Těhotenství u žen s von Willebrandovou chorobou

Souhrn

Protože von Willebrandova choroba je nejčastější vrozená krvácivá choroba, s ženou mající toto onemocnění se pravděpodobně setká každý porodník. Článek uvádí stručný přehled o chorobě a následně pojednává o její patofyziologii v průběhu gravidity s doporučením diagnostických a léčebných postupů zaměřených na porodnickou problematiku.

Klíčová slova von Willebrandova choroba • gravidita • léčba • doporučený postup

Summary

Smejkal, P. Pregnancy in women with von Willebrand disease Because von Willebrand disease is the most common inherited bleeding disorder, every obstetrician probably meets woman with this disease in his practice. The article states brief overview of the disease and subsequently mention pathophysiology during pregnancy and recommendation of diagnostic approach and peripartal management.

Key words von Willebrand disease • pregnancy • treatment • guidelines

Finský lékař profesor Erik Adolf von Willebrand jako první publikoval v roce 1926 případ rodiny s tzv. pseudohemofilií.(1) Původním impulzem k tomu byla dívka Hjördis z ostrova Föglö z Alandského souostroví v Botnickém zálivu, přijatá v pěti letech v dubnu 1924 k hospitalizaci pro epistaxi do diakonické nemocnice v Helsinkách. Tato dívka později vykrvácela při své čtvrté menstruaci, její matka zvýšeně nekrvácela ani při jednom ze dvanácti porodů. V rodině mezi 35 ženami mělo krvácivé projevy 16 a mezi 31 muži zvýšeně krvácelo pouze sedm, na krvácení zemřelo pět dívek a žen a žádný z mužů. Choroba se manifestovala především epistaxemi, u žen pak i abnormálním menstruačním krvácením a krvácením při porodech – při porodu vykrvácela prababička Hjördis z matčiny strany. Svůj název von Willebrandova choroba (VWCH) onemocnění získalo později, když francouzští autoři navrhli nazvat deficitní koagulační faktor jako von Willebrandův faktor (VWF).(2, 3) Protože VWCH v dosavadních českých lékařských učebnicích i časopisecké literatuře nebývá často zmiňována, první polovina sdělení bude věnována popisu choroby a její léčbě všeobecně, druhá část pak vlastní problematice spojené s graviditou.

Definice

Von Willebrandova choroba je krvácivá choroba, která je způsobená vrozeným defektem von Willebrandova faktoru, který však nemusí být způsobený mutací pouze v genu pro VWF, ale předpokládají se i jiné mechanismy jako porucha intracelulárního transportu, sekrece, akcelerace proteolýzy.(4)

Patofyziologie

VWF je glykoprotein syntetizovaný v megakaryocytech a v endoteliálních buňkách, který vytváří makromolekuly – tzv. multimery. Z trombocytů je uvolňován při jejich aktivaci. Z endoteliálních buněk je uvolňován z části kontinuálně, z části je skladován v granulích nazývaných Weibelova-Paladeho tělíska, ze kterých je uvolňován po stimulaci nebo poškození endoteliálních buněk. Ihned po sekreci do cévního řečiště VWF podléhá řízené proteolýze metaloproteázou ADAMTS-13. Z původní polymerní makromolekuly VWF tak vznikají různorodé multimery VWF obsahující štěpy monomeru VWF a různý počet intaktních monomerů, resp. dimerů VWF.(5) VWF váže koagulační faktor VIII (FVIII), chrání ho tak před proteolytickou degradací a zprostředkovává adhezi trombocytů k subendotelu vazbou na kolagen, což následně umožní i vazbu na destičkový glykoprotein (GP) Ib. Vazbou na aktivovaný GP IIb/IIIa se podílí na vzájemné agregaci trombocytů. Vysokomolekulární (HMW) multimery VWF jsou při adhezi trombocytů účinnější, protože obsahují více vazebných míst ke kolagenu a GPIb.
Hladina VWF v plazmě je o 20–25 % nižší u jedinců s krevní skupinou (KS) 0 ve srovnání s KS non-0. Hladina VWF se zvyšuje s věkem, následkem beta-adrenergní stimulace při stresu (fyzická zátěž, trauma, operace), v těhotenství, při infekcích, nádorech, diabetes mellitus, ateroskleróze. U části fertilních žen dochází v cirkulaci ke kolísání plazmatické hladiny VWF/FVIII během menstruačního cyklu, s nejnižšími hladinami během menstruace a časné folikulární fáze.(6) Traduje se, že hladinu VWF zvyšuje hormonální antikoncepce.(7, 8) U kontracepce s nízkým obsahem estrogenů ? 30 µg však již nebyly popsány hladiny FVIII a VWF statisticky významně odlišné a jejich hladiny během cyklu méně kolísaly. U fertilních žen neužívajících hormonální antikoncepci byla nejnižší hladina antigenu VWF (VWF:Ag) a funkční aktivity VWF ristocetin kofaktor (VWF:RCo) naměřena 9., resp. 10. den cyklu (95 %, resp. 84 %) a naopak nejvyšší hladina byla 23., resp. 24. den cyklu (118 %, resp. 112 %). U žen užívajících hormonální antikoncepci s nízkým obsahem estrogenů byla nejnižší hladina VWF:Ag / VWF:RCo naměřena 6./5. den cyklu (86 %/79 %) a nejvyšší hladina pak 20./19. den cyklu (101 %/92 %).(9) Data o vlivu kolísání hladiny VWF během cyklu a jeho změny vlivem hormonální kontracepce nejsou jednotná(10) a na základě toho podrobně rozpracovaná britská doporučení pro diagnostiku VWCH nepožadují vyšetřovat plazmatickou hladinu VWF v závislosti na menstruačním cyklu a vyšetření VWF mimo užívání hormonální kontracepce doporučují pouze v případě hraničně snížené hladiny VWF.(11)

Epidemiologie

VWCH je nejčastější dědičná krvácivá choroba, s prevalencí snížené hladiny VWF v populaci přibližně 1 %. Definitivní diagnóza onemocnění je však u lehkých defektů VWF podmíněna i přítomností krvácivých projevů a pozitivní rodinnou anamnézou. Těžká forma onemocnění se vyskytuje s četností 1–3/milión populace, odhad celkové prevalence VWCH v populaci je 1/1000.(5) Klasifikace(4) Typ 1: parciální kvantitativní defekt VWF, dědičnost autosomálně dominantní (AD), asi 3 případů.
Typ 2: kvalitativní defekt VWF, dědičnost převážně AD, zahrnuje asi 20–25 % případů, dělí se na subtypy: • 2A: pokles na VWF závislé adheze trombocytů, spojený s chyběním HMW multimerů VWF; • 2B: zvýšená afinita VWF k destičkovému GPIb, což je také provázeno sekundárním snížením HMW multimerů VWF; • 2M: pokles na VWF závislé adheze trombocytů, který není způsoben chyběním HMW multimerů VWF; • 2N: pokles afinity VWF k FVIII, dědičnost autosomálně recesivní (AR).
Typ 3: úplný nedostatek VWF, resp. < 5 %, dědičnost AR, na chorobě se podílí do 5 %.

Získaný von Willebrandův syndrom

Sekundárně dochází k deficitu VWF různými mechanismy:(12) 1. Protilátky proti VWF (nejčastější příčina) – objevují se především u lymfoproliferativních onemocnění či monoklonálních gamapatií.
2. Imunoadsorpcí komplexu FVIII/VWF na

maligní buňky či trombocyty u myeloproliferací. 3. Zvýšenou proteolýzou komplexu FVIII/ VWF v cirkulaci. Popsáno u paraproteinémie IgM lambda, amyloidózy, akutní leukémie, cirhózy jater, pankreatitidy, myeloproliferace.
4. Sníženou produkcí VWF, např. u hypotyreózy. 5. Zvýšenou spotřebou VWF v cirkulaci. Za vysokých smykových rychlostí v aterosklerotických arteriolách a při stenóze aorty dochází k ireverzibilní interakci mezi HMW multimery VWF a trombocyty a k odstranění komplexů VWF/trombocyty z cirkulace, a tím ztrátě HMW multimerů VWF.
6. Nejasný mechanismus snížení VWF je po léčbě valproátem.
Destičkový typ pseudo-von Willebrandovy choroby

Dříve byly destičkový typ VWCH a pseudoVWCH považovány za synonymní označení pro jedno onemocnění. Tato trombocytopatie může imitovat VWCH typ 2B. Jde o defekt destičkového receptoru, GPIb (příčinou je mutace v jeho genu), který má zvýšenou afinitu pro VWF. Následkem toho chybí, obdobně jako u typu 2B VWCH, HMW multimery VWF v plazmě. Dědičnost je AD.(11)

Diagnostika

V praxi je diagnóza VWCH založena na klinickém obraze, tedy krvácivých projevech v anamnéze osobní i rodinné, a na laboratorním průkazu defektu VWF.
Pro definitivní diagnózu VWCH musí být splněny všechny faktory: 1. Kvantitativní či kvalitativní defekt VWF.
2. Krvácivé projevy.
3. Dědičnost – VWCH v rodinné anamnéze. Při chybění jednoho z faktorů dle bodu 2 či 3 lze diagnózu VWCH považovat za pravděpodobnou, ne však za jistou.
Za patologii se považuje plazmatická hladina VWF pod dvě směrodatné odchylky od průměru populace. Prakticky je však pro jednotlivá pracoviště nemožné stanovit si svoje vlastní normální hodnoty. Orientačně je pro VWF:Ag, VWF:RCo i pro FVIII:C za dolní mez normálu považována hladina 50 %. Pro VWF (Ag i RCo) u krevní skupiny 0 je hranice nižší, podle evropské studie MCMMDM-1 VWD je cutoff pro krevní skupinu 0 pro percentil 2,5 VWF:RCo 43 % a VWF:Ag 44 % a pro krevní skupiny non-0 je cut-off pro VWF:RCo i VWF:Ag 54 %.(13) V guidelines USA je doporučeno za VWCH považovat pouze pacienty se snížením VWF:Ag/VWF:RCo pod 30 %.(14) Většina terapeutických guidelines (včetně USA) však doporučuje udržovat hladinu VWF:RCo při krvácení či perioperačně nad 50 %.
Podle Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (ISTH) jsou požadovány minimálně dva krvácivé symptomy bez ohledu na jejich intenzitu nebo jeden symptom vyžadující transfúzní terapii a/nebo opakující se minimálně 3krát za různých okolností.(15) Je snaha jednotlivé krvácivé příznaky kvantifikovat pomocí skórovacích systémů, což je stále ve vývoji, a dosud je nejčastěji používáno krvácivé skóre vyvinuté v rámci evropské studie MCMDM-1 VWD (Tab. 1).(16) Za patologické bylo navrženo považovat skóre u mužů více než tři body a u žen více než pět bodů.(17)

Klinický obraz

Klinicky se VWCH projevuje především krvácením ze sliznic (epistaxe, menoragie, případně při porodech, krvácení z dásní, méně často krvácení do trávicího traktu), časté jsou i kožní hematomy. Druhým typickým krvácivým projevem je časné krvácení při poraněních a perioperačně. U těžkých forem se objevuje i hemofilický typ krvácení – svalové a kloubní. V literatuře udávaný výskyt jednotlivých krvácivých projevů uvádí Tab. 2.(14) Prevalence objektivně ověřené menoragie v populaci je však oproti údajům z tabulky (23–68 %) nižší, kolem 10 %, a prevalence VWCH mezi pacientkami s menoragií je přibližně 13 %.(18)

Laboratorní diagnostika

Základní testy – u typu 2B VWCH nebo u destičkového typu může být přítomna lehká až středně těžká trombocytopenie. Trombocyty mají zvýšený objem, což na výsledku z analyzátoru krevního obrazu je označeno jako MPV (mean platelet volume). Při poklesu FVIII zhruba pod 30 % se prodlužuje aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Doba krvácení bývá prodloužená u těžších defektů a všeobecně je její senzitivita nízká. Nověji je tato nahrazována vyšetřením pomocí PFA-100 – analyzátor funkce destiček (Platelet Function Analyzer) se senzitivitou prakticky 100 % je pro typ 2 A, B, M a 3, menší pak pro typ 1 VWCH.(19) Výjimkou je typ 2N, u kterého jsou doba krvácení i PFA-100 v normě.
Specifické testy zahrnují stanovení plazmatické hladiny VWF a FVIII. FVIII je snížený sekundárně, vyšetřuje se pomocí koagulační aktivity FVIII (FVIII:C). U VWF vyšetřujeme jeho antigen (VWF:Ag) a aktivitu pomocí tzv. ristocetin kofaktoru (VWF:RCo), kdy vyšetřujeme adhezi VWF k trombocytům po přidání ristocetinu. Druhou možností vyšetření funkční aktivity VWF je stanovení jeho schopnosti vázat se na kolagen (VWF:CB). U typu 2A a 2B, kde chybí HMW multimery, je snížení VWF:RCo i VWF:CB, zatímco u typu 2M, kde jsou HMW multimery přítomny, je naopak větší pokles VWF:RCo než VWF:CB, resp. poměr VWF:CB/VWF:Ag je > 0,7 a VWF:RCo/VWF:Ag je < 0,7.(11) Diskriminační testy rozlišují jednotlivé typy VWCH: ristocetinem indukovaná agregace trombocytů (ristocetin-induced platelet aggregation – RIPA) je snížená jen u těžších defektů VWF. Diagnostický význam má především při určení typu 2B VWCH, kdy dochází k agregaci při nízké koncentraci ristocetinu 0,3–0,8 mg/ml. Při standardní koncentraci ristocetinu používané k agregačnímu vyšetření (1,0–1,5 mg/ml) dochází k hypoagregaci u těžšího deficitu VWF (typ 3 a těžší formy typů 2 A, B, M i 1).(19) U lehkých forem VWCH s vWF:RCo > 20 % je agregace po ristocetinu většinou bez patologie.
Deficit HMW multimerů VWF i jejich porušenou strukturu (typ 2A, B, M) lze stanovit elektroforézou na SDS-agarózovém-polyakrylamidovém gelu. Toto vyšetření je však velmi pracné a vyžaduje značnou zkušenost při jeho vyhodnocení.
Stanovení vazebné kapacity VWF pro FVIII (VWF:FVIIIB) je nezbytné k diagnostice typu 2N VWCH.
Molekulárněgenetické vyšetření se běžně neprovádí. Spektrum mutací u typu 1 a 3 VWCH je značně heterogenní. Jednodušší situace je u typu 2A, B, kdy většina mutací jsou záměnné mutace v exonu 28 genu pro VWF, u typu 2M a 2N jsou tyto mutace ve vícero exonech a prakticky v délce celého genu pak u typu 1 a 3. Praktický význam molekulárněbiologické diagnostiky je především v prenatální diagnostice u typu 3, v diferenciální diagnostice typu 2B a destičkového typu pseudo-VWCH, případně typu 2N VWCH a lehké hemofilie A.
Rozlišení na jednotlivé typy VWCH v praxi je v Tab. 3.(5, 14, 20, 21)

Léčba

Plazmatickou hladinu VWF lze zvýšit uvolněním endogenního VWF nebo substitucí podáním exogenního VWF.
DDAVP (1-deamino-8-D-arginin vazopresin) je syntetický analog antidiuretického hormonu, který uvolňuje VWF z endoteliálních buněk. Terapeutická dávka je 0,3 µg/kg i. v. s maximálním vzestupem VWF i FVIII za 30–60 min od ukončení aplikace, stejnou dávku lze podat i s. c. s maximem vzestupu za 60–120 min. Výhodné je použití intranazální v dávce 150 µg do každé nosní dírky (při váze pod 50 kg poloviční dávku) s maximem vzestupu za 60–90 min. Po všech způsobech aplikace DDAVP dochází ke vzestupu výchozí hladiny VWF i FVIII zhruba 3–5krát, s variabilním plazmatickým poločasem (t1/2),(22) což platí především pro pacienty s typem 1 VWCH a zdravé jedince. Menší účinnost je u typu 2A a především 2M, kdy se vyplavuje defektní VWF. U typu 2N dochází sice k dostatečnému vzestupu VWF i FVIII, ovšem FVIII má kratší t1/2 = 2,4–4,4 h.(23) U typu 2B dochází po DDAVP k prohloubení trombocytopenie a užití DDAVP je standardně považováno za kontraindikované. Téměř bez efektu je DDAVP u typu 3 VWCH. Před terapeutickým užitím DDAVP u jakéhokoli typu VWCH je nutné provést terapeutický pokus se sledováním efektu DDAVP na plazmatickou hladinu FVIII a VWF včetně jeho aktivity. Po opakovaném podání dochází k efektu tachyfylaxe – snížení účinnosti asi o 30 % po druhé dávce, méně pak po další opakované aplikaci. Interval mezi dávkami je doporučován 12–24 h, s trváním léčby nejdéle pět dnů. Kromě velkých operačních výkonů a život ohrožujícího krvácení lze tímto způsobem zaléčit většinu pacientů s VWCH typu 1 a část pacientů s typem 2.(24) V současnosti však v ČR není DDAVP registrován pro i. v. aplikaci ani v koncentrované intranazální formě.
Substituční léčba je indikována v ostatních případech. V současnosti jsou k dispozici čištěné a protivirově ošetřené plazmatické koncentráty FVIII, které obsahují i VWF, a vysoce čištěný koncentrát VWF. Z dostupných koncentrátů FVIII na našem trhu má nejvyšší poměr VWF:RCo/ FVIII:C = 2,4 preparát Haemate P®, většina ostatních koncentrátů FVIII obsahujících i VWF má tento poměr kolem 1,0. Z těchto jsou v současné době k léčbě VWCH registrovány v ČR preparáty Fanhdi® a Wilate®. Registrován je již i preparát s vysokým obsahem VWF Willfact® s poměrem VWF:RCo/FVIII:C ? 10, po jehož aplikaci však dochází k opožděnému vzestupu plazmatické hladiny FVIII – cca rychlostí 6 %/h.(25) Rekombinantní koncentrát VWF dosud není komerčně k dispozici. Vzestup FVIII je obdobný jako u hemofilie A, zhruba o 2 % po aplikaci 1 j. FVIII/kg, ale s delším t1/2 (12–24 h). Výjimkou je preparát Wilate®, u kterého t1/2 FVIII není prodloužený a více kopíruje t1/2 VWF:RCo. Po aplikaci 1 j. VWF:RCo/kg dle SPC (Summary of Product Characteristics) jednotlivých preparátů se plazmatická hladina VWF:RCo zvýší zhruba o 2 %, s t1/2 přibližně 7–18 h, který je ale velmi heterogenní dle použitého preparátu a typu VWCH.

Von Willebrandova choroba v graviditě VWF a FVIII v průběhu gravidity

Ve druhém trimestru dochází fyziologicky ke vzestupu plazmatické hladiny VWF i FVIII na 1,5- až trojnásobek, s maximální hladinou koncem třetího trimestru.(18, 26, 27) Toto platí především pro zdravou populaci a lehčí kvantitativní defekty VWF – typ 1 VWCH. K minimálnímu vzestupu dochází u těžkého defektu VWF, typu 3 VWCH. U kvalitativních defektů narůstá hladina kvalitativně odchylného VWF, která se může projevit nárůstem VWF:Ag, ale jeho funkční aktivita zůstává nízká.
U typu 2B VWCH vlivem nárůstu defektního VWF, který se zvýšeně váže na GPIb trombocytů, dochází k poklesu počtu trombocytů. Diferenciálnědiagnosticky tedy při makrotrombocytopenii v graviditě musíme pomýšlet i na typ 2B VWCH, případně i destičkový typ pseudoVWCH. Toto můžeme zjistit na základě snížené hodnoty VWF:RCo a hyperagregační odpovědi RIPA, jak uvedeno výše. Diferenciální diagnostika typu 2B a destičkového typu je pak na základě směsných studií. U destičkového typu je agregace vyvolaná i přidáním VWF ve formě koncentrátu či kryoprecipitátu k vyšetřované plazmě bohaté na trombocyty i bez indukce ristocetinem. Spolehlivě pak lze tyto dvě choroby od sebe odlišit podle genetického vyšetření, protože destičkový typ pseudo-VWCH je způsoben mutací v genu pro destičkový GPIb a tyto mutace dosud byly popsány pouze 4: Gly233Val, Met239Val, Gly233Ser a delece 27. páru bází.(28) Také u typu 2B VWCH bylo popsáno pouze několik predominantních záměnných mutací v exonu 28 genu pro VWF.(29) Protože vzestup plazmatické hladiny VWF a sekundárně i FVIII během gravidity je velmi variabilní i u kvantitativního defektu VWF typu 1 VWCH, je doporučeno plazmatickou hladinu VWF:RCo a FVIII:C kontrolovat 28. a 34. týden gravidity.(30) Obdobně individuální je pak po porodu rychlost poklesu plazmatické hladiny VWF a FVIII na původní hodnoty. Standardně k poklesu na původní hodnoty dochází během jednoho až tří týdnů,(14) někdy však i dříve. U typu 2A VWCH byly popsány případy s poklesem VWF:RCo na původní hladinu během 24 hodin.(26, 31) Kontrola hladiny VWF a FVIII je doporučována 3.–5. den po porodu i u pacientek s typem 1 VWCH, u kterých došlo v graviditě k elevaci VWF:RCo a FVIII nad hemostaticky dostatečnou hladinu 50 %.(24)

Riziko potratu

V populaci je všeobecně riziko potratu v prvním trimestru 15 %,(32) u žen s VWCH 21–22 %.(18) Vaginální krvácení v průběhu prvního trimestru je popisováno až u 1/3 žen s VWCH,(33) profylaktická aplikace VWF v graviditě však standardně doporučována není. Zvažovat ji lze individuálně u žen s typem 3 VWCH, u kterých je hladina VWF i FVIII velmi nízká, mají současně krvácivý fenotyp a mnohdy profylaktickou aplikaci VWF/FVIII již před otěhotněním. Obvyklá dávka pro profylaxi je 50–60 j. VWF:RCo/kg 2–3krát týdně. Zda je riziko potratu u žen s VWCH vyšší či ne, zůstává nejednoznačné,(14, 18) spíše převažuje názor, že nejsou důkazy pro vyšší riziko potratů, obdobně nebyl prokázán vliv na fertilitu u žen s VWCH.(26) Co však je jednoznačné, je to, že při potratech je zvýšené riziko krvácení včetně lehčích defektů VWF, protože k potratům dochází ještě před fyziologickým nárůstem hladiny VWF, resp. FVIII.(18) Podle rozsáhlé studie v USA, kdy bylo zpětně zhodnoceno přibližně 4000 porodů u žen s VWCH na základě informací z přibližně 1000 nemocnic, nebylo nalezeno vyšší riziko intrauterinní smrti, předčasného porodu, retardace růstu plodu či abrupce placenty. Riziko krvácení během gravidity však bylo 10krát vyšší oproti normální populaci.(34)

Riziko poporodního krvácení

Primární poporodní hemoragie (PPH), tedy krevní ztráty nad 500 ml prvních 24 h od vaginálního porodu, se objevuje v normální populaci s frekvencí 3–5 %. Sekundární PPH, tedy krevní ztráty nad 500 ml od druhého dne po porodu po konec šestinedělí, je v populaci popisována s frekvencí 1,3 %.(35, 36) U žen s VWCH je výskyt primární PPH uváděn 16–29 %, sekundární PPH 20–29 %.(31, 33, 37) Odlišné výsledky přináší již výše uvedená americká retrospektivní studie, která uvádí PPH u pacientek s VWCH v 6 % a u ostatních žen ve 4 %, tedy riziko je navýšeno pouze 1,5krát.(34) Ženy byly standardně léčeny, tedy včetně substituce VWF, což by vysvětlovalo nízký výskyt PPH oproti předchozím údajům. Stejná práce však současně uvádí, že krevní transfúze byla u žen s VWCH 5krát častější a mortalita dokonce 10krát vyšší oproti ostatní populaci. V celém souboru však bylo zaznamenáno peripartálně pouze pět úmrtí mezi 4067 ženami s VWCH, tedy s frekvence byla 123 na 100 000 porodů, zatímco u ostatních žen byla frekvence úmrtí 12,7 na 100 000 porodů. Na menším souboru 62 pacientek s VWCH a 124 kontrol(37) byla zaznamenána vyšší frekvence primárního PPH u zdravých žen (12,9 %) oproti očekávané frekvenci PPH u žen s VWCH (19,4 %). Sekundární PPH nebyla zaznamenaná žádná.
V souhrnu lze konstatovat, že u žen s VWCH je výrazně navýšeno především riziko sekundární PPH, přibližně 15–20krát(14) s nejčastějším výskytem krvácení na počátku třetího týdne od porodu – 16. den ± 5 dnů jako jedna směrodatná odchylka.(38) Primární PPH je navýšena pouze přibližně 1,5krát.(34, 37) Toto bude dáno pravděpodobně tím, že ve 3 případů VWCH se jedná o typ 1, tedy o lehčí kvantitativní deficit VWF, kdy u většiny pacientek s výchozí hladinou VWF:RCo a FVIII:C nad 15 % ve třetím trimestru dojde ke vzestupu plazmatické hladiny VWF:RCo a FVIII:C nad pro porod hemostaticky dostatečnou hladinu 50 % a teprve vlivem postupného návratu k výchozí nízké plazmatické hladině (k čemuž dochází u lehčích defektů obvykle do 1–3 týdnů od porodu) se proto objevuje až sekundární PPH koncem druhého a v průběhu třetího týdne od porodu.

Hemostatická léčba během porodu a peripartálně

Všeobecně za hemostaticky dostatečnou hladinu VWF a FVIII k zástavě krvácení nebo jeho prevenci při invazívních výkonech se považuje plazmatická hladina > 50 %. VWF monitorujeme prostřednictvím jeho funkční aktivity VWF:RCo. Protože je méně rozšířené a méně standardizováno, nepoužívá se běžně k monitoraci terapie měření funkční aktivity VWF metodou VWF:CB. I u FVIII měříme jeho funkční aktivitu – FVIII:C.
Podle většiny současných guidelines je pro porod doporučená minimální hladina VWF:RCo a FVIII:C > 50 % minimálně na 3–5 dnů, při sectio caesarea (SC) minimálně na 5–7 dnů,(14, 18, 30) pouze u těžkého deficitu při typu 3 VWCH je doporučeno tyto hladiny udržovat i při vaginálním porodu minimálně 7 dnů, obdobně i při SC.(24) Italská doporučení kladou důraz pouze na normalizaci hladiny FVIII:C > 50 % a uvádí, že riziko krvácení je minimální při hladině VWF:RCo > 30 %.(21, 39) Guidelines severských zemí a starší britské doporučení považují pro vaginální porod za dostatečnou hladinu VWF:RCo > 40 % a > 50 % vyžadují pouze v případě SC,(24, 40) o dva roky novější britské doporučení zaměřené pouze na porodnickou problematiku pak již doporučuje i na vaginální porod hladinu VWF:RCo > 50 %.(30) Britské a především pak severské guidelines jako prevenci sekundárního PPH doporučují podávat antifibrinolytika – tranexamovou kyselinu 10 mg/kg i. v. nebo 20–25 mg/kg p. o. á 6–8 h po dobu dvou týdnů od porodu.(30, 40) Obdobně i na epidurální anestézii je nutná hladina obou faktorů > 50 %. Protože však je popisováno krvácení i přes normalizaci VWF:RCo, obvykle se nedoporučuje u pacientek s typem 2 a 3 VWCH.(24, 30) U lehčích defektů lze normalizaci plazmatické hladiny VWF:RCo a FVIII:C dosáhnout aplikací DDAVP. U jinak nekomplikované gravidity lze DDAVP využít k hemostatickému zabezpečení porodu. Nutno však zvažovat možná rizika: vazokonstrikční efekt a pokles průtoku placentou, riziko předčasného porodu a hyponatrémie plodu.(10) Na druhé straně je doložena bezpečnost použití u 31 žen i ve II. trimestru(41) a u 37 žen peripartálně.(42) Použití DDAVP v graviditě připouští i většina guidelines(18, 24, 30, 39, 40) s doporučením dodržet restrikci příjmu tekutin na jeden litr 24 hodin po aplikaci DDAVP, monitorovat natrium matky i dítěte a za kontraindikované je DDAVP považováno při preeklampsii a u typu 2B VWCH, kdy vyplavením defektního VWF se zvýšenou vazbou na destičkový GPIb by mohlo dojít k prohloubení trombocytopenie. U typu 2B je doporučeno substituovat VWF a podat trombokoncetrát při trombocytopenii < 20x 109/l.(18, 30) Naopak u destičkového typu pseudo-VWCH se substituce VWF ani DDAVP nepodává – také by se mohla prohloubit trombocytopenie vazbou defektního GPIb destiček na podaný či uvolnění endogenní VWF; podávají se trombokoncentráty.(28) Pokud je u destičkového typu VWCH nízká plazmatická hladina VWF:RCo, doporučuje se z obavy před poklesem trombocytů aplikovat pouze minimálně nezbytnou substituci VWF s cílem dosáhnout hladinu VWF:RCo > 40–47 %.(43)

Obdobná doporučení jsou v platnosti i při samovolných i instrumentálních potratech a především pak při revizích dutiny děložní, kdy se délka substituce VWF/ FVIII bude blížit spíše velké chirurgii, tedy s doporučenou dobou substituce faktorů > 50 % na 7–10 dnů. Při dalších invazívních zákrocích v průběhu gravidity jako kordocentéza, odběr choriových klků či amniocentéza je nutná také hemostatická hladina VWF:RCo a FVIII:C. Neexistují však konkrétní doporučení pro tyto výkonu a substituce faktorů by měla být jako na malé chirurgické výkony, tedy individuálně udržovat hladinu faktorů > 50 % po dobu 1–5 dnů(14, 21, 24, 30, 39, 40) – celkový přehled cílových hladin koagulačních faktorů pro invazívní výkony a porod je uveden v Tab. 4.

Péče o novorozence

Riziko intrauterinního krvácení je pro plod u žen s VWCH u jinak intaktní gravidity nízké.(26) Zvýšeno je však při invazívních procedurách – kordocentéza, odběr choriových klků a amniocoentéza, na které je nutná normalizace plazmatické hladiny VWF i FVIII.
Pokud je riziko, že by plod mohl mít nízkou hladinu VWF, což platí pro pacientky s těžším typem 1 VWCH, typem 2 či 3, pak je třeba se vyvarovat instrumentálního porodu a invazívních monitorovacích technik a i. m. aplikaci (vitamín K, vakcinace). V těchto případech může být plod krvácením ohrožen, jedná se především o zvýšené riziko itracerebrálního krvácení a skalpovací hematom. Fyziologicky vlivem stresu je u novorozenců zvýšená hladina VWF s jeho normalizací na hladinu jako v dospělosti v průběhu prvního půl roku života.(30) Lehčí deficit VWF je tak u novorozence obvykle korigován. Odběr pupečníkové krve po porodu za účelem stanovení hladiny VWF:RCo a FVIII:C je doporučován při riziku VWCH typu 3, případně i 2 či těžšího typu 1 VWCH. V případě krvácení je pak novorozenec léčen substitucí faktoru.

Prenatální diagnostika

Tato je vhodná při riziku typu 3 VWCH, tedy pokud rodiče již mají jedno dítě s typem 3 VWCH, pak je pravděpodobnost narození dalšího dítěte s chorobou 25 %. Provádí se odběr choriových klků v 11.– 14. týdnu gravidity, případně amniocentéza v 15.–18. týdnu. Je však třeba již předem mít u probanda z rodiny provedeno molekulárněgenetické vyšetření s identifikací mutace genu VWF způsobující jeho deficit. U ostatních typů VWCH prenatální diagnostika pro nevelké riziko krvácení pro plod není nutná.(18, 26) Teprve v zárodku je identifikace fetální DNA a její následné vyšetření z krve matky a preimplantační diagnostika, které zatím byly úspěšně použity u hemofilie.(44)

Závěr

V dnešních dnech, takřka 90 let od svého objevení, je VWCH poměrně dobře léčitelná a při správné léčbě by ženy při porodech již neměly být ohroženy krvácením. Péče o tyto pacientky by měla být soustředěna na pracoviště mající patřičné zkušenosti nejen s vlastní krvácivou chorobou, ale i v porodnické specializaci. Musí disponovat koncentráty faktorů s možností monitorace jejich hladiny. Jsou to tzv. hemofilická centra, která poskytují péči pacientům s vrozenými krvácivými chorobami nejen po stránce hematologické, ale zabezpečují péči o tyto pacienty v nejširším slova smyslu, tedy včetně péče gynekologické a porodnické. V praxi se v ČR jedná o fakultní nemocnice a většinu krajských nemocnic.

Literatura

1. Von WILLEBRAND, EA. Hereditar pseudohemofili. Finska Lakarsallskapets Handl, 1926, 67, p. 7–112.
2. BLÖMBACK, M. Memories of my research into von Willebrand´ s disease. Haemophilia, 2012, 18, p. 3–6. 3. CORNU, P., LARRIEU, MJ., CAEN, L., BERNARD, J. Donne´s nouvelles concentrant la Malaze de Willebrand (Angiohémophilie). Rev Franc Etudes Biol, 1960, 5, p. 614–620.
4. SADLER, JE., BUDDE, U., EIKENBOOM, JC., et al. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. J Thromb Haemost, 2006, 4, p. 2103–2114.
5. LILLICRAP, D. The basic science, diagnosis and clinical management of von Willebrand disease. http://www.wfh.org/2/docs/Publications/VWD_ WomenBleedingDisorders/TOH-35_VWD_%20Revision2008. pdf 6. KNOL, HM., KEMPERMAN, RFJ., KLUIN-NELEMANS, HC., et al. Haemostatic variables during normal menstrual cycle. Thromb Haemost, 2012, 107, p. 22–29.
7. ALPERIN, JB. Estrogens and surgery in women with von Willebrand´s disease. Am J Med, 1982, 73, p. 367–371.
8. DAVID, JL., GASPARD, UJ., GILLAIN, D., et al. Hemostasis profile in women taking low-dose oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol, 1990, 163, p. 420–423 .
9. KADIR, RA., ECONOMIDES, DL., SABIN, CA., et al. Variations in coagulation factors in women: effects of age, ethnicity, menstrual cycle and combined oral contraceptive. Thromb Haemost, 1999, 82, p. 1456–1461. 10. KOUDIES, PA. Women and von Willebrand disease. In LEE, CA., BERNTORP, E., HOOTS, WK. Textbook of Hemophilia. Oxford : Blackwell Publishing, 2010, p. 309–315.
11. LAFFAN, M., BROWN, SA., COLLINS, PW., et al. The diagnosis of von Willebrand disease: a guideline from the UK Haemophilia Centre Doctors´ Organization. Haemophilia, 2004, 10, p. 1999–2017.
12. BUDDE, U., FEDERICI, AB., RAND, JH. Pathophysiology, epidemiology, diagnosis, and treatment of acquired von Willebrand syndrome. In FEDERICI, AB., LEE, CA., BERNTORP, E., et al. Von Willebrand Disease, Basic and Clinical Aspects. Oxford : Blackwell Publishing, 2011, p. 214–230.
13. EIKENBOOM, J., VAN MARION, V., PUTTER, H., et al. Linkage analysis in families diagnosed with type 1 von Willebrand disease in the European study, molecular and clinical markers for the diagnosis and management of type 1 VWD. J Thromb Haemost, 2006, 4, p. 774–782. 14. NICHOLS, WL., HULTIN, MB., JAMES, AH., et al. Von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia, 2008, 14, p. 171–232.
15. SADLER, JE., RODEGHIERO, F. Provisional criteria for the diagnosis of VWD type 1. J Thromb Haemost, 2005, 3, p. 775–777.
16. TOSETTO, A., RODEGHIERO, F., CASTAMAN, G., et al. A quantitative analysis of bleeding symptoms in type 1 von Willebrand disease: results from a multicenter European study (MCMDM-1 VWD). J Thromb Haemost 2006, 4, p. 766–773.
17. RODEGHIERO, F., CASTAMAN, G., TOSETTO, A., et al. The discriminant power of bleeding history for the diagnosis of type 1 von Willebrand disease: an international, multicenter study. J Thromb Haemost, 2005, 3, p. 2619–2626.
18. LEE, CA., KADIR, RA. KOUIDES, PA. Women with von Willebrand disease. In FEDERICI, AB., LEE, CA., BERNTORP, E., et al. Von Willebrand Disease, Basic and Clinical Aspects. Oxford : Blackwell Publishing, 2011, p. 174–185.
19. BUDDE, U., FAVALORO, EJ. Laboratory diagnosis of von Willebrand disease: the phenotype. In FEDERICI, AB., LEE, CA., BERNTORP, E., et al. Von Willebrand Disease, Basic and Clinical Aspects. Oxford : Blackwell Publishing, 2011, p. 100–113.
20. FAVALORO, EJ. Laboratory assessment as a critical component of the appropriate diagnosis and sub-classification of von Willebrand‘s disease. Blood Reviews, 1999, 13, p. 185–204.
21. FEDERICI, AB., CASTAMAN, G., MANNUCCI, PM., et al. Guidelines for the diagnosis and management of von Willebrand disease in Italy. Haemophilia, 2002, 8, p. 607–621.
22. MANNUCCI, PM. Desmopressin (DDAVP) in the treatment of bleeding disorders: the First 20 Years. Blood, 1997, 90, p. 2515–2521.
23. MAZURIER, C., GUACHER, CH., JORIEUX, S., et al. Biological effect of desmopressin in eight patients with type 2N („Normandy“) von Willebrand disease. Br J Haematol, 1994, 88, p. 849–854.
24. PASI, KJ., COLLINS, PW., KEELING, DM., et al. Management of von Willebrand disease: a guideline from the UK Haemophilia Centre Doctors´Organization. Haemophilia, 2004, 10, p. 218–231.
25. GOUDEMAND, J., SCHARRER, I., BERNTORP, E., et al. Pharmacokinetic studies on Wilfactin®, a von Willebrand factor concentrate with a low factor VIII kontent treated with three virus-inactivation/removal methods. J Thromb Haemost, 2005, 3, p. 2219–2227. 26. KUJOVICH, JL. Von Willebrand disease and pregnancy. J Thromb Haemost, 2005, 3, p. 246–253.
27. JAMES, AH., KOUIDES, PA., KADIR, RA., et al. Von Willebrand disease and other bleeding disorders in women: Consensus on diagnosis and management from an international expert panel. Am J Obster Gynecol, 2009, 201, e1–e7.
28. GROVER, N., BOAMA, V., CHOU, MR. Pseudo (Platelet-type) von Willebrand disease in pregnancy: a case report. BMC Pregnancy and Childbirth, 2013, 13, p. 16.
29. GOODEVE, AC., SCHNEPPENHEIM, R. Molecular diagnosis of von Willebrand disease: the genotype. In FEDERICI, AB., LEE, CA., BERNTORP, E., et al. Von Willebrand Disease, Basic and Clinical Aspects. Oxford : Blackwell Publishing, 2011, p. 114–126.
30. LEE, CA., CHI, C., PAVORD, SR., et al. The obstetric and gynaecological management of women with inherited bleeding disorders – review with guidelines produced by a taskforce of UK Haemophilia Centre Doctors´ Organization. Haemophimlia, 2006, 12, p. 301–336.
31. RAMSAHOYE, BH., DAVIES, SV., DASANI, H., et al. Obstetric management in von Willebrands disease: a report of 24 pregnancies and a review of the literature. Haemophilia, 1995, 1, p. 140–144.
32. STEER, C., CAMPBELL, S., DAVIES, M. Spontaneous abortion rates after natural and asssisted conception. BMJ, 1989, 299, p. 1317–1318.
33. KADIR, RA., LEE, CA., SABIN, CA., et al. Pregnancy in women with von Willebrand´s disease or factor XI deficiency. BJOG, 1998, 105, p. 314–321.
34. JAMES, AH., JAMISON, MG. Bleeding events and other complications during pregnancy and childbirth in women with von Willebrand disease. J Thromb Haemost, 2007, 5, p. 1165–1169.
35. BEISCHER, NA., MACKAY, EV. Obstetric and the Newborn. 2nd ed, London : Balliére Tindall, 1986.
36. FOSTER, PS. The reproductive health of women Roth von Willebrand disease unresponsive toDDAVP: results of an international surfy. On behalf od Subcommittee on von Willebrand Factor of the Scientific and Standadozation Committee of the ISTH. Throm Haemost, 1995, 74, p. 784–790.
37. CHEE, YL., TOWNEND, J., CROWTHER, M., et al. Assessment of von Willebrand disease as a risk factor for primary postpartum haemorrhage. Haemophilia, 2012, 18, p. 593–597.
38. ROQUE, H., FUNAI, E., LOCKWOOD, CJ. Von Willebrand disease and pregnancy. J Matern Fetal med, 2000, 9, p. 257–266.
39. MANNUCCI, PM., FRANCHINI, M., CASATAMAN, G., et al. Evidence-based recommendation on the treatment of von Willebrand disease in Italy. Blood Transfus, 2009, 7, p. 117–126.
40. Nordic guidelines for diagnosis and management of von Willebrand disease – Guidelines of the Nordic Hemophilia Council – April (2008). http www.nordhemophilia.org 41. MANUCCI, PM. How I treat patiens with von Willebrand disease [Review]. Blood, 2010, 97, p. 1915– 1919.
42. SNACHEZ-LUCEROS, A.. MESCHENGIESER, SS., TURDO, K., et al. Evaluation of the clinical safety of desmopressin during pregnancy in women with a low plasmatic von Willebrand factor level and bleeding history. Thromb Res, 2007, 120, p. 387–390.
43. OTHMAN, M. Platelet-type Von Willebrand disease: Three decades in the life of a rare bleeding disorder. Blood Reviews, 2011, 25, p. 147–153.
44. PEYVANDI, F., GARAGIOLA, I., MORTARINO, M. Prenatal diagnosis and preimplantation diagnosis: novel technologies and state of the art of PDG in different regions ot the Word. Haemophilia, 2011, 17(Suppl. 1), p. 14–17.
e-mail: psmejkal@fnbrno.cz

Tab. 1 Krvácivé skóre použité v evropské studii MCMDM-1(16)
symptomy body -1 0 1
krvácení z nosu není nebo nevýznamné > 5x nebo
/ (< 5x) nad 10 min.
kožní krvácení není nebo nevýznamné > 1 cm,
/ (< 1 cm) bez trauma
krvácení není nebo nevýznamné > 5x nebo
z drobných ran / (< 5x) nad 5 min.
krvácení žádné alespoň 1x
z dutiny ústní /
krvácení do GIT žádné spojené s vředy,
hemoroidy, portální
/ hypertenzí,
angiodysplazií
extrakce zubů bez krvácení extrakce nebyla nebo u méně než 25 %
u dvou a více bez krvácení všech procedur
extrakcí při jedné extrakci
operace bez krvácení operace nebyla nebo u méně než 25 %
u dvou bez krvácení při operací
a více operací jedné operaci
menstruace bez krvácení pouze
/ konzultace
poporodní bez krvácení bez porodu pouze
krvácení u dvou nebo bez krvácení konzultace
a více porodů u jednoho porodu
krvácení nikdy poúrazové,
do svalů / bez terapie
krvácení nikdy poúrazové,
do kloubů / bez terapie
krvácení
do CNS / nikdy /

2 3 4
pouze tamponáda nebo krevní transfúze,
konzultace kauterizace nebo substituční terapie,
antifibrinolytika desmopresin
konzultace pouze / /
pouze chirurgická zástava krevní transfúze,
konzultace krvácení substituční terapie,
desmopresin
pouze chirurgická zástava krevní transfúze,
konzultace krvácení nebo substituční terapie,
antifibrinolytika desmopresin
spontánní chirurgická zástava
krvácení, transfúze,
substituční terapie, /
desmopresin, antifibrinolytika
u více než 25 % sešití nebo tamponáda krevní transfúze,
všech procedur nebo antifibrinolytika substituční terapie,
desmopresin
u více než chirurgická zástava krevní transfúze,
25 % operací krvácení nebo substituční terapie,
antifibrinolytika desmopresin
antifibrinolytika, dilatace a kyretáž, krevní transfúze,
hormonální terapie železem substituční terapie,
antikoncepce desmopresin,
hysterektomie
dilatace a kyretáž, krevní transfúze, hysterektomie
terapie železem, substituční terapie,
antifibrinolytika desmopresin
spontánní, spontánní nebo spontánní nebo poúrazové
bez terapie poúrazové vyžadující vyžadující chirurgické
desmopresin nebo ošetření nebo transfúzi
substituční terapii
spontánní, spontánní nebo poúrazové spontánní nebo poúrazové
bez terapie vyžadující desmopresin vyžadující chirurgické
nebo substituční terapii ošetření nebo transfúzi
/ subdurální, jakýkoli intracerebrální, jakýkoli
invazívní zákrok invazívní zákrok

Tab. 2 Incidence (v procentech) krvácivých projevů ve zdravé populaci a u pacientů s von Willebrandovou chorobou(14)

Symptomy Normály
jedinců v souborech (n) 60–500
epistaxe 4,6–22,7
menoragie (ženy starší 13–15 let) 23–68,4
krvácení po zubních extrakcích 4,8–41,9
hematomy 11,8–50
krvácení po drobném poranění 0,2–33,3
krvácení z dásní 7,4–47,1
pooperační krvácení 1,4–28,2
krvácení do kloubu 0–14,9
gastrointestinální krvácení 0,9–27,7
N = neuvedeno

Typy von Willebrandovy choroby
všechny 1 2 3
264–1885 42–671 497 66–385
38,1–62,5 53–61 63 66–77
47–60 32 32 56–69
28,6–51,5 17–31 39 53–70
49,2–50,4 50 N N
36 36 40 50
26,1–34,8 29–31 35 56
19,5–28 20–47 23 41
6,3–8,3 2–3 4 37–45
14 5 8 20

Tab. 3 Nálezy specifických a diskriminačních testů u jednotlivých typů vWCH(5,14,20,21)

Typ RIPA VWF:RCo VWF:Ag FVIII:C
1 Nˇ ˇ ˇ ˇN
2A ˇˇ ˇˇ ˇN ˇN
2B ^ ˇ ˇN ˇN
2M Nˇ ˇ ˇN ˇN
2N N Nˇ Nˇ ˇ
3 ˇˇ ˇˇ ˇˇ ˇˇ

VWF:RCo/Ag VWF:CB VWF:CB/Ag
N ? 0,7 ˇ N ? 0,7
ˇˇ < 0,7 ˇˇ ˇˇ < 0,7
ˇˇ < 0,7 ˇˇ ˇˇ < 0,7
ˇˇ < 0,7 Nˇ Nˇ > 0,7
N Nˇ N
Nˇ ˇˇ ˇN

FVIII:C – aktivita koagulačního faktoru VIII, N – v normě, RIPA – ristocetinem indukovaná agregace trombocytů (ristocetin-induced platelet aggregation), VWF:Ag – von Willebrandův
faktor antigen, VWF:CB – von Willebrandův faktor vazebná kapacita pro kolagen (collagen binding capacity), VWF:RCo – von Willebrandův faktor ristocetin kofaktor

Tab. 4 Doporučené plazmatické hladiny vWF:RCo a FVIII:C v léčbě von Willebrandovy choroby(14, 21, 24, 30, 39, 40)

Druh krvácení Cílová hladina
VWF:RCo FVIII:C
velké operace 100 % 100 %
> 50 % > 50 %
malé operace > 50 % > 50 %
> 30–50 % > 30–50 %
vaginální porod > 40–50 % > 50 %
sectio caesarea > 50 % > 50 %

Délka substituce
na začátku operace
do zhojení (alespoň 7–10 dnů)
během zákroku
do zhojení (alespoň 1–5 dnů)
alespoň 3–5 dnů (7 dnů u typu 3)
alespoň 5–7 dnů

FVIII:C – aktivita koagulačního faktoru VIII, VWF:RCo – von Willebrandův faktor ristocetin kofaktor

O autorovi| MUDr. Petr Smejkal, Ph. D. Fakultní nemocnice Brno, Oddělení klinické hematologie Masarykova univerzita, Lékařská fakulta, Katedra laboratorních metod ; Autor spolupracoval na přednáškové činnosti s firmami CSL Behring s. r. o. a Octapharma CZ s. r. o.

Ohodnoťte tento článek!