Systémová léčba metastatického karcinomu ledviny

Souhrn

Metastatický karcinom ledviny patří mezi nádory zcela rezistentní na cytotoxické léky. Kromě imunoterapie, jejíž účinnost však byla marginální, dlouhou dobu nebyly k dispozici účinné léky v léčbě tohoto onemocnění. K zásadnímu zlomu došlo s příchodem cílené léčby. V současné době je dostupných několik preparátů inhibujících dráhu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) nebo mTOR (mammalian target of rapamycin), které vedou ke kontrole onemocnění i prodloužení přežití u velké části nemocných.

Klíčová slova cílená léčba • chemoterapie • imunoterapie • karcinom ledviny

Summary

Melichar, B. Systemic treatment of metastatic renal cell carcinoma Metastatic renal cell carcinoma is a tumour resistant to cytotoxic agents. With the exception of immunotherapy, which was only marginally active, there were for a long time no active drugs available for the treatment of this disease. A fundamental breakthrough has been achieved with the advent of targeted therapy. Currently, there are several agents targeting the vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway or mammalian target of rapamycin (mTOR) that lead to the disease control and prolong survival in the majority of patients.

Key words chemotherapy • immunotherapy • renal cell carcinoma • targeted therapy V spektru nádorových onemocnění zaujímá karcinom ledviny zcela zvláštní místo. Biologické chování karcinomu ledviny se v řadě aspektů velmi liší od většiny ostatních nádorů a tyto rozdíly mají zásadní dopad na terapeutický postup při léčbě nemocných.
Z pohledu systémové léčby je definujícím rysem odlišujícím karcinom ledviny od jiných nádorů zejména rezistence na cytotoxické léky. Tato rezistence pravděpodobně souvisí s přítomností p-glykoproteinu, membránové bílkoviny odpovědné za transport cytotoxických léků z cytoplazmy nádorové buňky.(1) Jak prokázalo množství klinických studií, jsou prakticky všechny běžné protinádorové léky u nemocných s metastatickým karcinomem ledviny zcela neúčinné.(2, 3) Hormonální léčba rovněž není účinná, jak ukazují i výsledky randomizovaných studií, kde byly hormonální léky někdy používány ve srovnávacím rameni.(4, 5) Z pohledu cílené léčby je zásadní vlastností určující biologické chování karcinomu ledviny vysoká produkce vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endotelial growth factor, VEGF) nádorovými buňkami.(6) Vysoká produkce VEGF je zodpovědná za vysokou vaskularizaci nádorové tkáně (jak primárního nádoru, tak i metastáz), ale i za tvorbu metastáz v lokalizacích, které jsou pro jiné nádory neobvyklé (např. štítná žláza, prs nebo pankreas).(7, 8) Vysoká produkce VEGF je v neposlední řadě jedním z cílů, na který je možné zaměřit terapeutické intervence.
Změnami koncentrace VEGF bývá někdy vysvětlován fenomén spontánní regrese metastáz, která je u karcinomu ledviny pozorována častěji než u jiných nádorových onemocnění.(9) Tento fenomén bývá vysvětlován prudkým poklesem hladiny VEGF, který může vést k apoptóze endoteliálních buněk, kolapsu cévního zásobení nádoru a k jeho nekróze. Případy spontánní regrese, většinou indukované nefrektomií, jsou dobře dokumentovány u nemocných s plicními metastázami,(10–12) spontánní regrese po nefrektomii byla však dokumentována rovněž například v případě jaterních metastáz.(13)

Možnost spontánní regrese metastáz karcinomu ledviny je rovněž nutno vzít v úvahu při interpretaci výsledků klinických studií, zejména pokud je procento objektivní odpovědi jedním z hodnocených parametrů. Například v jedné středně velké randomizované studii byla v rameni s placebem objektivní odpověď pozorována u téměř 7 % nemocných.(14) Z tohoto pohledu může být problematická interpretace časných klinických studií, zejména pokud je četnost odpovědí do 10 %. Role chirurgické léčby v komplexní terapii metastatického karcinomu ledviny

U velké části nádorových onemocnění předpokládáme, že primární nádor produkuje působky, které inhibují růst vzdálených metastáz, například prostřednictvím inhibice angiogeneze. Situace u karcinomu ledviny je však odlišná a primární nádor zde podporuje růst metastáz prostřednictvím produkce VEGF. Z tohoto důvodu se obecná strategie léčby metastatického karcinomu ledviny liší od většiny jiných nádorů. Zatímco u mnohých jiných nádorů je v případě zjištění synchronních metastáz význam odstranění primárního nádoru problematický nebo je odstranění primárního nádoru dokonce přímo kontraindikováno a za jediný možný postup je považována léčba systémová, u metastatického karcinomu ledviny byla a je nefrektomie považována za základní předpoklad úspěchu systémové léčby,(15–17) i když je v prospektivních studiích stále nutno prokázat, že tento postulát platí i pro cílenou léčbu.
Prvním krokem v léčbě nemocného s metastatickým karcinomem ledviny by tedy měla být nefrektomie. Je však nutné zdůraznit limitace indikace tohoto zákroku. Prodloužení mediánu přežití po nefrektomii je v řádu několika měsíců, navíc do těchto studií nebyli zařazeni nemocní ve špatném celkovém stavu nebo s mozkovými metastázami. Mortalita spojená s nefrektomií byla nízká, ze studií však byli vyloučeni nemocní s významnější komorbiditou.
Ze studie Southwest Oncology Group se zdá, že prodloužení přežití je významnější u nemocných s performance status 0 (tj. u nemocných ve výtečném celkovém stavu, bez známek choroby). Naproti tomu jiné zkušenosti ukazují, že u méně selektované populace nemocných s metastatickým karcinomem ledviny může být nefrektomie spojena s významnou morbiditou a mortalitou, která znemožní následnou systémovou léčbu.(18)

Mechanismus, kterým provedení nefrektomie vede ke zlepšení prognózy nemocných s metastatickým karcinomem ledviny, dosud není zcela objasněn. Může se uplatnit eliminace nádorové masy produkující VEGF i jiné faktory, které podporují růst metastáz, je redukována nádorová masa, takže se mění poměr buněk imunitního systému a buněk nádorových, byla vyslovena i hypotéza, že za zlepšení prognózy je odpovědná přechodná renální insuficience po nefrektomii a s ní spojená metabolická acidóza, vedoucí ke snížení pH v nádorovém mikroprostředí a snížení růstu nádorových buněk.(19) Chirurgické odstranění solitárních metastáz u nemocných s karcinomem ledviny je smysluplné a nemocný může být tímto zákrokem vyléčen. Dlouhodobá prognóza nemocných po resekci solitárních metastáz je u karcinomu ledviny relativně příznivá (5leté přežití až 50 %).(20) Solitární metastatické onemocnění obecně není navíc u karcinomu ledviny nikterak výjimečným jevem (ve srovnání s jinými nádory). V zásadě by tedy měla být metastazektomie (ať se jedná o resekci plicních metastáz, metastáz v játrech, mozkových metastáz i metastáz v jiných orgánech) indikována vždy, když je to technicky proveditelné a když to stav nemocného dovoluje. Metastatický karcinom ledviny však ve většině případů představuje systémové onemocnění a je zřejmé, že samotná lokální léčba primárního nádoru či metastázy je účinná pouze omezeně. Nejdůležitější roli zde hraje léčba systémová, ačkoliv účinnost systémové léčby byla do nedávné doby omezená.

Chemoterapie a hormonální léčba karcinomu ledviny

Jak bylo uvedeno výše, proběhla u nemocných s metastatickým karcinomem ledviny řada klinických studií s prakticky všemi běžně používanými cytotoxickými léky.(2, 3) Ve většině těchto studií měly cytotoxické léky pouze minimální účinnost. Určitá, i když z pohledu dalšího vývoje marginální aktivita byla zaznamenána pouze pro fluoropyrimidiny a gemcitabin.(21) Z hormonálních léků byly nejvíce studovány gestageny. Hormonální léčba se rovněž v prospektivních studiích ukázala jako neúčinná.(4, 5) Před érou cílené léčby byly v Evropě velmi oblíbeny režimy kombinující interferon-alfa s interleukinem 2 (podávaným většinou subkutánně) a 5-fluorouracilem. V pilotních studiích byla objektivní odpověď popsána u téměř 50 % nemocných,(22) tyto výsledky se však často nepodařilo v následných studiích potvrdit.(23) V menší randomizované studii bylo prokázáno významně delší přežití (i procento objektivní odpovědi) u nemocných léčených kombinací interferonu-alfa, interleukinu 2 a 5-fluorouracilu.(5) V randomizované studii byla rovněž srovnávána účinnost kombinace interferonu-alfa a interleukinu 2 s 5-fluorouracilem nebo bez tohoto cytotoxického léku.(24) Výsledky této studie byly negativní, procento objektivní odpovědi v obou ramenech bylo nízké (1 % a 8 %), přežití pacientů se vůbec nelišilo (roční přežití 53 % a 52 %). Jiná randomizovaná studie ukázala významné prodloužení přežití u nemocných léčených kombinací 5-fluorouracilu, interleukinu 2, interferonu-alfa s nebo bez kyseliny 13-cis-retinové ve srovnání s nemocnými léčenými kombinací interferonu-alfa a vinblastinu.(25) Jednalo se o první studii, ve které se podařilo prokázat zlepšení přežití u metastatického karcinomu ledviny při kombinované léčbě, statistická významnost byla hraniční a použité statistické postupy mohou být předmětem diskusí. Navíc kontrolní skupina nemocných léčených kombinací interferonu-alfa a vinblastinu byla poměrně malá a v této skupině bylo větší zastoupení nemocných, u kterých nebyla provedena nefrektomie. Následně se však neobjevily další studie, které by slibné závěry této studie potvrdily.
V současné době nejsou cytotoxické nebo hormonální léky součástí standardních terapeutických postupů u nemocných s karcinomem ledviny, v některých centrech bývají fluoropyrimidiny nebo gemcitabin používány u nemocných se sarkomatoidním metastatickým karcinomem ledviny.

Imunoterapie v léčbě metastatického karcinomu ledviny

Nízká úspěšnost v léčbě metastatického karcinomu ledviny cytotoxickými nádorovými léky i hormonálními přípravky vedla před érou cílené léčby k intenzívnímu studiu imunoterapie u nemocných s tímto onemocněním. Z různých modalit imunoterapie se v léčbě metastatického karcinomu ledviny zejména uplatnily aktivní nespecifická imunoterapie (podání cytokinů) a adoptivní imunoterapie. Z celého spektra pokročilých nádorových onemocnění se v této době uplatnila imunoterapie prakticky pouze v léčbě maligního melanomu a karcinomu ledviny. Důvodem však nebyla nějaká zvláštní citlivost těchto nádorových onemocnění na imunoterapii (v pilotních studiích byla naopak účinnost imunoterapie srovnatelná u nemocných s maligním melanomem, karcinomem ledviny a například karcinomem prsu), ale naopak naprostá chemoterapie a hormonální léčby u nemocných s metastatickým melanomem nebo karcinomem ledviny. Imunoterapie se samozřejmě neuplatní u nádorů, které jsou chemosenzitivní nebo odpovídají na hormonální léčbu (např. karcinom prsu nebo kolorektální karcinom), i když je účinnost imunoterapie u těchto nádorů srovnatelná s účinností u karcinomu ledviny. I když je u nemocných s metastatickým karcinomem ledviny procento objektivní odpovědi v případě imunoterapie (např. inferferonu-alfa) relativně nízké, ukazují retrospektivní analýzy(26)i randomizované studie při této léčbě zlepšení přežití.(4, 27) Z modalit imunoterapie byla v léčbě metastatického karcinomu ledviny nejvíce používána aktivní nespecifická imunoterapie. Standardně byly používány dva cytokiny, interferon-alfa a interleukin 2. Kromě těchto cytokinů byly v léčbě metastatického karcinomu ledviny zkoušeny i jiné cytokiny, včetně interferonu-gama, GM-CSF a interleukinu 12, které se však v této indikaci neuplatnily.

Cytokiny

Daty z randomizovaných studií je podpořeno pouze použití interferonu-alfa. Interferon-alfa zůstává v kombinaci s bevacizumabem součástí léčby metastatického karcinomu ledviny i v současnosti. V klinické praxi je používán interferon-alfa2a (Roferon-A) a interferon-alfa2b (Intron A). Interferon-alfa je cytokin, který může proti nádorovému bujení působit celou řadou mechanismů účinku.(28) Interferon-alfa má především přímý antiproliferativní účinek na nádorové buňky. V nádorových buňkách může dojít k indukci diferenciace, která je spojena se zpomalením nádorového růstu, interferon-alfa může však také vyvolat programovanou buněčnou smrt (apoptózu). Dalším možným mechanismem účinku interferonu-alfa je inhibice angiogeneze, která má zásadní význam v progresi metastatického karcinomu ledviny. Interferon-alfa rovněž zvyšuje imunogenitu buněk (prostřednictvím zvýšené exprese HLA antigenů i jiných molekul). Konečně interferon-alfa stimuluje leukocytární populace odpovídající za nespecifickou (vrozenou) i specifickou (adaptivní) imunitu.
V řadě studií s interferonem-alfa, do kterých bylo zahrnuto více než tisíc pacientů, byla objektivní odpověď v průměru pozorována u 12 % nemocných.(2) V jiné souhrnné analýze výsledků klinických studií je udávána objektivní odpověď ve 14 % případů.(29) Prodloužení přežití u nemocných s metastatickým karcinomem ledviny bylo po podání interferonu-alfa prokázáno ve dvou randomizovaných studiích (i když procento objektivní odpovědi v těchto studiích bylo podstatně nižší než u výše uvedených studií nerandomizovaných). Studie britské skupiny Medical Research Council Renal Cancer Collaborators(4) prokázala zlepšení přežití po podání interferonu-alfa2b (10 MU 3krát týdně) u kohorty nemocných s poměrně nepříznivými prognostickými charakteristikami. V tomto relativně rozsáhlém souboru nemocných (randomizováno 333 pacientů) nemělo kolem 40 % nemocných provedenu nefrektomii, pouze přibližně 30 % nemocných bylo více než rok po nefrektomii, méně než 20 % nemocných mělo solitární metastázy a asi čtvrtina nemocných měla performance status 2. Přesto bylo prokázáno po léčbě interferonem-alfa ve srovnání s kontrolní skupinou nemocných léčených medroxyprogesteron acetátem vyšší procento objektivní odpovědi i statisticky významné zlepšení mediánu přežití o 2,5 měsíce. Ve finské studii(27) byl srovnáván interferon-alfa2a s vinblastinem u 160 pacientů. Na rozdíl od předchozí studie nebyla nefrektomie provedena u 10 % nemocných, rovněž použitá dávka interferonu-alfa byla vyšší (18 MU 3krát týdně). Ve srovnání s kontrolní skupinou nemocných léčených pouze vinblastinem byl medián přežití nemocných léčených kombinací vinblastinu a interferonualfa téměř o 9 měsíců delší, ačkoliv i zde bylo procento objektivní odpovědi nízké. V novější randomizované studii bylo prokázáno, že interferon-alfa nezlepšuje přežití u nemocných s intermediární prognózou.(30) Účinnost léčby interferonem alfa je tedy pravděpodobně omezena na skupinu nemocných s příznivou prognózou.
Procento nemocných, u kterých dojde po podání interferonu-alfa k objektivní odpovědi, je poměrně nízké a léčba je při běžně používaném dávkování (9–18 MU 3krát týdně) spojena s řadou vedlejších účinků. Kromě leukopenie a trombocytopenie, které nejsou většinou klinicky závažné, provází podání interferonu-alfa únava a horečky. Jednou z cest zlepšení indexu účinnost/ toxicita může být podávání pegylovaného interferonu-alfa. Pegylace molekuly interferonu-alfa má za následek prodloužení účinku po subkutánním podání, takže lze lék podávat jednou týdně. První výsledky s podáním pegylovaného interferonualfa u nemocných s metastatickým karcinom ledviny naznačovaly, že by tento preparát mohl být nejméně stejně účinnou a lépe tolerovanou alternativou klasických preparátů tohoto cytokinu.(31) Například v jedné klinické studii bylo podáním pegylovaného interferonu alfa dosaženo objektivní odpovědi u 11 % z 57 nemocných s metastatickým karcinomem ledviny léčených v první linii.(32) Vlivem dalšího vývoje, zejména příchodu cílených léků, však k širšímu použití pegylovaného interferonu-alfa u nemocných s metastatickým karcinomem ledviny však nedošlo.
Na rozdíl od interferonu-alfa, který má přímé antiproliferativní účinky, je aktivita interleukinu 2 spojena se stimulací nespecifické i adaptivní imunitní odpovědi na nádor, i když i zde se mohou uplatnit antiproliferativní i angiostatické účinky sekundárně produkovaných cytokinů. Použití interleukinu 2 v léčbě metastatického karcinomu ledviny je podpořeno pouze daty prokazujícími trvalou dlouhodobou odpověď na léčbu u malé části nemocných, u kterých bylo dosaženo objektivní odpovědi. U 255 nemocných léčených vysokými dávkami (600 000–720 000 IU/kg) interleukinu 2 podaného nitrožilně byla pozorována objektivní odpověď u 14 % léčených pacientů.(33) Střední doba trvání této odpovědi však byla 54 měsíců,(34) což se stalo podkladem pro registraci léku ve Spojených státech. Podobně mezi 1291 pacienty v 39 studiích byla objektivní odpověď na podání interleukinu 2 pozorována u 16 % nemocných.(35) Interleukin 2 je tedy účinný pouze u malé části nemocných, nitrožilní podání tohoto léku je spojeno se závažnou toxicitou (potenciálně i letální) a je proveditelné pouze na jednotkách intenzívní péče. Z těchto důvodů byla hledána schémata podání léku spojená s nižší toxicitou. Subkutánní podání interleukinu 2 je skutečně spojeno s výrazně lepší tolerancí, pravděpodobně však za cenu poklesu účinnosti.(36) Přesto se schémata založená na subkutánním podání interleukinu 2 stala svého času (před érou cílené léčby) základním způsobem podání tohoto léku v Evropě. V randomizované studii byla u 192 nemocných s metastatickým karcinomem ledviny srovnávána účinnost vysokých dávek intravenózního interleukinu 2 (600 000 IU/kg každých 8 dní, den 1.–5. a 15.–19.) s kombinací subkutánně podávaného interleukinu 2 (5 000 000 IU/m2 3krát denně den 1, poté 1krát denně 5 dní v týdnu 4 týdny) a interferonu-alfa (5 MU/m2 3krát týdně 28 dní).(37) Procento objektivní odpovědi bylo významně vyšší u neneúčinnost mocných léčených vysokými dávkami nitrožilně podaného interleukinu 2 (23 % oproti 10 %). Ve skupině nemocných s metastatickým postižením jater nebo kostí bylo přežití významně delší při léčbě vysokými dávkami interleukinu 2. V další randomizované studii byla srovnávána účinnost intravenózního podání vysokých (720 000 IU/kg) a nízkých (72 000 IU/kg) dávek interleukinu 2 podávávaného v 8hodinových intervalech (maximálně 15 dávek) s nízkými dávkami interleukinu 2, podávanými podkožně (250 000 IU/kg/den 5 dní v týdnu první týden, následně 125 000 IU/kg 5 dní v týdnu 5 týdnů).(38) Procento objektivní odpovědi bylo významně vyšší u nemocných léčených vysokými dávkami intravenózního interleukinu 2 (21 %) ve srovnání s nízkými dávkami podanými nitrožilně (11 %) a podkožně (10 %). V celkovém přežití nebyly mezi rameny studie pozorovány statisticky významné rozdíly, nicméně u nemocných s kompletní odpovědí bylo významně delší trvání odpovědi i celkové přežití při podání vysokých dávek ve srovnání s nízkými dávkami interleukinu 2 nitrožilně. Vzhledem ke skutečnosti, že podkladem pro použití a registraci interleukinu 2 u nemocných s metastatickým karcinomem ledviny byla trvalá objektivní odpověď u menší části léčených pacientů, je nutno za standardní postup této léčby považovat nitrožilní podání vysokých dávek interleukinu 2; toto však významně omezuje použití této léčby, která se Evropě příliš neuplatnila. Ve Spojených státech však podání vysokých dávek interleukinu 2 i v současné éře cílené léčby zůstává jednou z možností léčby první linie.
Jako cesta zvýšení účinnosti léčby interferonem-alfa nebo interleukinem 2 se jevila kombinace těchto cytokinů či cytokinů s jinými preparáty. V randomizované studii vedla kombinace intravenózně podávaného interleukinu 2 a subkutánně podávaného interferonu-alfa k dvojnásobně vyššímu procentu objektivní odpovědi ve srovnání s monoterapií interferonem alfa nebo interleukinem 2.(39) Podání interleukinu 2 bylo spojeno s významně vyšší toxicitou a přežití nemocných léčených cytokiny v monoterapii nebo v kombinaci bylo stejné. Pravděpodobnost objektivní odpovědi byla významně vyšší u nemocných s postižením jednoho orgánu ve srovnání s nemocnými s postižením více orgánů. V randomizované studii byla studována účinnost kombinace interferonu-alfa s kyselinou 13-cis-retinovou.(40) Při kombinované léčbě bylo pozorováno vyšší procento objektivní odpovědi, které však nebylo statisticky významné, trvání objektivní odpovědi u nemocných léčených kombinovanou léčbou však bylo významně vyšší. Jinou cestou zlepšení účinnosti biologické terapie se zdála být kombinace cytokinů s cytotoxickými léky, jak bylo popsáno výše.
U nemocných léčených interferonem alfa nebo interleukinem 2 v monoterapii je po progresi účinnost léčby druhým cytokinem velmi nízká. Například u 113 nemocných léčených interferonem-alfa nebo interleukinem 2 po selhání druhého cytokinu byly pozorovány pouze čtyři případy parciální odpovědi, ve třech z 65 případů (5 %) nemocných léčených v druhé linii interleukinem 2 a v 1 ze 48 případů (2 %) nemocných léčených interferonemalfa.(41) Představa druhé linie léčby metastatického karcinomu ledviny tedy byla až do příchodu éry cílené léčby do značné míry imaginárním konceptem.
Jak interferon-alfa (zejména v kombinaci s bevacizumabem), tak interleukin 2 zůstávají i v době dostupnosti cílených léků součástí léčebných postupů u metastatického karcinomu ledviny. Použití těchto léků je však relativně úzké, mnohem omezenější než v uplynulém desetiletí.

Adoptivní imunoterapie

V oblasti adoptivní imunoterapie bylo studováno použití LAK (lymphokine-activated killer) buněk, TIL (tumor infiltrujících lymfocytů; tumor infiltrating lymphocytes), dendritických buněk i nemyeloablativní alogenní transplantace. Použití adoptivní imunoterapie je podpořeno jednou starší randomizovanou studií a řadou studií nerandomizovaných. V randomizované studii bylo srovnáváno přežití nemocných léčených systémovým podáním aktivovaných autologních lymfocytů v kombinaci s cimetidinem s přežitím nemocných léčených pouze cimetidinem u 90 nemocných (metastatické postižení jater u 26 % nemocných).(42) Lymfocyty získané leukaferézou byly kultivovány se supernatantem autologních aktivovaných mononukleárních buněk. Tyto lymfocyty byly po pěti dnech kultivace podány v množství 109 buněk jednou měsíčně po dobu 6 měsíců. Léčba autologními lymfocyty byla dobře tolerována a přežití nemocných po adoptivní imunoterapii bylo výrazně prodlouženo ve srovnání s kontrolním ramenem, procento objektivních odpovědí bylo rovněž vyšší (21 % oproti 5 %). V další randomizované studii srovnávající kombinaci adoptivní imunoterapie CD8+ TIL v kombinaci s infúzí interleukinu 2 s léčbou pouze infúzí interleukinu 2 u nemocných se synchronními metastázami bylo procento objektivní odpovědi (10 % oproti 11 %) i ročního přežití (55 % oproti 47 %) v obou ramenech prakticky identické, nicméně významná část nemocných randomizovaných k léčbě adoptivní imunoterapií (41 %) nedostala TIL z důvodu nedostatečného počtu buněk, které se podařilo vykultivovat.
Použití LAK buněk bylo studováno v několika nerandomizovaných studiích. Postup přípravy LAK buněk (čili buněk aktivovaných lymfokiny; termín lymfokin byl dříve používán pro označení cytokinu produkovaného lymfocyty) je obdobný postupu přípravy autologních lymfocytů, důležitá je však přítomnost vysokých koncentrací interleukinu 2 v kultivačním mediu, která vede k expanzi a aktivaci NK (natural killer) buněk i k aktivaci cytotoxické aktivity T-lymfocytů. Připravené LAK buňky vykazují vysokou cytotoxickou aktivitu vůči autologním, ale i alogenním nádorovým buňkám. V randomizované studii srovnávající léčbu interleukinem 2 s léčbou kombinací interleukinu 2 a LAK buněk však nebylo popsáno zlepšení procenta objektivní odpovědi ani přežití při podání kombinované léčby.(35)

K přípravě TIL se rovněž používá kultivační médium s interleukinem 2. Jedná se o lymfocyty izolované přímo z tkáně nádoru, především i lymfocyty reagující na nádorové antigeny. Výhoda TIL by měla spočívat právě v přítomnosti těchto lymfocytů se specifickou aktivitou proti nádorovým antigenům.(43) Využití TIL v léčbě metastatického karcinomu ledviny i jiných nádorů je však především limitováno dostupností nádorové tkáně k jejich přípravě.
Nemyeloablativní alogenní transplantace spočívá v podání periferních hematopoetických kmenových buněk HLA-identické osoby. Po podání přípravného režimu (většinou kombinace cyklofosfamidu a fludarabinu), který zajistí přijetí štěpu, jsou nemocnému podány kmenové buňky dárce. T-lymfocyty dárce postupně nahradí T-lymfocyty příjemce (tzv. kompletní chimérismus) a tyto lymfocyty poté mohou ničit nádorové buňky (graft-versus-tumor effect; účinek štěpu na nádor). Těsně před transplantací je zahájena imunosupresivní léčba (např. cyklosporin, takrolimus nebo mykofenolát mofetil). První výsledky použití nemyeloablativní alogenní transplantace u metastatického karcinomu ledviny se jevily jako slibné, objektivní odpověď byla popsána ve více než 50 % případů (u 10 z 19 nemocných), včetně případů kompletní odpovědi.(44) Charakteristický je pozdní nástup účinku (čtyři měsíce po léčbě). Rini et al.(45) provedli nemyeloablativní alogenní transplantaci periferními kmenovými buňkami HLA-shodných dárců po přípravném režimu (kombinace cyklofosfamidu a fludarabinu) u 12 nemocných s metastatickým karcinomem ledviny. Parciální odpověď byla pozorována u tří nemocných. Tato léčba je nicméně spojena s rizikem letality a zůstává dosud léčbou experimentální. Byla rovněž popsána léčba podáním alogenních haploidentických buněk, které byly ozářeny před infúzí. Strair et al.(46) touto metodou léčili celkem 12 nemocných s metastatickým karcinomem ledviny. Regrese nádorů byla po 2–4 infúzích T-lymfocytů (0,9–3,6krát 108/kg) pozorována ve třech případech.
Adoptivní imunoterapie zůstává u nemocných s metastatickým karcinomem ledviny v současné době samozřejmě léčbou ryze experimentální. Nicméně u metastatického kastračně-rezistentního karcinomu je prokázána účinnost preparátu autologních antigen-prezentujících buněk a tento lék je ve Spojených státech již standardně podáván.(47) Zůstává otázkou pro prospektivní klinické studie, zda se účinnost nových postupů adoptivní imunoterapie potvrdí i v indikaci metastatického karcinomu ledviny.

Cílená léčba metastatického karcinomu ledviny

Vzhledem k roli, kterou hraje novotvorba cév spojená s tvorbou VEGF v patogenezi metastatického karcinomu ledviny, se jako možný cíl terapeutické intervence přirozeně nabízela dráha VEGF. Inhibici této dráhy lze dosáhnout v zásadě dvěma způsoby, podáním protilátek neutralizujících VEGF a inhibicí receptorů VEGF nízkomolekulárními léčivy. Z definice nejvíce cílenou léčbou jsou samozřejmě monoklonální protilátky.
Bevacizumab V oblasti léčby cílené na VEGF byla studována účinnost bevacizumabu, monoklonální protilátky proti VEGF. Nejprve bylo v randomizované studii II. fáze u nemocných s metastatickým karcinomem ledviny po selhání léčby cytokiny prokázáno statisticky významné prodloužení doby do progrese u nemocných léčených bevacuzimabem ve srovnání s placebem.(48) Tato studie také určila vyšší dávku bevacizumabu (10 mg/kg), která se liší od dávky používané v léčbě některých jiných malignit, pro testování v dalších klinických studiích v této indikaci.
Slibné výsledky v druhé linii se staly podkladem pro randomizované studie u dosud neléčených nemocných s metastatickým karcinomem ledviny, tedy v léčbě první linie. Z cílených léků inhibujících dráhu VEGF je nejvhodnější pro kombinovanou léčbu bevacizumab (kombinace inhibitorů tyrozinových kináz se vyznačují vysokou toxicitou). Z tohoto důvodu byl bevacizumab studován v kombinaci s cytokiny (zatímco inhibitory tyrozinových kináz jsou podávány v monoterapii). Ve dvou velkých randomizovaných studiích byla srovnávána léčba interferonem-alfa (který byl v době iniciace studií všeobecně uznávaným standardem léčby první linie) s kombinací interferonualfa a bevacizumabu. Jak studie AVOREN, která proběhla v Evropě,(49) tak studie CALGB 90206, která proběhla na druhé straně Atlantiku(50) prokázaly signifikantní zlepšení doby do progrese pro kombinaci interferonu-alfa s bevacizumabem ve srovnání s monoterapií interferonem-alfa. Objektivní odpověď ve studii AVOREN, která randomizovala 649 nemocných s metastatickým karcinomem ledviny, pozorována u 31 % nemocných léčených kombinací bevacizumabu a interferonu-alfa, ale jen u 13 % nemocných léčených interferonem-alfa v monoterapii a medián doby do progrese byl 10,2 měsíce, resp. 5,4 měsíce.(49) Podobný rozdíl v účinnosti kombinace bevacizumabu s interferonem-alfa a interferonu-alfa byl pozorován ve studii CALGB 90206.(50) Ačkoliv jak ve studii AVOREN, tak ve studii CALGB 90206 tedy došlo k téměř dvojnásobnému prodloužení mediánu doby do progrese, v žádné z těchto studií se nepodařilo prokázat statisticky významné prodloužení přežití (i když byl patrný trend delšího přežití nemocných léčených kombinací bevacizumabu a interferonu-alfa).(51, 52) Obě studie byly koncipovány v době, kdy nebyla v této indikaci dostupná žádná účinná léčba a nepředpokládalo se, že následná léčba může ovlivnit celkové přežití pacientů. V době, kdy obě studie již probíhaly, se však objevily nové léky, které ovlivnily přežití pacientů po selhání léčby první linie a rozdíly mezi rameny studie první linie byly setřeny.
Podání monoklonální protilátky je léčbou vysoce cílenou a závažné vedlejší účinky jsou u bevacizumabu relativně vzácné. Velká část vedlejších účinků kombinace bevacizumabu a interferonualfa je způsobena interferonem-alfa, který byl standardně podáván v dávce 9 MU třikrát týdně. Retrospektivní analýza dat studie AVOREN naznačuje, že lze u nemocných léčených kombinací interferonu-alfa a bevacizumabu redukovat dávku interferonu-alfa bez ohrožení účinnosti.(53) Tyto výsledky byly prospektivně potvrzeny ve studii BEVLiN.(54)

Inhibitory tyrozinových kináz

Prakticky současně se studiemi s bevacizumabem byly zkoušeny perorální preparáty, které inhibují řadu receptorových tyrozinových kináz, zejména receptory VEGF. Z těchto nízkomolekulárních inhibitorů se terapeuticky uplatnily nejprve sorafenib(55) a sunitinib,(56) postupně pak pazopanib,(57) axitinib(58) a nejnověji tivozanib.(59) Podobně jako tomu bylo v případě bevacizumabu, byla účinnost těchto léků nejprve zkoušena u nemocných po selhání cytokinů. V případě sunitinibu byla prokázána účinnost u nemocných po selhání léčby cytokiny ve studiích II. fáze, ve kterých bylo zaznamenáno vysoké procento objektivní odpovědi i významná doba kontroly onemocnění.(60, 61) V době publikace výsledků těchto studií nebyly u nemocných po selhání léčby cytokiny k dispozici prakticky žádné účinné léky. Aktivita cílených léků byla do té míry převratná, že i metodicky méně dokonalé studie postačily k registraci léků v této indikaci. Účinnost sorafenibu v léčbě druhé linie byla prokázána v randomizované studii III. fáze, kde sorafenib v porovnání s placebem vedl k signifikantnímu prodloužení přežití.(55) Vzhledem k negativnímu výsledku studie srovnávající podání sorafenibu s interferonem-alfa v první linii léčby metastatického karcinomu ledviny (medián doby do progrese se u obou léků prakticky nelišil a pohyboval se mezi 5 a 6 měsíci),(62) však indikace tohoto léku zůstala omezena na druhou linii po selhání cytokinů, což je skupina nemocných, která se stává stále vzácnější. Místo sorafenibu v léčbě metastatického karcinom ledviny je tedy v současné době velmi omezené.
Podobně jako v případě bevacizumabu vedly úspěšné studie prokazující účinnost nízkomolekulárních inhibitorů tyrozinových kináz v druhé linii léčby ke studiím v první linii. Významné prodloužení doby do progrese i celkového přežití ve srovnání s interferonem-alfa bylo prokázáno pro sunitinib.(56) V této studii bylo celkem 750 nemocných randomizováno mezi léčbu interferonem-alfa a sunitinibem. Objektivní odpověď byla zaznamenána u 31 % nemocných léčených sunitinibem a 6 % nemocných léčených interferonem-alfa, medián doby do progrese byl 11 měsíců u nemocných léčených sunitinibem a pět měsíců u nemocných léčených interferonem-alfa. Později bylo prokázáno významné prodloužení doby do progrese i pro pazopanib.(57) V randomizované studii, která byla koncipována ještě před érou cílené léčby, bylo 433 pacientů randomizováno v poměru 2 : 1 mezi léčbu pazopanibem a placebem. Do studie byli přitom zařazováni jak dosud neléčení nemocní, tak nemocní po selhání léčby cytokiny. Objektivní odpověď byla zaznamenána u 30 % nemocných léčených pazopanibem a u 3 % nemocných léčených v rameni s placebem. Medián doby do progrese byl významně prodloužen při léčbě pazopanibem (9,2 měsíce proti 4,2 měsíce), podobný rozdíl byl patrný i u nemocných léčených v první linii (medián doby do progrese 11,1 měsíce oproti 2,8 měsíce) i u nemocných léčených v druhé linii po předchozí léčbě cytokiny (medián doby do progrese 7,4 měsíce proti 4,2 měsíce).(57) Jediným z inhibitorů tyrozinových kináz dostupných v současné době, u kterého se nepodařilo prokázat v první linii léčby metastatického karcinomu ledviny prodloužení doby do progrese, tak z v současné době dostupných léků zůstává sorafenib.(62) Bevacizumab, sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib a tivozanib inhibují dráhu VEGF. Jak bylo již zmíněno výše, je nejselektivnějším lékem monoklonální protilátka, bevacizumab. Nízkomolekulární inhibitory tyrozinových kináz inhibují řadu enzymů s tyrozinkinázovou aktivitou.(63) U těchto léků rozlišujeme cílovou aktivitu (on-target effects) od necílové aktivity (off-target effects). Za cílovou aktivitu je považována inhibice receptorů VEGF, zatímco inhibice jiných tyrozinových kináz je pokládána za necílovou aktivitu. V současné době převládá názor, že za terapeutický efekt nízkomolekulárních inhibitorů tyrozinových kináz u metastatického karcinomu ledviny je odpovědná inhibice receptorů VEGF, zatímco necílová aktivita, tedy inhibice jiných tyrozinových kináz, je spojená především s vedlejšími účinky léčby. Zůstává však otevřenou otázkou, zda přece jenom inhibice tyrozinových kináz jiných než receptory VEGF nepřispívá k terapeutickému účinku.
Nejnověji byla v randomizované studii prokázána i účinnost selektivního inhibitoru receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, tivozanibu.(59) Ve studii II. fáze bylo při podávání tivozanibu dosaženo objektivní odpovědi u 18 % nemocných při mediánu doby do progrese 11,7 měsíce.
V první linii léčby metastatického karcinom ledviny máme tedy v současné době k dispozici celkem tři možnosti, které jsou srovnatelně účinné. Přímé srovnání léků používaných v první linii však donedávna zcela chybělo, pokud odhlédneme od studie II. fáze TORAVA, srovnávající sunitinib, bevacizumab s interferonem-alfa a bevacizumab s temsirolimem, která však neměla dostatečnou statistickou sílu k průkazu rozdílů v účinnosti léčby.(64) Dvě zcela nedávno zveřejněné studie srovnávaly v první linii léčby metastatického onemocnění účinnost dvou perorálních preparátů, sunitinibu a pazopanibu. Studie PISCES, ve které byli pacienti postupně léčení sunitinibem i pazopanibem, se zaměřila na srovnání preference léčby nemocnými.(65) Studie COMPARZ byla zaměřena na průkaz noninferiority pazopanibu a srovnání tolerance obou léků.(66) Bylo prokázáno, že účinnost pazopanibu a sunitinibu se v první linii léčby metastatického karcinomu ledviny významně neliší, obě léčebné možnosti jsou tedy zcela srovnatelné. Tolerance léčby i preference nemocných však vyzněly ve prospěch pazopanibu. Spolu studie TORAVA, kde měla kombinace bevacizumabu a interferonu-alfa výsledky nejméně srovnatelné se sunitinibem,(64) ukazují výsledky těchto studií, že možnosti léčby první linie jsou pravděpodobně rovnocenné a na volbu léku mohou mít vliv i praktické úvahy, jako jsou tolerance léčby, snadnost aplikace a preference nemocného.

Inhibitory mTOR

Vedle VEGF je druhou cílovou molekulou v léčbě metastatického karcinomu ledviny mTOR (mammalian target of rapamycin). Z inhibitorů mTOR se v současné době v léčbě metastatického karcinomu ledviny používají temsirolimus, podávaný intravenózně, a everolimus, podávaný perorálně. Po průkazu účinnosti temsirolimu v druhé linii po selhání léčby cytokiny(67) byl tento lék testován v randomizované studii III. fáze v první linii u nemocných se špatnou prognózou.(68) V této studii bylo celkem 626 nemocných randomizováno mezi léčbu interferonem-alfa v monoterapii (až 18 MU třikrát týdně), kombinaci temsirolimu (15 mg týdně) a interferonu alfa (6 MU třikát týdně) a temsirolimus (25 mg jednou týdně) v monoterapii. V této studii bylo prokázáno významné prodloužení doby do progrese (medián 4,7 měsíce proti 3,1 měsíce) i celkového přežití (medián 10,9 měsíce oproti 7,3 měsíce) u této skupiny nemocných při léčbě temsirolimem ve srovnání s interferonem-alfa.(68) Everolimus byl studován u nemocných po selhání cílené léčby sunitinibem nebo sorafenibem (velká část nemocných byla kromě sunitinibu nebo sorafenibu léčena dalšími liniemi léčby), kde jeho podání vedlo v randomizované studii III. fáze, do které bylo zařazeno 410 nemocných, k významnému prodloužení doby do progrese (medián čtyři měsíce proti 1,9 měsíce).(69)

Sekvenční cílená léčba

Podání léčby zaměřené na dráhu VEGF, bez ohledu, zda je použit bevacizumab s interferonem-alfa, sunitinib nebo pazopanib, vede v první linii ke kontrole onemocnění s mediánem 10–11 měsíců. Záhy tedy vyvstala otázka další léčby po selhání cílené léčby první linie. Bylo prokázáno, že sunitinib může být účinný u nemocných po předchozí léčbě bevacizumabem(70) a že rovněž sunitinib může být účinný po předchozí léčbě sorafenibem a naopak.(71, 72) Koncept léčby druhé, třetí i čtvrté linie, který se jen před několika lety jevil u metastatického karcinomu ledviny jako utopie, se postupně stal skutečností.(73) Z v současné době dostupných režimů cílené léčby první linie může být z hlediska možností další sekvenční léčby výhodnější podání bevacizumabu s interferonem-alfa, kdy máme po selhání léčby první linie k dispozici nejvíce léčebných možností.(73) Kromě aktivity everolimu ve druhé nebo třetí linii léčby po selhání sorafenibu a/nebo sunitinibu byla v randomizované studii AXIS prokázána i aktivita v druhé linii léčby metastatického karcinomu ledviny pro axitinib.(58) V této studii bylo 723 nemocných po selhání jedné linie systémové léčby (sunitinib, cytokiny, bevacizumab a interferon-alfa nebo temsirolimus) randomizováno mezi léčbu sorafenibem nebo axitinibem. Doba do progrese byla významně delší při podání axitinibu (medián 6,7 měsíce oproti 4,7 měsíce). Prodloužení doby do progrese bylo zřejmé nezávisle na tom, zda byly podány v první linii cytokiny nebo sunitinib, do studie bylo však zařazeno malé množství pacientů léčených v první linii bevacizumabem s interferonem-alfa nebo temsirolimem, takže účinnost axitinibu po těchto dvou režimech léčby první linie je obtížně hodnotitelná.

Závěr

Metastatický karcinom ledviny byl donedávna terapeuticky velmi obtížně ovlivnitelným onemocněním. Během relativně krátké doby se objevilo několik léků s významnou aktivitou v této indikaci a příliv nových léčiv stále pokračuje. Na druhé straně je nutno si však uvědomit, že v porovnání s jinými nádory máme stále k dispozici relativně omezený počet léků a je třeba maximálně využít potenciál všech těchto léčiv. Další klinické studie by tedy měly zhodnotit, jak maximálně využít potenciál všech těchto nových preparátů, zda je účinnější léčba v kombinacích nebo sekvenční použití účinných léků.

Prohlášení o střetu zájmů autora: honoráře za přednášky, poradní sbory, podpora účasti na kongresech: Roche, Pfizer, Bayer, Astellas, Novartis, GSK.

Literatura

1. Mickisch, GH., Roehrich, K., Koessig, J., et al. Mechanisms and modulation of multidrug resistance in primary human renal cell carcinoma. J Urol, 1990, 144, p. 755–759.
2. Motzer, RJ., Russo, P. Systemic therapy for renal cell carcinoma. J Urol, 2000, 163, p. 408–417.
3. Yagoda, A., Petrylak, D., Thompson, S. Cytotoxic chemotherapy for advanced renal cell carcinoma. Urol Clin N Am, 1993, 20, p. 303–321.
4. Medical Research Council Renal Cancer Collaborators. Interferon-alpha and survival in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled trial. Lancet, 1999, 353, p. 14–17.
5. Atzpodien, J., Kirchner, H., IllIlliger, HJ., et al. IL-2 in combination with IFN-alfa and 5-FU versus tamoxifen in metastatic renal cell carcinoma: long-term results of a controlled randomized clinical trial. Br J Cancer, 2001, 85, p. 1130–1136.
6. Takahashi, A., Sasaki, H., Kim, SJ., et al. Markedly increased amounts of messenger RNAs for vascular endothelial growth factor and placenta growth factor in renal cell carcinoma associated with angiogenesis. Cancer Res, 1994, 54, p. 4233–4237.
7. Papac, RJ., Poo-Hwu, WJ. Renal cell carcinoma: a paradigm of lanthanic disease. Am J Clin Oncol, 1999, 22, p. 223–231.
8. Cecka, F., Jon, B., Hatlova, J., et al. Renal cell carcinoma metastatic to the pancreas: a single center experience. Hepatogastroenterology, 2009, 56, p. 1529–1532.
9. Lokich, J. Spontaneous regression of metastatic renal cancer: case report and literature review. Am J Clin Oncol, 1997, 20, p. 416–418.
10. Freed, SZ., Halperin, JP., Gordon, M. Idiopathic regression of metastases from renal cell carcinoma . Cancer, 1977, 118, p. 538–542.
11. Marcus, SGSG., Choyke, PL., Reiter, R., et al. Regression of metastatic renal cell carcinoma after cytoreductive nephrectomy. J Urol, 1993, 150, p. 463–466.
12. Melichar, B., Vaneckova, J., Moravek, P., et al. Spontaneous regression of renal cell carcinoma lung metastases in a patient with psoriasis. Acta Oncol, 2009, 48, p. 925–927.
13. Wyczolkowski, M., Klima, W., Bieda, W., et al. Spontaneous regression of hepatic metastases after nephrectomy and metastasectomy of renal cell carcinoma. Urol Int, 2001, 66, p. 119–120.
14. Gleave, ME., Elhilali, M., Fradet, Y., et al. Interferon gamma-1b compared with placebo in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 1998, 338, p. 1265–1271.
15. Motzer, RJ., Mazumdar, M., Bacik, J., et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 1999, 17, p. 2530–2540.
16. Flanigan, RC., Salmon, SE., Blumenstein, BA., et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med, 2001, 345, p. 1655–1659.
17. Mickisch, GHJ., Garin, A., van Poppel, H., et al. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet, 2001, 358, p. 966–970.
18. Bennett, RT., Lerner, SE., Taub, HC., et al. Cytoreductive surgery for stage IV renal cell carcinoma. J Urol, 1995, 154, p. 32–34.
19. Gatenby, RA., Gawlinski, ET., Tangen, CM., et al. The possible role of postoperative azotemia in enhanced survival of patients with metastatic renal cancer after cytoreductive nephrectomy. Cancer Res, 2002, 62, p. 5218–5222.
20. Kavolius, JP., Mastorakos, DP., Pavlovich, C., et al. Resection of metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 1998, 16, p. 2261–2266.
21. Rini, BI., Vogelzang, NJ., Dumas, MC., et al. Phase II trial of weekly intravenous with continuous infusion fluorouracil in patients with metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol, 2000, 18, p. 2419–2426.
22. Atzpodien, J., Kirchner, H., Hanninen, EL., et al. Interleukin-2 in combination with interferon-alpha and 5-fluorouracil for metastatic renal cell cancer. Eur J Cancer, 1993, 29A, p. S6–S8.
23. Tourani, JM., Pfister, C., Berdah, JF., et al. Outpatient treatment with subcutaneous interleukin-2 and interferon alfa administration in combination with fluorouracil in patients with metastatic renal cell carcinoma: Results of a sequential nonrandomized phase II study. J Clin Oncol, 1998, 16, p. 2505–2513.
24. Negrier, S., Caty, A., Lesimple, T., et al. Treatment of patients with metastatic renal carcinoma with a combination of subcutaneous interleukin-2 and interferon alfa with or without fluorouracil. J Clin Oncol, 2000, 18, p. 4009–4015.
25. Atzpodien, J., Kirchner, H., Jonas, U., et al. Interleukin-2-and interferon2alfa-based immunochemotherapy in advanced renal cell carcinoma: A prospective randomized trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). J Clin Oncol, 2004, 22, p. 1188–1194.
26. Motzer, RJ., Mazumdar, M., Bacik, J., et al. Effect of cytokine therapy on survival for patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2000, 18, p. 1928–1935.
27. Pyrhonen, S., Salminen, E., Ruutu, M., et al. Prospective randomized trial of interferon alfa-2a plus vinblastine versus vinblastine alone in patients with advanced renal cell cancer. J Clin Oncol, 1999, 17, p. 2859–2867.
28. Williams, BRG. Interferon-alfa and -beta: Basic principles and preclinical studies. In Rosenberg, SA. Principles and Practice of the Biologic Therapy of Cancer. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2000 : Philadelphia. p. 194–208.
29. Wirth, MP. Immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma. Urol Clin N Am, 1993, 20, p. 283–295.
30. Negrier, S., Perol, D., Ravaud, A., et al. Medroxyprogesterone, interferon alfa-2a, interleukin 2, or combination of both cytokines in patients with metastatic renal carcinoma of intermediate prognosis. Results of a randomized controlled trial. Cancer, 2007, 110, p. 2468–2477.
31. Motzer, RJ., Rakhit, A., Ginsberg, M., et al. Phase I trial of 40-kd branched pegylated interferon alfa-2a for patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2001, 19, p. 1312–1319.
32. Bukowski, R., Ernstoff, MS., Gore, ME., et al. Pegylated interferon alfa2b treatment for patients with solid tumors: a phase I/II study. J Clin Oncol, 2002, 20, p. 3841–3849.
33. Fyfe, G., Fisher, RI., Rosenberg, SA., et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol, 1995, 13, p. 688–696.
34. Fisher, RI., Rosenberg, SA., Sznol, M., et al. High-dose aldesleukin in renal cell carcinoma: long-term survival update . Cancer J Sci Am, 1997, 3, p. S70–S72.
35. Murray Law, T., Motzer, RJ., Mazumdar, M., et al. Phase III randomized trial of interleukin-2 with or without lymphokine-activated killer cells in the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma. Cancer, 1995, 76, p. 824–832.
36. Ravaud, A., Delva, R., Gomez, F., et al. Subcutaneous interleukin-2 and interferon a in the treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma – less efficacy compared with intravenous interleukin-2 and interferon a. Results of a multicenter phase II trial from the Groupe Francais d Immunotherapie. Cancer, 2002, 95, p. 2324–2330.
37. McDermott, DF., Regan, MM., Clark, JI., et al. Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 133–141.
38. Yang, JC., Sherry, RM., Steinberg, SM., et al. Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol, 2003, 21, p. 3127–3132.
39. Negrier, S., Escudier, B., Lasset, C., et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 1998, 338, p. 1272–1278.
40. Motzer, RJ., Murphy, BA., Bacik, J., et al. Phase III trial of interferon alfa-2a with or without 13-cis-retinoic acid for patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2000, 18, p. 2972–2980.
41. Escudier, B., Chevreau, C., Lasset, C., et al. Cytokines in metastatic renal cell carcinoma: is it useful to switch to interleukin-2 or interferon after failure of a first treatment? J Clin Oncol, 1999, 17, p. 2039–2043.
42. Osband, ME., Lavin, PT., Babayan, RK., et al. Effect of autolymphocyte therapy on survival and quality of life in patients with metastatic renal-cell carcinoma. Lancet, 1990, 335, p. 994–998.
43. Van den Eynde, BJ., Gaugler, B., Probst-Kepper, M., et al. A new antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human kidney tumor results from reverse strand transcription. J Exp Med, 1999, 190, p. 1793–1799.
44. Childs, R., Chernoff, A., Contntin, N., et al. Regression of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloblative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation. N Engl J Med, 2000, 343, p. 750–758.
45. Rini, BI., Zimmerman, T., Stadler, WM., et al. Allogeneic stem-cell transplantation of renal cell cancer after nonmyeloablative chemotherapy: feasibility, engraftment, and clinical results . J Clin Oncol, 2002, 20, p. 2017–2024.
46. Strair, RK., Schaar, D., Medina, D., et al. Antineoplastic effects of partially HLA-matched irradiated blood mononuclear cells in patients with renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2003, 21, p. 3785–3791.
47. Kantoff, PW., Higano, CS., Shore, ND., et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med, 2010, 363, p. 411–422.
48. Yang, JC., Haworth, L., Sherry, RM., et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-VEGF antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med, 2003, 349, p. 427–434.
49. Escudier, B., Pluzanska, A., Koralewski, P., et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet, 2007, 370, p. 2103–2111.
50. Rini, BI., Halabi, S., Rosenberg, JE., et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 5422–5428.
51. Rini, BI., Halabi, S., Rosenberg, J. E., et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 2137–2143.
52. Escudier, B., Bellmunt, J., Negrier, S., et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 2144–2150.
53. Melichar, B., Koralewski, P., Ravaud, A., et al. First-line bevacizumab combined with reduced dose interferon-alpha2a is active in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol, 2008, 19, p. 1470–1476.
54. Melichar, B., Bracarda, S., Matveev, V., et al. BEVLiN: prospective study of the safety and efficacy of first-line bevacizumab (BEV) plus low-dose interferonalpha2a in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol, 2011, 29, p. 300.
55. Escudier, B., Eisen, T., Stadler, WM., et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007, 356, p. 125–134.
56. Motzer, RJ., Hutson, TE., Tomczak, P., et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007, 356, p. 115–124.
57. Sternberg, CN., Davis, ID., Mardiak, J., et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 1061–1068.
58. Rini, BI., Escudier, B., Tomczak, P., et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet, 2011, 378, p. 1931–1939.
59. Nosov, DA., Esteves, B., Lipatov, ON., et al. Antitumor activity and safety of tivozanib (AV-951) in a phase II randomized discontinuation trial in patients with renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2012, 30, p. 1678–1685.
60. Motzer, RJ., Rini, BI., Bukowski, RM., et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA, 2006, 295, p. 2516–2524.
61. Motzer, RJ., Michaelson, MD., Redman, BG., et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial gorwth factor receptor and platederived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2006, 24, p. 16–24.
62. Escudier, B., Szczylik, C., Hutson, TE., et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 1280–1289.
63. Karaman, MW., Herrgard, S., Treiber, DK., et al. A qualitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nature Biotechnol, 2008, 26, p. 127–132.
64. Negrier, S., Gravis, G., Perol, D., et al. Temsirolimus and bevacizumab, or sunitinib, or interferon alfa and bevacizumab for patients with advanced renal cell carcinoma (TORAVA): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol, 2011, 12, p. 673–680.
65. Escudier, BJ., Porta, C., Bono, P., et al. Patient preference between pazopanib (Paz) and sunitinib (Sun): Results of a randomized double-blind, placebo-controlled, cross-over study in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC)-PISCES study, NCT01064310 . J Clin Oncol, 2012, 30, p. CRA4502.
66. Motzer, RJ., Hutson, TE., Reeves, J., et al. Randomized, open label, phase III trial of pazopanib versus sunitinib in first-line treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC); results of the COMPARZ trial. Ann Oncol, 2012, 23, p. ixe13.
67. Atkins, MB., Hidalgo, M., Stadler, WM., et al. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patieints with advanced refractory renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2004, 22, p. 909–918.
68. Hudes, G., Carducci, M., Tomczak, P., et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007, 356, p. 2271–2281.
69. Motzer, RJ., Escudier, B., Oudard, S., et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet, 2008, 372, p. 449–456.
70. Rini, BI., Michaelson, MD., Rosenberg, JE., et al. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoma . J Clin Oncol, 2008, 26, p. 3743–3748.
71. Dudek, AZ., Zolnierek, J., Dham, A., et al. Sequential therapy with sorafenib and sunitinib in renal cell carcinoma. Cancer, 2009, 115, p. 61–67.
72. Buchler, T., Klapka, R., Melichar, B., et al. Sunitinib followed by sorafenib or vice versa for metastatic renal cell carcinoma – data from the Czech registry. Ann Oncol, 2012, 23, p. 395–401.
73. Melichar, B. How can second-line therapy for renal cell carcinoma help to define an overall management strategy? Oncology, 2009, 77, p. 82–91.

O autorovi| Prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph. D. Univerzita Palackého, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Onkologická klinika e-mail: bohuslav.melichar@fnol.cz

Ohodnoťte tento článek!