Těhotenství po čtyřicítce

Souhrn

Vyšší věk matky souvisí s celou řadou rizik pro matku i plod. Za hranici vyššího věku matky je nejčastěji z hlediska rizika vzniku vrozených vývojových vad považován věk nad 35 let. Existuje dostatečný počet důkazů negativního vlivu vysokého mateřského věku na perinatální výsledky. Těhotenství u žen nad 40 let mělo být považováno za rizikové.

Klíčová slova infertilita • rizikové těhotenství • mateřský věk • komplikace v těhotenství

Summary

Haslik, L. Pregnancy past the age of 40 Pregnancy at higher ages brings a whole range of risks for both the mother and the foetus. The age of 35 is the generally agreed upon boundary, past which there is an increased risk of congenital developmental disabilities. There is a sufficient amount of evidence to show the negative influence of high maternal age on perinatal results. Pregnancies in women over 40 should automatically treated as high-risk.

Key words infertility • high-risk pregnancy • maternal age • complications during pregnancy

Oddalování mateřství do pozdnějších období fertilního věku postupně vzrůstá s posledními dvěma dekádami, zvláště ve vyspělých zemích západní Evropy. Zatímco ke konci 80. let představovala populace těhotných nad 35 let cca 5 %, v posledních letech se procento těchto žen vyšplhalo nad 20 %. Trend odkládání těhotenství je ve střetu s ideálním fertilním věkem a získáním vzdělání a kariérního pracovního růstu. Přesná hranice a definice pokročilého věku pro těhotenství nejsou jasně dány. Hranice vyššího věku matky je nejčastěji definována z hlediska rizika vzniku vrozených vývojových vad jako věk nad 35 let. Jiným pohledem a zároveň hranicí může být věk, kdy se snižuje šance fertility, zvyšuje se riziko potratů, počet vícečetných těhotenství, předčasných porodů, mateřské morbidity apod. Proto podle nejrůznějších studií tato hranice není přesným rokem či obdobím, ale pásmem, které se nejčastěji pohybuje nad věkem 35 let dále, a z různého úhlu pohledu lze také na tuto rizikovou věkovou hladinu nahlížet. Obecně je též jako hraniční věk pro možné komplikace brán věk 40 let, z hlediska paternální fertility a věku za tuto hranici považován věk 45 let. Mnoho žen také s ohledem na možnosti asistované reprodukce mylně pokládá těhotenství v pozdějším období za bezproblémové. Metody umělého oplodnění – IVF (in vitro fertilizace) – jsou často přeceňovány a považovány za kompenzaci postupně přirozeně klesající fertility.

Mechanismus reprodukčního stárnutí

Několik recentních studií považuje za hlavní příčinu ovariální „stárnutí“ coby jedinou hlavní determinantu postupného vyhasínání fertilní funkce u žen. Shodující se důkazy na lidech a zvířecích modelech předpokládají, že přechod do reprodukčního „stáří“ nastává fyziologickou dysfunkcí ovariální a hypotalamo-hypofyzární osy.(1) Tento postupný úpadek ovariální funkce je chápán jako pokles počtu a kvality oocytů v ovariálním kortexu.(2) Jediným možným měřitelným kritériem je pouze velikost ovariální rezervy. V dnešní době máme možnost ji měřit nepřímo z periferní krve matky pomocí AMF (anti-Müllerian factor). Jeho množství relativně přesně koreluje s množstvím folikulů v ovariích. Je secernován Sertoliho buňkami a hodnota pod 1 ng/ml je hraniční pro dostatečnou ovariální rezervu.
Kvalita zbylých oocytů v ovariu není měřitelná, nad 35 let však stoupá množství genetických mutací. Lidské oocyty mají tendenci k aneuploiditě v rámci prvního zracího dělení, která pramení z chromosomální miss-segregace způsobené redukcí centromerické soudržnosti. Zdůrazňovaná je také postupná mitochondriální dysfunkce v zárodečných buňkách. Kontroverzní zůstává mechanismus porušené endometriální receptivity. V neposlední řadě studie, které mapovaly zodpovědné geny za fyziologické nastartování menarche a menopauzy, poukazují na to, že za ovariálním stárnutím stojí početnější skupina genů. Stejně jako na věk maternální je třeba pohlížet na paternální věk a neopomínat jej. Paternální věk stejně jako maternální v posledních letech stoupá a není výjimkou, že paternální věk je mezi 40–50 lety. Systematický přehled týkající se paternálního věku nad 40 let popisuje významně nižší procento fertility a vyšší počet s těhotenstvím spojených komplikací, jako jsou potratovost a vyšší perinatální morbidita.(3) Pro tyto důvody je dárcovství spermií omezeno věkem 40–45 let dle konkrétní země. V České republice je věková hranice omezena 40. rokem věku. Stejně jako u žen není ale přesně definován hraniční rizikový věk pro muže.

Demografické aspekty

Zvyšování mateřského věku je spíše důsledkem odkládání těhotenství po splnění kariérního růstu než obecně klesající fertility partnerů. Nicméně v zemích Evropy zaznamenáváme klesající tendenci porodnosti s přepočtem kolem 1,5 novorozence na ženu.(4) Nejnižší plodnost je v jižních zemích, jako jsou Itálie (1,33), Řecko (1,29) a Španělsko (1,32). Zvýšení natality je pozorováno v severských zemích, kde existuje výrazná vládní podpora pracovních a rodinných nároků. Naopak v Evropě finanční dotace k podpoře porodnosti přímo do rodin nevykázaly, i přes masivní podporu technik asistované reprodukce, výrazný efekt.

Efekt stárnutí na léčbu neplodnosti

Věk významně negativně ovlivňuje fertilitu u žen nad 35 let, a to jak ve smyslu spontánního oplodnění, tak z hlediska výsledků metod asistované reprodukce. Vliv věku na fertilitu u žen dobře demonstrují údaje z Evropské společnosti pro reprodukci a embryologii (ESHRE – European Society of Human Reproduction and Embryology).(4) Ženy, které podstoupily z důvodů neplodnosti partnera dárcovství spermií (AID – arteficial insemination with donor semen), vykazovaly průkazné změny plodnosti v závislosti na věku. 18 515 žen po AID s věkem pod 40 let otěhotnělo ve 3498 případech, což představuje 18,9% úspěšnost na jednu inseminaci. U 2053 žen nad 40 let byly korespondující výsledky 189 těhotenství s 9,2% úspěšností na jednu inseminaci.
Podobně úspěšnost metod umělého oplodnění (IVF – in vitro fertilizace) klesá s každým rokem věku ženy s výrazným poklesem po 40. roce.(4) Málo studií bylo věnováno vlivu věku partnera na úspěšnost metod IVF. Obecně se vyšší věk muže považuje za rizikový faktor, nicméně recentní práce poukazují na nutnost ověření tohoto podezření.
V rámci metod IVF je v indikovaných případech pacientkám v pokročilém věku se zatíženou osobní či rodinnou anamnézou nabídnuta preimplantační genetická diagnostika – vyšetření geneticky nejčastějších vrozených vývojových vad ještě před zavedením embrya do dělohy. Podle recentních prací ale preimplantační genetický screening (PGS) nevykazuje profit u žen v pokročilém fertilním věku. Navíc preimplantační diagnostika snižuje riziko implantační schopnosti embrya.

Perinatální výsledky

Obecně existuje dostatečný počet důkazů prokazující negativní vliv mateřského věku na perinatální výsledky. Tyto výsledky mají významný dopad na veřejné zdravotnictví.

Komplikace v trimestru: potraty a mimoděložní těhotenství

Vztah věku matky a potratovosti je úzký. Těhotné ve věkovém rozmezí mezi 35–44 lety mají až 40% riziko potratu, u těhotných nad 45 let se toto riziko pohybuje mezi 60–65 %.(6) Vyšší potratovost je taktéž v souvislosti s vyšším procentem chromosomálních aneuploidií. Navíc spolu s věkem stoupá procento negenetických faktorů, jako jsou endokrinní, anatomické abnormality, trombofilie a v neposlední řadě imunologické příčiny.
Procento mimoděložních těhotenství také stoupá s věkem matky. Ve věku do 35 let je riziko 1,5 %, v rozsahu 35–44 let 2,5 % a ženy nad 44 let mají riziko ektopické gravidity až 6,9 %.

Předčasný porod

Existuje významná nezávislá asociace mezi mateřským věkem a rizikem předčasného porodu. Na základě rozsáhlé populační studie ve Francii z roku 1995 stoupá toto riziko z 4,5 % žen mezi 30–35 lety na 5,6 % ve věkovém rozmezí 35–39 let až na 6,8 % a výše ve věku nad 40 let.(5) Stejné populační studie v Kanadě, Švédsku a Spojených státech jsou s těmito čísly ve shodě. Spojitost věku a předčasného porodu je třeba opět hledat ve vyšším výskytu mateřských onemocnění, jako jsou hypertenze, diabetes mellitus a ostatní chronická onemocnění.

Vícečetná těhotenství

Existují dvě vysvětlení vyššího výskytu vícečetných těhotenství. První z nich je léčba neplodnosti metodami asistované reprodukce, druhý, zcela nezávislý faktor je věk. Ještě před zavedením metod asistované reprodukce byl pozorován vzestup vícečetných těhotenství v závislosti na věku matky v mnoha populačních studiích. Jedna z největších ve Francii prokázala vzestup vícečetných těhotenství z 5,4 na 14,3 na 1000 živě narozených dětí ve věku matek do 20 let, resp. ve věku 35–39 let. Tento fakt byl mnohými studiemi opakovaně prokázán.

Peripartální komplikace

Ženy v pokročilejším fertilním věku mají vyšší procento ukončení těhotenství císařským řezem. Operační porod je důsledkem vyššího zastoupení mateřských těhotenských komplikací, jako jsou pozdní gestózy, HELLP, diabetes mellitus, poruchy placentace, stavy po předchozích císařských řezech, vícečetná těhotenství a v neposlední řadě hemoragické komplikace. Vyšší zastoupení je i v rámci mateřské morbidity ve spojitosti s hemoragiemi po porodu a vyšší je podíl provedených hysterektomií pro výše uvedené peripartální komplikace.

Vrozené vývojové vady

Vyšší věk matky má souvislost s výskytem vyššího počtu numerických, ale ne strukturálních, chromosomálních defektů. Dlouho byl považován za věkovou a možná i psychologickou hranici věk matky nad 35 let. Procentuální zastoupení populace těhotných nad 35 let v posledních dvou desetiletích významně stoupl a podíl těhotných nad touto věkovou hranicí je nyní v České republice nad 20 %. Není ekonomicky ani společensky výhodné provádět pouze na základě této věkové hranice invazívní vyšetření, protože rozložení plodů s Downovou chorobou a jinými genetickými vadami je v celé populaci těhotných, a pokud bychom prováděli invazívní vyšetření pouze u všech těhotných nad 35 let, nalezli bychom jen 30 % plodů s trisomií 21. chromosomu.(7) Dnešní moderní metody prvotrimestrálního screeningu umožňují zachytit více než 95 % plodů s Downovou

chorobou.(7) Intrauterinní růstová retardace Vztah mezí intrauterinní růstovou restrikcí (IUGR – intrauterine growth restriction) a věkem je stále kontroverzní. IUGR obecně definujeme jako váhový odhad plodu pod 10. percentil s poruchou placentární funkce, která je nepřímo diagnostikovatelná pomocí toků v umbilikálních artériích plodu a uterinních cévách matky. Vysvětlení by bylo možné ve vyšší četnosti poruch placentace, hypertenzních chorob a pozdních gestóz, poruch placentárních funkcí v souvislosti s gestačním diabetem. Mnoho – i když ne všechny – studií popisuje vliv nezávislého věkového faktoru na vznik růstové restrikce plodu. Jedna z největších populačních studií, Joseph et al., dokládá progresivní výskyt IUGR s rosotoucím věkem matky.

Nitroděložní odúmrtí plodu

Ženy nad 35 let mají vyšší riziko nitroděložního odúmrtí plodu. Tento fakt je podložen mnoha studiemi s podobným závěrem. Nitroděložní odúmrtí plodu se na rozdíl od některých výše zmíněných komplikací neprojevuje sekundárně na základě vyšší četnosti mateřských onemocnění, ale zcela nezávisle.(8)

Mozková obrna, neurokognitivní a psychiatrické onemocnění prenatálního původu

Přímý vliv věku na neurologický vývoj dítěte je nepravděpodobný, ale opakovaně bylo prokázáno vyšší procento těchto onemocnění v souvislosti s věkem matky. Tyto výsledky mají patrně návaznost na vyšší výskyt plodů s růstovou restrikcí a předčasných porodů. Jedna z největších populačních studií zabývajících se rizikovými faktory vzniku neurologických poruch zahrnovala 334 339 těhotenství a zároveň zjistila vyšší výskyt dětské mozkové obrny u žen nad 35 let.(9) Navíc další studie prokázaly vliv vyššího maternálního i paternálního věku na výskyt autismu a psychotických poruch.

Mateřská morbidita a mortalita, diabetes a chronická hypertenze

Spolu s věkem matky je očekávaná, a také potvrzená, přímá souvislost s chronickými onemocněními, jako jsou například hypertenzní choroby a diabetes mellitus. Výskyt tromboembolismu u žen nad 35 let věku je o 38 % vyšší než u mladší populace těhotných. Je zde vyšší procento těhotenství ukončených operativním porodem pro mateřské, fetální nebo kombinované komplikace. S tím souvisí i vyšší krevní ztráty po porodu a vyšší pooperační morbidita. Zvláště akcentovaná a patrná je mortalita v návaznosti na věk matky v rozvojových zemích, kde není přítomna dostatečná prenatální péče.

Závěr

Je patrné, že vyšší věk matky souvisí s celou řadou rizik pro matku i plod. Obecně platí, že tato rizika se postupně zvyšují s každým rokem věku matky, což platí pro věk nad 35 let, a zejména pak nad 40 let. Takové těhotné by měly být obezřetně sledovány pro možné výše uvedené komplikace a zvláště těhotenství u žen nad 40 let by mělo být považováno za rizikové.

Literatura

1. NEAL-PERRY, G., NEJAT, E., DICKEN, C. The neuroendocrine physiology of female reproductive aging: an update. Maturitas, 2010, 67, p. 34–38.
2. ROSEN, MP., JOHNSTONE, E., ADDUAN-ANDERSEN, C. A lower antral follicle count is associated with fertility. Fertil Steril, 2011, 95, p. 1950– 1954.
3. SARTORIUS, GA., NIESCHLANG, E. Paternal age and reproducion. Hum Reprod Update, 2010, 16, p. 65–79.
4. THE ESHRE CAPRI WORKSHOP GROUP. Europe the continent with the lowest fertility. Hum Reprod Update, 2010, 16, p. 590–602.
5. FOIX L´HÉLIAS, L., BLONDEL, B. Changes in risk factors of preterm delivery in France between 1981–1995, Paediatr Perinat Epidemiol, 2000, 14, p. 314–323.
6. NYBO ANDERSEN, AM., WOHLFAHRT, J., CHRISTENS, P. Maternal age and fetal loss: population based register lingage study, BMJ, 2000, 320, p. 1708–1712.
7. NICOLAIDES, KH. First trimester screening for chromosomal abnormalities. Semin Perinatol, 2005, 29, p. 190–194.
8. HUANG, L., SAUVE, R., BIRKETT, N. Maternal age and risk of stillbirth: a systematic review, CMAJ, 2008, 178, p. 165–172.
9. WU, YW., CROEN, LA., SHAH, SJ. Cerebral palsy in a term population: risk factors and neuroimaging findings. Pediatrics, 2006, 118, p. 690–697.

O autorovi| MUDr. Lubomír Hašlík, Ústav pro péči o matku a dítě, Praha e-mail: Lubomir. Haslik@seznam.cz

Ohodnoťte tento článek!