Systémové a paraneoplastické projevy maligních onemocnění-(2. část)

Patofyziologické mechanismy jsou různé, avšak v současnosti jsou jako paraneoplastické neurologické syndromy v užším slova smyslu označovány autoimunitní patofyziologické mechanismy definované klinicky a přítomností autoprotilátek…

1Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., 1prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc., 1MUDr. Zdeněk Fojtík, 2MUDr. Pavel Šťourač, PhD., 3MUDr. Vladimír Vašků, CSc., 4MUDr. Šárka Skorkovská, CSc.

1Masarykova univerzita v Brně, FN Brno, Interní hematoonkologická klinika

2Masarykova univerzita v Brně, FN Brno, Neurologická klinika

3Masarykova univerzita v Brně, LF a FN u sv. Anny, I. dermatovenerologická klinika

4Masarykova univerzita v Brně, LF a FN u sv. Anny, Klinika nemocí očních a optometrie

Klíčová slova

neurologické, oční a muskuloskeletální paraneoplastické projevy • paraneo-plastické endokrinopatie • revmatolo-gické a kožní příznaky

Neurologické

paraneoplastické projevy

V Tab. 1 jsou uvedeny nejčastější neurologické syndromy způsobené maligním onemocněním. Všechny případy lze zahrnout do kategorie systémových příznaků maligního onemocnění, přitom paraneoplastické syndromy označované jako remote effects of cancer představují asi 10 % z uvedeného výčtu komplikací. Patofyziologické mechanismy jsou různé, avšak v současnosti jsou jako paraneoplastické neurologické syndromy v užším slova smyslu označovány autoimunitní patofyziologické mechanismy definované klinicky a přítomností autoprotilátek. Vzhledem k tomu, že patogenetické mechanismy vedoucí k neurologickému poškození nejsou u všech případů objasněny, je jejich další třídění založeno na anatomických regionech centrálního nervového systému.



===== Patogeneze paraneoplastických nervových příznaků =====
Za možnou příčinu paraneoplastických neurologických syndromů byly dlouho považovány viry, metabolické změny a toxické látky. Po detekci vysoce specifických antineuronálních protilátek v séru pacientů s paraneoplastickými syndromy CNS je autoimunitní patogeneze vysoce pravděpodobná.

Humorální imunitní odpověď. Některé antineuronální protilátky jsou spolehlivými markery paraneoplastické etiologie, zatímco jiné jsou obecně markery neurologického syndromu, a to i jiné než paraneoplastické etiologie. U Lambertova-Eatonova myastenického syndromu a myasthenia gravis paraneoplastického původu byla prokázána autoimunitní patogeneze. U paraneoplastické retinopatie je paraneoplastickým markerem protilátka antirecoverin. Tento mechanismus byl prokázán i na zvířecím modelu.

Skutečná patogenetická role ostatních protilátek (např. anti-Hu, anti-Yo) zůstává neobjasněna vzhledem k tomu, že při aktivní imunizaci a při pasivním transferu tyto protilátky samotné klinické onemocnění nevyvolají.

Exprese antigenu. Antineuronální reaktivita těchto protilátek je zaměřena vůči proteinům, které jsou konstitučně exprimovány v neuronech a v některých případech v dalších imunoprivilegovaných orgánech, jako je oko a testis. V případě paraneoplastických neurologických symptomů exprimují tumorové buňky ektopicky tyto neuronální proteiny. Tato ektopická exprese je předpokladem vzniku imunitní reakce. Pravděpodobně je však k rozvoji autoimunitní reakce nutná i exprese MHC molekul.

Role T-lymfocytů. Cytotoxické lymfocyty se staly hlavními kandidáty primární patogenetické role u paraneoplastických neurologických symptomů. U pacientů s těmito symptomy byly nalezeny celulární infiltráty v bioptickém a sekčním materiálu. Pravděpodobně se jedná o primární autoimunitní reakci, neboť například analýza T-receptoru ze tkáně mozku pacienta s anti-Hu protilátkami prokazuje oligoklonální expanzi cytotoxických T-lymfocytů. Podobně oligoklonalita cytotoxického T-receptoru byla nalezena u pacientů s anti-Yo protilátkami.

Dále například s nádory spojená porucha celulární imunity usnadňuje infekci papovavirem, která byla prokázána u progresivní multifokální leukoencefalopatie.

Neurologické paraneoplastické syndromy, na rozdíl od mnohých ostatních paraneoplastických syndromů, mohou dlouho (až čtyři roky) předcházet vzniku manifestního maligního onemocnění a jsou léčebnými postupy poměrně málo ovlivnitelné. Ostatní možné patofyziologické mechanismy paraneoplastických neurologických syndromů v širším smyslu (viz Tab. 1) vyplývají již ze samotné klasifikace. Spektrum paraneoplastických neurologických projevů je poměrně široké, jak dokládá Tab. 2.

Cerebrální a spinální syndromy

Subakutní cerebelární degenerace. Subakutně vznikající mozečkový syndrom u žen nad 50 let je ve 2/3 případů paraneoplastického původu. Subakutní cerebelární degenerace je dnes dobře definována klinicky a laboratorně protilátkami anti-Yo, anti-Hu, anti-Tr, a také protilátkami označovanými jako VGCC antibodies. Jsou i případy se stejnou manifestací, ale bez průkazu protilátek.

U pacientů vznikají subakutně progredující příznaky mozečkového syndromu s projevy ataxie na rukou a nohou, dysartrií, hypotonií svalstva a mozečkovými poruchami stoje a chůze. Histologicky lze nalézt destrukci Purkyňových buněk mozečku a spinocerebelárních struktur se zánětlivým infiltrátem. V likvoru je často přítomna lymfocytóza, zvýšená koncentrace bílkoviny a IgG protilátky ve formě oligoklonálních pásů. Podle přítomnosti protilátek můžeme tento syndrom rozdělit do několika podskupin. Pacienti s přítomnosti anti-Yo protilátek mají nejčastěji diagnostikován ovariální nebo mamární karcinom, kdy po subakutním průběhu dochází k určité klinické stabilizaci s dobou přežití kolem 22 měsíců v prvním, resp. 100 měsíců ve druhém případě. Při přítomnosti anti-Hu protilátek, asociovaných nejčastěji s malobuněčným karcinomem plic, je vhodné pátrat ještě po přítomnosti Lambertova-Eatonova syndromu, vyšetřit protilátky proti kalciovým kanálům presynaptické membrány a provést elektro-fyziologické vyšetření.

U subakutního mozečkového syndromu mohou být i další autoprotilátky a jiné typy tumorů, např. anti-Tr protilátky asociované s thymomem, anti-CV2 asociované s malobuněčným plicním karcinomem a thymomem, anti-Ma s nádory testis a výjimečně i další autoprotilátky.

Limbická encefalitida. Nejčastějšími klinickými symptomy jsou krátkodobé poruchy paměti, epileptické záchvaty, amentní stavy, halucinace, deprese, kmenové příznaky, hypotalamické příznaky a další kognitivní poruchy. Příznaky předcházejí diagnózu tumoru nejdéle 4 roky. Nejčastěji asociovanou protilátkou byly anti-Hu protilátky v přítomnosti malobuněčného karcinomu plic a anti-Ta/Ma2 protilátky při testikulárním tumoru. Výjimečně tyto paraneoplastické projevy provázely karcinom prsu. Potvrzení diagnózy umožňuje magnetická rezonance CNS, vyšetření mozkomíšního moku a EEG.

Paraneoplastická encefalomyelitida. Limbická encefalitida je součástí šířeji pojatého syndromu paraneoplastické encefalomyelitidy, do kterého zahrnujeme izolované epileptické záchvaty, syndrom opsoklonus-myoklonus, izolované extrapyramidové příznaky, rombencefalitidu a myelitidu.

Opsoklonus-myoklonus-ataxie. Tento syndrom, označovaný někdy jako dancing eye dancing feet, je výrazem dysfunkce fastigiálního jádra mozečku a neuronů kmene. V recentně publikovaném souboru 24 dospělých pacientů bylo 10 případů idiopatických a 14 případů paraneoplastických, asociovaných s nádory plic a prsu. Protilátky byly detekovány pouze ve 2 případech, anti-Ri a anti-Hu společně s anti-ampiphysinem.

U dětí je tento syndrom nejčastěji popsán ve spojitosti s neuroblastomem. Onkologická prognóza je lepší u pacientů s přítomností paraneoplastického opsoklonu-myoklonu než u pacientů bez neurologických příznaků. Antineuronální protilátky byly detekovány v 81 % případů a jednalo se o anti-Hu protilátky.

Rombencefalitida. Kmenová encefalitida je charakterizována následujícími klinickými příznaky: pohledová obrna, diplopie, výjimečně centrální spánková apnoe, eventuálně kulminující až v akutní respirační selhání. Protilátky asociované s tímto syndromem jsou nejčastěji anti-Hu, anti-Ma2 a anti-Ri.

Extrapyramidové příznaky. Výjimečně referované případy s výskytem extrapyramidových příznaků jako projevů paraneoplastického postižení zahrnovaly choreu, dystonii a parkinsonský syndrom. Spektrum protilátek zahrnovalo anti-Hu, anti-Ma a anti-CV2.

Epilepsie. V některých případech bylo zjištěno, že epilepsie, často v podobě nekonvulzívního fokálního epileptického statusu, je příznakem paraneoplastické encefalitidy. Epileptické záchvaty se mohou rovněž objevit u limbické encefalitidy. Kortikální postižení bylo prokázáno vyšetřením magnetickou rezonancí a histologickým průkazem zánětlivých infiltrátů a zániku neuronů.

Retinopatie. Paraneoplastická retinopatie je výjimečným onemocněním a bývá při karcinomu nebo melanomu. V případech spojených s karcinomem si pacienti stěžují na fotosenzitivitu, snížení vizu a na poruchy barevného vidění. Příznaky obvykle progredují v průběhu několika měsíců. Diagnostikován bývá malobuněčný karcinom plic, gynekologické a endokrinologické nádory a karcinom prsu. Protilátka proti fotoreceptorovému proteinu recoverinu je označována jako anti-recoverin.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie. Porucha s tímto komplikovaným názvem představuje rychle progredující mozkové onemocnění, nejčastěji doprovázející lymfomy a leukémie, ale také některá granulomatózní onemocnění, která mimo jiné vedou k závažné poruše imunity a k infekcím fakultativními patogeny.

Morfologicky dochází k demyelinizaci vláken v bílé hmotě mozkové. Je zvažována virová etiologie (papovaviry). Klinicky dochází ke vzniku paréz až tetraplegií, k výpadům zrakového pole a k psychické alteraci. Tato jednotka virové etiologie je sice komplikací nádorového onemocnění v širším slova smyslu, jak je uvedeno v Tab. 2, ale do skupiny neurologických paraneoplastických syndromů v užším slova smyslu dnes zahrnována není.

Paraneoplastické spinální syndromy. Odlišení izolovaného postižení míchy od poškození celého nervového systému je do jisté míry problematické. Izolované postižení míchy v rámci centrálního nervového systému je spíše výjimečné. Přesto jsou však některé specifické syndromy uváděny.

Myelitida. Izolovaná myelitida je výjimečným paraneoplastickým symptomem. Z patologického hlediska se jedná především o postižení šedé hmoty. V důsledku postižení motoneuronů je klinicky přítomna spastická nebo chabá paréza. Pokud je myelitida součástí paraneoplastického syndromu, dochází ve většině případů k progresi a postižení dalších oblastí mozku a periferních nervů. Při vyšetření mozkomíšního moku nacházíme známky zánětu.

Syndrom amytrofické laterální sklerózy. V podstatě lze rozdělit tři skupiny pacientů se syndromem motorického neuronu a přítomností karcinomu. První skupinu tvoří pacienti s anti-Hu protilátkami a klinické symptomy přibývají z dalších oblastí CNS.

Druhou skupinu tvoří pacienti s postižením prvního motoneuronu připomínající primární laterální sklerózu. Často se tato komplikace projevuje u pacientek s karcinomem prsu (protilátky dosud nebyly detekovány).

Třetí skupinu tvoří pacienti se syndromem motorického neuronu připomínajícím amyotrofickou laterální sklerózu. V těchto případech je zřejmě souvislost náhodná, neboť terapie tumoru nevede ke zlepšení neurologických příznaků s výjimkou asociace amyotrofické laterální sklerózy a lymfomu.

Demence. Je relativně častým systémovým projevem nádoru. Vyskytuje se často s dalšími poruchami. Etiologie není jasná, podle jedné hypotézy je celý stav způsobován tvorbou vazoaktivních působků maligním nádorem, jako je fibroblast growth factor, tumor necroris factor, transforming growth factor a interleukin-1. V některých případech byla nalezena proliferace endotelu cévních struktur (angioendoteliomatóza).

Polyneuropatie

Senzitivní neuronopatie. Charakteristicky tato porucha začíná jako asymetrická, bolestivá senzitivní neuropatie postupně progredující do úplné ztráty propriocepce. Objevuje se těžká senzitivní ataxie. Nejčastěji nacházíme anti-Hu protilátky s 99% specificitou a 82% senzitivitou pro paraneoplastickou senzitivní neuronopatii. Anti-Hu protilátky mohou být diagnostikovány i u jiných forem polyneuropatie. Pacienti s klinicky čistou formou senzitiv- ní polyneuropatie vykazují v elektromyografickém vyšetření i postižení motorických vláken axonálně demyelinizačního charakteru. Patologickoanatomickým podkladem je destrukce pseudounipolárních neuronů zadních ganglií míšních. Polyneuropatie je typickým příznakem POEMS syndromu.

Autonomní neuropatie. Klinické příznaky zahrnují posturální závratě, abdominální bolest a průjem. Objevují se i jiné příznaky jako gastroparéza, paralytický ileus a jícnová achalazie. Autonomní neuropatie typicky provází primární AL amyloidózu.

Senzitivně-motorická polyneuropatie. U 10 % pacientů se smíšenou formou senzitivně-motorické polyneuropatie bez zjištěné jiné příčiny nacházíme monoklonální gamapatii. Tento nález může být markerem hematologického maligního onemocnění, např. myelomu. Polyneuropatie však může být způsobena nádorovou infiltrací, lékovou toxicitou nebo kachexií. Asi třetina pacientů s tímto typem polyneuropatie má přítomny anti-Hu nebo anti-CV2 protilátky, které potvrzují paraneoplastický původ onemocnění. Hlavními příznaky jsou atrofie svalů, periferní parézy, nevýbavnost některých reflexů, hyperestézie a bolestivé parestézie končetin (oblasti tvaru rukavice nebo punčochy), ataxie.

Pro ilustraci problému uvedeme, že máme ve sledování několik žen s monoklonální gamapatií nejasného významu, které již roky užívají analgetika pro difúzní bolesti celého těla, které nemají korelát v postižení pohybového aparátu. Bolesti jsou zřejmě neuropatického původu a souvisí s přítomností monoklonálního imunoglobulinu.

Mononeuropatie. Může být rovněž prvním příznakem paraneoplastického onemocnění, nejčastěji ve spojitosti s přítomností anti-Hu protilátek. Klinicky je nejčastějším postižení lícního, eventuálně ulnárního nervu.

Vzestupná akutní polyneuropatie. Tento syndrom, zvaný též Guillain-Barré syndrom, může být rovněž paraneoplastického původu, nejčastěji ve spojitosti s přítomností anti-Hu protilátek.

Neuromuskulární

paraneoplastické projevy

Myasthenia gravis provází asi 50 % pacientů s thymomem, z toho asi 15 % má příznaky v době, kdy thymom není ještě diagnostikován. Kromě radiologického vyšetření je přítomnost anti-titinu markerem paraneoplastické etiologie zejména u pacientů do 60 let věku. Etiopatogenetickým mechanismem je autoimunitní destrukce acetylcholinového receptoru na postsynaptické membráně nervosvalové ploténky. Dochází k rychlé svalové únavě po opakovaných pohybech a k charakteristickému nálezu při EMG vyšetření.

Lambertův-Eatonův syndrom. U 60 % pacientů s touto poruchou nacházíme nádorové onemocnění, ve většině případů malobuněčný karcinom plic, výjimečně lymfom. V séru jsou přítomny protilátky proti kalciovým kanálům presynaptické membrány nervosvalové destičky, tzv. anti- -VGCC – voltage gated calcium channels. Tyto protilátky jsou ovšem přítomny u paraneoplastických i neparaneoplastických forem onemocnění, nejsou tedy markerem paraneoplastického syndromu. Prevalence tohoto syndromu u malobuněčného karcinomu je kolem 3 % a dobře reaguje na imunomodulační terapii. V některých případech bývá syndrom spojen s přítomností protilátek anti-Hu.

Klinicky je přítomna svalová slabost zejména v proximálních svalových skupinách, akcentovaná námahou. Výrazné jsou rovněž známky postižení vegetativního nervového systému s poruchami potní sekrece, obstipace, sexuální dysfunkce, pocit sucha v ústech, dále dysfagie, dysartrie. Charakteristický je EMG nález.

Neuromyotonie. Je charakterizována hyperexcitabilitou motorických nervů mající za následek kontinuální aktivitu svalových vláken s klinickými projevy svalové ztuhlosti, křečemi a excesivním pocením. Protilátky proti draslíkovým kanálům, tzv. anti-VGKC, jsou sice markerem onemocnění, nikoliv však pouze jeho paraneoplastické varianty. Paraneoplastická neuromyotonie bývá ve spojitosti s malobuněčným karcinomem plic a přítomností anti-Hu protilátek, s thymomem a Hodgkinovou chorobou.

Stiff-man syndrom. Je charakterizován chronickou rigiditou a spazmy s autoimunitou vůči glutamát dehydrogenáze. Při paraneoplastické formě tohoto onemocnění mají pacienti protilátky proti amfyfisinu. Tento příznak velmi často provází karcinom prsu.

Oční paraneoplastické

a systémové příznaky

Paraneoplastická retinopatie. Tato jednot- ka se může projevit u pacientů s okultním nebo diagnostikovaným malobuněčným karcinomem plic nebo s malobuněčným nediferencovaným karcinomem děložního čípku. U této retinopatie se předpokládá autoimunitní etiologie a projevuje se výrazným poklesem zrakové ostrosti, který rychle progreduje do oboustranné slepoty. Časným příznakem jsou prstencové výpadky (skotomy) zorného pole a pacienti popisují neobvyklé zrakové vjemy typu „roje včel“, „špagetovitých čar“ nebo „jiskřivých světel“. Elektroretinogram zachycující akční potenciály sítnice je progresivně a významně redukován. Klinicky nacházíme na očním pozadí normální nález, ale může se rozvinout výrazné ztenčení arteriol sítnice. Histologicky je zjišťována degenerace fotoreceptorů a destrukce zevní jádrové vrstvy. Systémová a zraková prognóza je špatná, i když je možné pokusit se o zachování zrakových funkcí imunosupresivní léčbou.

Syndrom bilaterální difúzní uveální melanocytové proliferace. Tento paraneoplastický syndrom je spojen s akutním, těžkým poklesem zrakové ostrosti provázeným nálezem mnohočetných jemných okrouhlých načervenalých skvrnek v úrovni pigmentového epitelu sítnice (RPE) na očním pozadí. Fluorescenční angiografie znázorní hyperfluorescenci očního pozadí charakteru kůže žirafy, která koreluje s klinicky patrnými oblastmi poškození RPE překrývajících intaktní choriokapilaris a difúzní nepigmentované melanocytové infiltráty v zevní cévnatce. V etiologii poškození RPE mají význam toxické a imunologické faktory. Při progresi onemocnění mohou být zjištěny mnohočetné, oboustranné, mírně elevované léze cévnatky a duhovky. Tyto pigmentované léze vykazují při angiografii hyperfluorescenci. Objevuje se také exsudativní odchlípení sítnice a rychle progredující katarakta. Tyto oční komplikace špatně reagují na léčbu kortikosteroidy a ozáření a pacient obvykle nepřežívá déle než 2 roky.

Optická neuritida může být jednostranná nebo oboustranná. Projevuje se skotomy, zhoršením zraku a edémem papily zrakového nervu. Infiltrace lymfocyty může vést ke ztrátě tyčinek a čípků. Někdy byly prokázány antiretinální protilátky.

Paraneoplastická optická neuritida byla popsána u karcinomu plic a děložního čípku.

Poruchy zraku způsobené infiltrací optického nervu patologickými buňkami může provázet relaps akutní lymfatické leukémie.

Další formy očního poškození při maligních chorobách. Jen připomeneme možné zhoršení zraku při hyperviskózním syndromu a dále při okluzi centrální sítnicové žíly. Při závažné trombocytopenii nebo koagulopatii může dojít k nitroočnímu krvácení. Periorbitální hematomy jsou typické pro AL amyloidózu. Další možností poškození zraku je katarakta indukovaná léky nebo aktinoterapií.

Muskuloskeletální

paraneoplastické projevy

Paraneoplastická dermatomyozitida a polymyozidita. Syndrom dermatomyozitidy se klinicky manifestuje akutní až subakutní slabostí svalů v kombinaci se změnami kůže. Postihuje nejdříve proximální svaly končetin a šíří se distálně. Časným příznakem je obtížná chůze do schodů a únava při práci se vztyčenými pažemi. Podkladem je autoimunitně podmíněná porucha mikrocirkulace ve svalech. Tento syndrom je častěji popisován u karcinomu vaječníků, žaludku a plic. Paraneoplastická polymyozitida je obdobné onemocnění, omezené jen na svalové projevy. Diagnóza těchto onemocnění se stanoví na základě bioptického vyšetření.

===== Paraneoplastické =====

===== endokrinopatie =====
Tato skupina paraneoplazií je způsobena ektopickou tvorbou hormonů a prohormonů nádory a jejich metastázami. Nádor může produkovat současně více hormonů, což komplikuje klinický obraz. U onkologického pacienta je nutno rozlišit, zda jde o paraneoplastický syndrom s ektopickou tvorbou hormonu, nebo o endokrinologické onemocnění s ortotopickou tvorbou hormonů.

V případě ektopické hormonální tvorby dochází k derepresi informace pro tvorbu určitého hormonu, která je obsažena v genomu každé buňky. K této derepresi dochází obzvláště často v buňkách APUD systému (amine precursor uptake and decarboxylation). APUD buňky mají společný neuroektodermální původ, odkud během ontogeneze vycestovaly do sliznic trávicího i dýchacího ústrojí a endokrinních žláz.

Paraneoplastický endokrinní syndrom má následující kritéria:

n průkaz vysoké koncentrace hormonu bez diurnálního rytmu,

n vysoké koncentrace hormonu ve tkáni tumoru nebo metastázy,

nvysoká arteriovenózní diference koncentrace hormonů v cévách zásobujících nádor,

n vymizení příznaků po odstranění tumoru,

n průkaz hormonálního efektu při podání extraktu z nádoru experimentálnímu zvířeti.

Nejčastější paraneoplastické příznaky a hormony jimi produkované zobrazuje Tab. 3. V Tab. 4 uvádíme přehled nejčastějších nádorů, které tvoří určité hormonální působky.

Paraneoplastický Cushingův syndrom

Je způsoben vysokou hladinou kortizolu kvůli ektopické produkci ACTH (adrenokortikotropní hormon) nebo funkčně aktivních ACTH prohormonů, například proopiomelanokortinu nebo kortikoliberinu (CRH). Často bývá současně zvýšena produkce melanocyty stimulujícího hormonu (MSH).

Klinicky dominují následující příznaky: hypokalemická alkalóza, hyperglykémie, otoky, arteriální hypertenze, hyperpigmentace, svalová slabost, váhový úbytek. Některé hlavní znaky Cushingova syndromu mohou vzhledem k nádorové kachektizaci a relativně krátkému trvání onkologického onemocnění chybět nebo jsou jen minimálně vyjádřeny: měsíčkovitý obličej, cushingoidní obezita, osteoporóza, hirzutismus, rudé strie, diabetes mellitus.

Na odlišnosti příznaků od klasického Cushingova syndromu se může podílet odlišná biologická aktivita vyvolávajícího hormonu.

Diferenciální diagnóza od hypotalamo- -hypofyzární funkční poruchy: hladina ACTH bývá v případě maligního původu Cushingova syndromu vyšší než u Cushingova syndromu podmíněného hypotalamo-hypofyzární funkční poruchou, chybí diurnální změna koncentrace ACTH a obvykle je negativní dexametazonový supresní test.

Vyvolávající typ nádoru: nejčastěji se tento syndrom vyskytuje u malobuněčného karcinomu plic, setkat se s ním můžeme také u karcinomu pankreatu, thymomu, feochromocytomu, medulárního karcinomu štítné žlázy nebo u karcinoidu.

Příčiny odchylnosti od nemaligního Cushingova syndromu: Cushingův syndrom provází podle literárních údajů bronchogenní tumory až ve 22 %, pokud je kritériem pro jeho diagnózu pouze stanovení ACTH v séru. Nález zvýšené koncentrace ACTH v séru je častější než počet klinicky manifestních případů. To je způsobeno tím, že analytická metoda pro stanovení ACTH zachytí prohormony s vysokou molekulární váhou, které mají malou nebo žádnou hormonální aktivitu. Tyto prohormony (předchůdci ACTH) se nazývají proopiokortin nebo proopiomelanokortin nebo BIG-ACTH. Tato molekula prohormonu se může rozštěpit na různé aktivní fragmenty, jejichž aktivita může odpovídat účinnosti ACTH, MSH, beta-LPH, beta- -endorfinu a met-enkefalinu. Uvolňování opioidového peptidu beta-endorfinu a met-enkefalinu do oběhu vysvětluje morfiu podobné příznaky (neadekvátní analgezie, katatonie, kachexie a anorexie), které lze pozorovat u některých pacientů.

Terapie: pokud lze, je nejúčinnější léčbou odstranění tumoru. Často je však nádor značně pokročilý, takže operační výkon již není možný. V tom případě je možné pokusit se zmírnit příznaky protinádorovou chemoterapií nebo radioterapií. Pokud i tato možnost selže, lze v případě závažných příznaků (při těžké hypokalemické alkalóze nereagující na aldosteron a přívod kalia) provést totální adrenalektomii. Medikamentózně je možné pokusit se snížit hormonální produkci pomocí aminoglutetimidu nebo ketokonazolu, případně metyraponu. Zahraniční učebnice v této indikaci doporučují dále preparát Mitotan.

===== Syndrom nadměrné sekrece ADH =====
Příčinou je intoxikace vodou při hyponatrémii s hypochlorémií, snížené osmolaritě séra až pod 270 mosm/l, zvýšené osmolaritě moče nad 700 mosm/l a zvýšeném odpadu natria při jinak normální funkci ledvin a nadledvin. Natriurie je zvýšena i přes výraznou hyponatrémii, neboť je zmenšená sekrece aldosteronu pro celkově zvýšený plazmatický objem. Syndrom bývá označován zkratkou SIADH (syndrome of inappropriate ADH secretion).

Diagnóza syndromu se zakládá na průkazu hypoosmolarity séra, hyperosmolarity moče, hyponatrémii při vysokém odpadu natria močí a samozřejmě také na průkazu zvýšení koncentrace ADH.

Klinické příznaky: nechutenství, podrážděnost, bolesti hlavy, nauzea, závratě, zvracení, zhoršující se zmatenost, zvýšení hmotnosti s postupně se zhoršujícími neurologickými příznaky až do bulbární nebo pseudobulbární paralýzy. Pak, při dalším poklesu koncentrace Na+ pod 115 mmol/l, se objevují křeče a kóma.

Typ nádoru: nemalobuněčný karcinom plic, karcinom pankreatu, melanom, lymfomy a další. Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu se projevuje obvykle až při pozdních stadiích maligního onemocnění a je spojen s infaustní prognózou.

Nemaligní příčiny: příčina syndromu však nemusí být jenom neoplastická, tento stav se může objevit během plicní tuberkulózy, při poškození nervového systému (meningitida, encefalitida, mozkový absces), při akutní intermitentní porfyrii a také po podání některých léků (vinkristin, deriváty sulfonylmočoviny, morfin, barbituráty).

Paraneoplastický hyperkalcemický syndrom

Dominujícím příznakem je ztráta koncentrační schopnosti ledviny s polyurií. Ztráty vody nelze kompenzovat pitím, často se připojí zvracení, takže u pacienta dominuje dehydratace. Nejčastější příčinou hyperkalcémie jsou nádory plic, prsní žlázy, prostaty, ledvin, pankreatu a ovaria. Z hematologických malignit je tento typ hyperkalcémie nejčastější u mnohočetného myelomu a maligních lymfomů.

===== Paraneoplastická hypoglykémie =====
Běžná je symptomatická hypoglykémie u inzulinomů, způsobená nadprodukcí inzulínu. Jinak se jedná se o poměrně vzácný symptom, můžeme jej vidět hlavně u pokročilých mezenchymálních nádorů, nejčastěji uložených v retroperitoneu. Histologicky jde většinou o sarkomy nebo mezoteliom.

Patofyziologických hypotéz, které tento stav vysvětlují, je více. Za pravděpodobné hypotézy je považována:

– nádorová sekrece somatomedinů, neboli „insulin-like growth factors“,

– hypermetabolismus glukózy v nádoru,

– masivní nádorová infiltrace jater.

Typickým laboratorním nálezem je snížená koncentrace inzulínu v krvi.

Fenomén laboratorní, klinicky němé hypoglykémie

Velmi nízká koncentrace glukózy bývá občas nalézána u pacientů s vysokými počty leukemických blastů, kteří obvykle nemívají žádné příznaky hypoglykémie. Předpokládá se, že k poklesu glykémie dojde během intervalu od odběru do vyšetření krve kvůli tomu, že tato glukóza je spotřebována během transportu leukemickými buňkami (pseudohypoglykémie).

Terapie: zahrnuje podání glukózy, glukokortikoidů, případně glukagonu nebo diazoxidu. Touto terapií je možno dosáhnout jen přechodného úspěchu, pokud není možné odstranění tumoru.

===== Ektopická produkce choriogonadotropinu nebo prolaktinu =====
Gynekomastie, galaktorea nebo pubertas praecox mohou být ve vzácných případech známkou ektopické sekrece prolaktinu nebo choriogonadotropinu. Vyvolávající příčinou bývají nejčastěji anaplastické bronchogenní karcinomy, různé germinální nádory jak varlat, tak i vaječníků a také nádory jater.

Před stanovením této diagnózy je však nutné vyloučit všechny jiné etiologické možnosti, tedy hypofyzární adenomy, hypogonadismus, feminizující nádory nadledviny, urémii a lékový původ (des-oxykortikosteron, spironolakton, cimetidin, digitalis, alfa-metyldopa, amfetamin, rezerpin, chlorpromazin).

APUDomy

Představují velmi zvláštní skupiny endokrinních nádorů. Akronym této skupiny nádorů je odvozen od společné biochemické vlastnosti těchto buněk, kterou lze charakterizovat schopností syntetizovat aromatické aminy.

To znamená vychytávat předstupně aromatických aminů (Amine Precursors = = AP), transportovat je do buňky (uptake = = U) a v buňce dekarboxylovat (D), čímž z aromatické aminokyseliny vznikne aromatický amin (Amine precursors uptake and decarboxylation).

Tyto buňky mají společný marker, kterým je neuron-specifická enoláza. Předpokládá se, že všechny tyto buňky mají společný ontogenetický původ v neuroektodermální liště.

Existuje množství typů řídce se vyskytujících nádorů, jejichž biologické vlastnosti mohou být jak benigní, tak vysloveně maligní, které produkují tyto hormonálně aktivní látky, jejichž chemická struktura odpovídá peptidům.

Může jít o hypoglykémie (inzulinom), kožní projevy (glukagonom), průjem (VIPom), žaludeční vřed (gastrinom). Projevy těchto nádorů jsou sice systémové, ale jsou typické pro jednotlivé tumory, takže neodpovídají staršímu pojetí paraneoplastických příznaků. Na druhé straně jde o systémový projev maligního nádoru, a proto je zde uvádíme.

===== Serotoninové příznaky =====
Serotonin je tvořen povětšinou karcinoidy, může být však tvořen i buňkami malobuněčného karcinomu. Typickým příznakem je flush a průjem.

Kloubní a pojivové

příznaky maligních chorob

Bolesti páteře. Maligní choroby mohou způsobovat bolesti kostí a kloubů jejich přímou destrukcí. Typickým a často přehlíženým příznakem jsou bolesti páteře způsobené osteoporózou nebo ložiskovou destrukcí při mnohočetném myelomu, které jsou často mylně zaměňovány za běžné vertebrogenní problémy či je osteoporóza při myelomu považována za senilní osteoporózu.

Tento typ potíží lze sice zahrnout do systémových příznaků maligních chorob, ale ne do paraneoplastických příznaků. Každopádně zdůrazňujeme, že jakákoliv bolest v zádech trvající déle než tři týdny by měla být podrobena pečlivé diferenciální diagnóze i s vědomím, že většina případů bude způsobena diskogenně nebo vertebrogenními deformacemi či primární osteoporózou. U menší části nemocných však bude příčinou metastatické postižení skeletu nebo rozvoj osteoporózy maligního původu. Při nejasném rentgenovém nálezu nelze opomenout MR vyšetření.

Paraneoplastická polyartritida. Paraneoplastická karcinomová polyartritida, způsobená cirkulujícími imunokomplexy, je blízká revmatoidní artritidě. Ve 20 % je postižení monoartikulární, nejčastěji jsou postiženy klouby kolenní, hlezenní, metatarzofalangeální a metakarpofalangeální (koleno, hlezno) a projevuje se náhlou bolestivostí kloubu. Postižené klouby bývají v akutní fázi oteklé, teplé a červené, přičemž průběh bývá spíše epizodický. U jiných nemocných je možné pozorovat bolesti malých ručních kloubů, typické pro revmatoidní artritidu. Tito pacienti obvykle nemají zvýšený revmatoidní faktor, ale jejich potíže lze mírnit kortikosteroidy v malých dávkách.

Nejčastěji provází tento typ potíží karcinom prsu a pankreatu, ale pozorujeme jej i u některých nemocných s maligními lymfomy nebo s mnohočetným myelomem, kdy aktivace těchto revmatických (revmatoidních) kloubních bolestí je předzvěstí recidivy nemoci.

Hyperplastická artropatie a Jaccoudova artropatie. Hypertrofická osteoartropatie (Pierre-Marie Bambergerův syndrom) je charakterizována triádou: paličkovité prsty, periostóza a artritida. Sekundární forma se vyskytuje u chronických plicních chorob, obzvláště výrazná bývá u periferních plicních tumorů nebo u mezoteliomu. Postižení bývá sdruženo i s nenádorovými chorobami (např. cystická fibróza, plicní fibróza, jaterní choroby, cyanotické vrozené srdeční vady).

Patofyziologie tohoto postižení není zcela jasná. Nejpravděpodobnější hypotézou je, že jsou uvolňovány tkáňové hormony. Hypertrofická artropatie představuje vysloveně časný systémový projev maligního onemocnění a například vznik paličkovitých prstů může předcházet ostatní projevy malignity až o 18 měsíců.

Typickými příznaky je rozšíření a ztluštění distálních částí kostí, typicky metakarpálních, metatarzálních a na falangách s rozvojem paličkovitých prstů, bolestivé otoky kloubů, ztluštění měkkých částí aker, kostní bolesti a periferní otoky, které jsou rezistentní na léčbu, mohou předcházet manifestnímu tumoru měsíce až roky. Operativní odstranění tumoru vede k úplné regresi této artropatie.

Jaccoudova artropatie může být prvním příznakem karcinomu plic a představuje rychle se rozvíjející neerozívní a nebolestivou artropatii s ulnární deviací prstů, se subluxacemi v metakarpofalangeálních kloubech a hyperextenzí v proximálních interfalangeálních kloubech.

Další méně časté paraneoplastické projevy. K dalším paraneoplastickým projevům řadíme lupus-like syndrom, revmatickou polymyalgii, nekrotizující vaskulitidu, relabující polychondritidu, panikulitidu, sklerodermii, digitální nekrózy nebo některé algodystrofické syndromy.

===== Kožní paraneoplastické =====

===== projevy =====
Mnohé solidní i krevní maligní choroby vyvolávají kožní paraneoplazie. Jde o důsledek produkce biologicky aktivních hormonů, růstových faktorů nebo imunitních reakcí s antigeny produkovanými tumory. Jejich znalost může také pomoci při stanovení časné diagnózy. Shrnuty jsou v Tab. 5.

Acanthosis nigricans maligna patří ke kožním projevům paraneoplastického syndromu v každém věku, nejčastěji však v dospělosti. Typické jsou hyperpigmentované okrsky zhrubělé kůže s epidermální akantózou v oblasti axil, třísel, pupku i jinde. Morfologicky v postižených oblastech nacházíme kůži podobající se kůře stromu nebo zoranému poli, jindy mohou projevy nabývat spíše verukózního charakteru. Subjektivně bývá doprovodný pruritus. Progrese změn je nápadná. Porucha bývá sdružena s adenokarcinomem žaludku a jinými břišními nádory, ojediněle je popisována i u pacientů s maligními lymfomy. Syndrom je podmíněn paraneoplastickou produkcí epidermálního růstového faktoru, probíhá paralelně s nádorem, v některých případech však může roky předcházet klinické manifestaci nádoru. Proto by pacient s nově vzniklým acanthosis nigricans měl být podroben podrobnému preventivnímu onkologickému vyšetření.

Diferenciálně diagnosticky je nutno odlišit acanthosis nigricans benigna. Ložiska akantózy mohou být přítomna již od porodu nebo od puberty. K podobným změnám kůže může dojít v intertriginózních oblastech kůže u obézních jedinců, není tu žádná souvislost s malignitou. Pokud se ale acanthosis nigricans objeví až v průběhu dospělého věku, tak je s nejvyšší pravděpodobností paraneoplastickým příznakem.

Ichthyosis acquisita. Paraneoplastický projev ve všech věkových skupinách. Tvorba slídovitých polygonálních šupin, tyto se odlučují až k exfoliaci. Převážně jsou postiženy extenzory končetin a trup. Někdy souběžně hyperkeratózy dlaní a plosek, defluvia a alopecie. Je přítomen intenzívní pruritus. Většinou projevy vznikají náhle, řádově v týdnech. Souvislost s m. Hodgkin, Kaposiho sarkomem, karcinomem rekta, pankreatu, mnohočetným myelomem, dále se sarkoidózou, malnutricí, poruchami metabolismu vitamínu A, ale i užíváním některých léků, např. kyseliny nikotinové.

Hyperkeratosis palmaris. Projevuje se červeně ohraničenými hyperkeratózami souvisle pokrývajícími povrch dlaní a plosek, souvisí s karcinomy trávicího ústrojí a vyskytuje se i u pacientů s mycosis fungoides a Sézaryho syndromem.

Acrokeratosis Bazex. Též acrokeratosis paraneoplastica psoriasiformis (Bazex). Nejčastěji je zachycována u mužů nad 40 let věku. Zpočátku barevné změny – erytém na prstech, boltcích a na nose, postupně tyto plochy pokrývají psoriaziformní šupiny. S rozvojem malignity i další postup kožních příznaků. Hyperkeratózy se šíří většinou symetricky na okolí boltců, od nosu směrem k hornímu rtu, na dlaně a plosky, v poslední fázi také na kolena, předloktí a paže. Obvykle asociace se spinocelulárním karcinomem ezofagu, laryngu nebo jazyka, eventuálně s dalšími karcinomy – např. žaludku.

Erytrodermie je difúzní postižení kůže zánětem s podstatným narušením bariérových funkcí kůže. Většinou se objevuje v relativně pozdních stadiích onemocnění jak v případě solidních nádorů, tak i v případě hematologických malignit. V případě Sézaryho syndromu či erytrodermické formy mycosis fungoides je erytrodermie přímo součástí klinického obrazu onemocnění. Erytrodermie jako nejrozsáhlejší postižení kůže může být také vývojovou fází některých kožních onemocnění – psoriázy, dermatitis seborrhoica, polékových reakcí aj.

Hypertrichosis lanuginosa et terminalis aquisita. Tato forma paraneoplastického příznaku je velmi vzácná. Většinou se objevuje s rozvojem tumoru, někdy jej však může předcházet až o 2 roky. Dochází k nápadnému růstu jak lanuginózních, tak terminálních vlasů. Lanugo dosahuje délky až 1 cm, řasy a obočí 4 cm, ochlupení pubické oblasti až 6 cm. Obličej postižených může připomínat opičku.V trichogramu jsou všechny vlasy v růstové fázi. Tyto projevy mohou souviset s bronchogenním karcinomem, karcinomy trávicího ústrojí i lymfomy.

Erythema gyratum repens. Pro tuto jednotku je typický vývoj od počátečních papul přes mírně infiltrované plaky až k prstencovým a kruhovitým útvarům s neostrým ohraničením, dále až serpiginózní girlandovité plochy či projevy připomínající kůži zebry. Na povrchu ploch dochází k olupování. Většinou bývá postižen trup a proximální části končetin. Erythema gyratum je spojeno téměř ve 100 % s maligními nádory.

Nekrolytický migrující erytém. Jde o obligátní paraneoplastickou dermatózu u karcinomu pankreatu. Erytémová ložiska se mění v nekrolytická s krustami a následnými hyperpigmentacemi. Výskyt převážně na nohou, bércích, v gluteální oblasti a na předloktích. Rozvoj je rychlý, mnohdy od počátečních erytémů do výsledných pigmentací neuplynou ani dva týdny. Typická je zvýšená koncentrace glukagonu, diabetes mellitus a hypoalbuminémie.

Kožní a podkožní depozita. Kožními příznaky se projevuje amyloidóza z lehkých řetězců, tj. AL amyloidóza. Typická je makroglosie, infiltrace submandibulárního prostoru a purpura v oblasti víček. Existuje vzácná forma primární kožní amyloidózy, o ní však více v učebnicích dermatologie.

Bulózní paraneoplazie. Pemphigoid se jako bulózní paraneoplazie vyskytuje poměrně často. Jedná se o autoimunitní onemocnění s puchýři vznikajícími subepidermálně, popisována je především asociace s karcinomy. Další bulózní autoagresivní onemocnění, pemphigus vulgaris, je vzácnou paraneoplazií. Puchý- ře vznikají intraepidermálně procesem akantolýzy, tedy rozvolněním koheze epidermálních keratinocytů. Mezi pemfigoidem a pemfigem není velkých klinických rozdílů, u pemfigu puchýře vznikají jakoby v jinak nepostižené kůži, u pemfigoidu je jejich tvorba spojena s mírným zánětlivým doprovodem. Následkem rozrušení krytu puchýřů jsou v obou případech eroze. P. vulgaris je vzácně asociován s lymfomy, thymomy a sarkomy. Do této skupiny řadíme také erythema exsudativum multiforme. Jde o častý kožní symptom v souvislostech paraneoplastických, parainfekčních, polékových aj. Dermatitis herpetiformis Duhringzískaná epidermolysis bullosa jsou jako paraneoplazie vzácné.

Pruritus s normálním morfologickým nálezem na kůži. Pruritus, čili svědění kůže, může být kromě jiných příčin (hepatálních, renálních, endokrinních) také příznakem nádorového onemocnění. Provází nejčastěji krevní choroby, leukémie a lymfomy, kdy může být jedním z prvních projevů nemoci. Intenzita svědění většinou koreluje s aktivitou onemocnění.

Kromě hematologických malignit je pruritus popisován i u pacientů s viscerální neoplazií, především v případě generalizovaného karcinomu žaludku a pankreatu.

Pokud přijde pacient k lékaři s údaji o nově vzniklém svědění kůže a na kůži není nic patologického vidět, je třeba provést diferenciální diagnostické vyšetření s cílem odhalit případnou maligní chorobu.

Kopřivka (urticaria) a panikulitida. Urtika se popisuje v případě leukémií a lymfomů. Výjimečným původem kopřivky jsou monoklonální gamapatie a speciálně Schnitzlerův syndrom, u něhož jsou na těle patrné velké kopřivkové pupence či skvrny.

Panikulitida, nejčastěji jako klinický typ erythema nodosum, je typická tvorbou bolestivých uzlíků až uzlů v podkoží. Kůže nad nimi je zpočátku živě červená, postižená oblast je také výrazně teplejší. Jde o častý kožní symptom, paraneoplastická souvislost bývá s karcinomy pankreatu, leukémiemi a m. Hodgkin. U karcinomu pankreatu se etiologicky uplatňují cirkulující pankreatické enzymy.

Renální projevy

paraneoplastického

syndromu

Jsou relativně časté u lymfomů, ale popisují se i u bronchogenního a kolorektálního karcinomu. Vyvolávající příčinou je postižení glomerulů ledviny. V 80 % případů se jedná o lipoidní nefrózu a zbývajících 20 % připadá na membranózní glomerulopatii, fokální sklerózu a membranoproliferativní glomerulonefritidu. Postižení ledvin se projevuje nefrotickým syndromem (velká proteinurie, hypoproteinémie, hyper-lipidémie, otoky).

Zhoršení funkce ledvin vlivem monoklonálního imunoglobulinu. Zhoršení funkce ledvin ve smyslu globální poruchy filtrace, parciálních tubulárních poruch či nefrotického syndromu mohou být projevem poškození ledvin monoklonálním imunoglobulinem. Chceme pouze zdůraznit, že u pacienta s nově diagnostikovanou poruchou funkce ledvin je nutno vždy provést vyšetření séra, ale zejména moči na přítomnost monoklonálního imunoglobulinu, na což se často zapomíná. Monoklonální imunoglobulin má schopnost indukovat velmi pestré histologické formy poškození ledvin, od klasických odlitkových válců tvořených patologickými lehkými řetězci a Tammovým-Horsfalovým proteinem přes amyloidózní a neamyloidózní krystalická depozita až po obrazy velmi podobné glomerulonefritidě. Tyto méně časté formy (light chain deposition nefropathy) vyžadují hodnocení specializovaným patologem.

===== Kardiologické a oběhové =====

===== projevy maligních nádorů =====
Zhoršení funkční zdatnosti srdce. Ke zhoršení funkce srdce mohou přispět mimosrdeční příčiny.

AL amyloidóza depozity amyloidu (amyloidová kardiomyopatie) sníží kontraktilitu myokardu.

Karcinoid svými působky vede k trikuspidální a pulmonální stenóze a pravostranné insuficienci.

K destrukci chlopní dochází také při agresivní formě hypereozinofilního syndromu.

Poruchy rytmu a změny krevního tlaku. K poruše rytmu a k hypertenzi může dojít při feochromocytomu.

Nejasným způsobem mohou supraventrikulární i ventrikulární extrasystolii a tachykardii vyvolávat nádory ledvin. Po jejich odstranění tyto kardiální projevy zcela odezní. Tento projev Grawitzova karcinomu není častý, četné učebnice tento příznak ignorují. Nicméně s projevy Grawitzova karcinomu, které byly zkušenými internisty po tři měsíce považovány za karditidu (tachykardie, extrasystolie, supraventrikulární i komorová, zvýšená FW a CRP a subfebrilie bez hematurie), jsme se setkali a podobné případy popisují i jiní kardiologové.

K poklesu krevního tlaku současně s tachykardií dochází někdy u pacientů s mnohočetným myelomem. Někteří autoři to vysvětlují arteriovenózními zkraty v myelomových ložiscích, může však jít také o autonomní nervové dysfunkce v rámci přítomné AL amyloidózy.

===== Projevy nejčastějších =====

===== maligních onemocnění =====

===== podle orgánového uložení =====
Nádory v oblasti hlavy. Nádory mozku se projevují podle místa svého uložení, obecným projevem je nitrolební hypertenze, bolest hlavy, zvracení bez nauzey, zmatenost.

Nádory v ORL oblasti způsobují dýchací nebo polykací potíže, chrapot může být projevem jak nádoru hlasivek, tak nádorem porušené funkce nervus recurrens.

Nádory v oblasti krku. Nádory v oblasti krku na sebe spíše upozorní změnou tvaru krku, a tedy pohmatovým nálezem, než nějakými zvláštními potížemi. Nádor štítné žlázy vytvoří ložisko detekovatelné sonograficky a případně i palpačně. Nádor nemusí, ale může způsobovat hormonální příznaky.

Nádory v oblasti hrudníku (nádory plic, mediastina a pleury). Typickým projevem je kašel, proto u každého pacienta s kašlem trvajícím déle než měsíc by měla být podrobně vyšetřena příčina, pokud se ovšem neobjeví hemoptýza, kterou je nutno vyšetřit neodkladně.

Dalšími příznaky je dušnost (hydrotorax), případně tlak na hrudníku nebo přímo pleurální bolest.

Polykací potíže může způsobit jak retrosternální struma, tak další expanzívní proces v mediastinu, případně tumor jícnu.

Syndrom horní duté žíly s otokem hlavy a krku bývá způsoben nádory v mediastinu, nejčastěji metastatickým postižením mediastinálních uzlin při karcinomu plic anebo maligními lymfomy.

Nádory v dutině břišní. Všechny způsobují obvykle necharakteristické trávicí potíže, které pacient dříve neměl. S přibývajícím rozsahem nádoru přibudou příznaky podle lokalizace nádoru.

Nádory trávicí trubice se mohou ohlásit zvracením a trávicími potížemi, podobnými žaludečnímu vředu (u karcinomu žaludku), dále mohou způsobit poruchu pasáže střevem s nově vzniklou zácpou nebo střídání zácpy a průjmů, případně krví na i ve stolici. Tumory v oblasti rekta poruší inervaci rekta, a proto je možný nepozorovaný únik stolice, zatímco postižený má pocit, že odešly jen větry. Na druhé straně mohou nádory trávicí trubice způsobit pouze hypochromní anémii bez dalších potíží.

Nádory žlučníku, žlučových cest, jater a pankreatu. Nádory žlučníku a žlučových cest zůstávají dlouho němé a až při dostatečném rozsahu se projeví ikterem. Předcházet mohou netypické biliární potíže.

Hepatocelulární karcinom zpočátku způsobuje také jen necharakteristické trávicí potíže, podobně jako karcinom pankreatu.

Karcinom pankreatu způsobí bolesti až při dostatečné velikosti a při prorůstání do nervových pletení.

Retroperitoneální nádory. Maligní procesy v retroperitoneu mohou porušit odtok moče a způsobit hydronefrózu.

Velké nádory ledvin nemusí kupodivu způsobit žádné lokální problémy a svoji přítomnost mohou ohlásit hematurií (ale nemusí) nebo trombózou spermatické žíly a náhle vzniklou varikokélou. Často se však projevují systémovými příznaky, jak bylo výše uvedeno.

Gynekologické nádory. Nádory vaječníků zůstávají často nepoznané. Teprve ascites nejasného původu je důvodem k podrobnějšímu vyšetření, neboť zpočátku ovariální nádory nezpůsobují žádné typické problémy.

Nádory čípku se mohou projevit krvácením mezi cyklem.

Nádory dělohy postihují obvykle ženy po menopauze a ohlásí se překvapivou metroragií. Atypické gynekologické krvácení je tedy vždy důvodem k vyšetření.

Nádory specifické pro muže. Karcinomy varlat na sebe upozorní změnou tvaru varlete, nikoliv potížemi, ty se dostaví až při metastazování.

Nádory prostaty vyrůstají obvykle z periferie, a proto klinické mikční potíže dělají až při dostatečné velikosti, zatímco benigní hyperplazie prostaty začíná z periuretrální oblasti a potíže se dostaví již záhy. Pokročilý karcinom prostaty však může způsobit již mikční potíže, může však dojít ke generalizaci nádoru i bez mikčních potíží.

Nádory končetin. Končetiny postihují především sarkomy, které se obvykle přihlásí deformací končetiny a bolestí. Při jejich lokalizaci na trupu se ozřejmí až později, a o to jsou horší výsledky jejich léčby.

===== Infekční komplikace =====

Infekční komplikace lze nazírat také jako jeden z primárních projevů maligního onemocnění, ale i jako komplikaci léčby. Lze říci, že maligní choroby (hematologické maligní choroby více než solidní nádory) snižují aktivitu imunitní obrazy, a to jak specifické, Ti B-buněčné obrany, tak obrany nespecifické. Maligní choroby také mechanicky narušují různé přirozené bariéry proti infekcím. Z toho důvodu jsou infekce někdy signálem ohlašujícím nástup maligní choroby, často pak komplikací.

Rozpoznávání těchto infekcí, stejně i jejich léčba, se u těchto imunokompromitovaných osob zásadně liší od postupů u osob s normálně fungující imunitou. Toto téma však překračuje rozsah článku, a proto doporučujeme čtenářům, kteří se s tímto problémem setkávají, kapitoly popisující: antimikrobiální léčbu horeček nejasného původu u neutropenických pacientů, diagnostiku a antimikrobiální léčbu plicních infiltrátů u pacientů s febrilní neutropenií, léčbu mikrobiologicky potvrzené infekce, infekce související s centrálními žilními katétry, diagnostiku a léčbu mykotických i virových infekcích a další specifické problémy v druhém vydání knihy Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob (Grada, 2004). Kapitoly vycházejí z doporučení Německé hematoonkologické společnosti z roku 2003 a jsou chráněny copyrightem redakce Springer Verlag.

Literatura

ARNOLD, SM., PATCHELL, R., LOWY, AM., FOON, KA. Paraneoplastic syndromes.  In DE VITA, VT., HELLMAN, S., ROSENBERG SA. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 6th ed., Lippincott, Williams Wilkins, 2001, p. 2511–2532. 

BOMBELI, T., BASIC, A., FEHR, J. Prevalence of hereditary trombophilia in patients with trombosis in defferent venous system. Am J Haematol, 2002, 70, p. 126–132.

CROWTHER, MA., KELTON, HG. Congenital trombophilic states associated with venous trombosis: A quantitative overview and proposed classification system. Ann Intern Med, 2003,138, p. 128–134.

ESCALANTE, CP., MANZULLO, E., GOLLAMUDI, SV., et al. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 5th ed., New York : Melville, 2001, p. 835–858. 

Gerok, W., Huber, Chr., Meinertz, Th., et al. Die Innere Medizin. 10th ed., Stuttgart : Schattauer, 2000, 1587 S.

Hall, CL., Peat, DS. Light chain deposition disease: a frequent cause of diagnostic difficulty. Nephrol Dial Transplant, 2001, 16, p. 1939–1941.

HARAGUCHI, S., TOMIYOSHI, Y., AOKI, S., et al. Nephrotic syndrome due to immunonologicaly mediated hypocomplementic glomerulonefritis in a patient of Waldenström makroglobulinaemia. Nephron,2002,92, p. 452–455.

Hiller, EM., Martenthaler, HT., Wilmanns, W. Paraneoplastische Syndrome. In Internistische Onkologie. Stuttgart Georg Thieme Verlag, 2000, S. 791–801.

Knockaert, DC., Vanderschueren, S., Blockmans, D. Fever of unknown origin in adultes: 40 years on. J Intern Med,2003,253, p. 263–275.

Koďousek, R., Tichý, T. Patologie paraneoplastického syndromu. Čes-Slov Patol,2000, 36, č. 3, s. 116–122.

KRÁL, Z. Metastázy nádoru neznámé primární lokalizace. In Jurga, L., et al. Klinická onkologia a radioterapia. Bratislava : Slovak Academic Press, 2000, s. 1008–1010.

KRÁL, Z. Horečka způsobená nádorovou nemocí. In VORLÍČEK, J., ADAM, Z., et al. Paliativní medicína. Praha : Grada Publishing, 1998, s. 67–70.

Křivanová, A., Sedláčková, J. Teploty nejasné etiologie. In Adam, Z., Vorlíček, J., et al. Hematologie II. Praha : Grada Publishing, 2001, s. 647–660.

Lechner, K. Hämorrhagische Diathesen. In Gerok, W., Huber, Chr., Meinertz, Th., et al. Die Innere Medizin. 10th ed., Stuttgart : Schattauer, 2000, S. 173–193.

Marek, J. Ektopická sekrece hormonů maligními nádory. In Klener, P., et al. Vnitřní lékařství. Praha :Galén, 1999, s. 806–808.

Mergenthaler, HG., Beinert, T., Possinger, K. Paraneoplastische Syndrome. Internist,1998, 39, S. 67–81.

Portenoy, RK. Cancer related fatigue. Guidelines for evaluation and management. ESO Sci Updates, 2001,5, p. 17–32.

Pospíšilová, A. Paraneoplastické dermatózy, specifické a nespecifické kožní projevy malignit. Praktický lékař, 2000, 80, p. 693–696.

Stiegler, H., Habscheid, W., Ludwig, M. Leitlinien zur Diagnostik der tiefen Becken/Beinvenenthrombose. Ultraschall in Med, 2002,23, 2002, S. 274–278.

Ščudla, V., Adam, Z., Ščudlová, M. Současné možnosti diagnostiky a léčby anémie chronických chorob. Vnitř Lék,2001, 47, s. 400–406.

Rickles, RF., Levine, MN. Epidemiology of trombosis in cancer. Acta Haematol,2001, 106, s. 6–12.

Widimský, J., sen., Malý, K. Doporučení diagnostiky a léčby plicní embolie. In Doporučené postupy v kardiologii. I. část. Brno : Medica Publishing and Consulting, 1. vydání, 1998, 230 s.

DGA-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und Lungenembolie. Vasa, 2002, 32, (Suppl. 60), S. 5–31.

e-mail: z.adam@fnbrno.cz

Ohodnoťte tento článek!