Terapeutické monitorování hladin léčiv

Terapeutické monitorování hladin léčiv (TDM) je konziliární činností, jejímž cílem je optimalizace dalšího dávkování léku: na základě změřené koncentrace léčiva v biologických tekutinách (nejčastěji v krevním séru) nemocného, a to ve známém časovém intervalu od podané dávky léku,…

MUDr. Josef Šedivý, CSc.

IKEM, Pracoviště klinické farmakologie Centra diabetologie, Praha

Klíčová slova

farmakokinetika • terapeutické monitorování léčiv • úprava dávkování

Terapeutické monitorování hladin léčiv (TDM) je konziliární činností, jejímž cílem je optimalizace dalšího dávkování léku:

na základě změřené koncentrace léčiva v biologických tekutinách (nejčastěji v krevním séru) nemocného, a to ve známém časovém intervalu od podané dávky léku,


při zvážení klinického stavu nemocného,


s přihlédnutím k farmakokinetice léčiva a k současně podávaným lékům,

tak, aby účinnost a bezpečnost terapie byla co nejvyšší. Stejná dávka léku totiž může vést k růz ným koncentracím léčiva v biologických tekutinách a tkáních, a tím i k rozdílnému účinku, ve smyslu kvantitativním i kvalitativním. Příčinou toho faktu mohou být vedle rozdílů farmaceutických především změny ve farmakokinetice léčiva, způsobené onemocněním, genetické variace v rychlosti eliminace léčiva a interakce se současně podávanými léčivy.

Zásadním předpokladem pro TDM je lineární a reverzibilní vztah mezi účinkem a měřenou koncentrací léčiva ve sledovaném prostředí. Není-li možno přímo měřit účinek léčiva, pak koncentrace léčiva zůstává jakýmsi zástupným parametrem dostatečné terapie. Protože při opakovaném podá vání léčiva jeho koncentrace neustále kolísají mezi maximem (po jeho absorpci) a minimem (před podáním další dávky), obvykle nestačí pouhé zjištění, že aktuální koncentrace v době odběru biologického materiálu zrovna leží uvnitř průměrného populačního te rapeutického rozmezí. Je nutno posoudit a vhodně interpretovat průběh hladin léčiva, případně jeho aktivního metabolitu v celém dávkovém intervalu u konkrétního nemocného, ve vztahu jak k jeho klinickému stavu a eliminačním funkcím, tak ve vztahu k dávce léku, aplikační cestě a dalším sou časně podávaným lékům.

TDM je přínosné v tom, že výrazně snižuje nebezpečí z předávkování lékem (léky) na straně jedné, a poddávkováním na straně druhé, že zkracuje celkovou dobu léčení nemocného a zlevňuje tak jeho léčbu. Starší americké práce např. prokázaly, že farmakokinetický servis při terapii septických nemocných amino glykosidy zkrátil dobu febrilií o dva dny a celkovou dobu jejich hospitalizace v průměru o pět dnů při nákladech 85 USD na jednoho nemocného(1). Je nutno přiznat, že podobná „cost/benefit“ studie dosud nebyla v našich cenových podmínkách provedena.

Nezbytné podmínky pro racionální monitorování hladin léčiv jsou tedy tyto:

nemožnost přímo měřit účinek léku,


předpoklad lineárního a reverzibilního vztahu mezi koncentrací a účinkem,


definované úzké terapeutické rozmezí hladin léčiva se strmou závislostí mezi dávkou a účinkem,


závažné toxické účinky,


velká interindividuální a intraindividuální variabilita farmakokinetických parametrů,


přístrojové vy bavení a spolehlivá, jednoduchá, přesná a specifická analytická metoda,


existence kritéria optimalizace terapie,


farmakokinetický software k vyhodnocení výsledků analýzy a k predikci pohybu léčiva v organismu po jeho další aplikaci,


rychle dostupný výsledek včetně doporučení dalšího dávkování léku (nejpozději před podáním další dávky léku).

Důvody pro provedení TDM jsou obvykle následující:

verifikace dostatečných koncentrací na začátku terapie,


vyloučení nespolupráce (non-compliance) nemocného při nedostatečné terapeutické odpovědi,


přítomnost nežádoucích účinků, resp. vyloučení toxicity a předávkování léku, zvláště při dlouhodobém léčení nebo při nelineární kinetice podávaného léčiva,


optimalizace terapie nemocného při variabilních farmakokinetických parametrech nebo měnících se eliminačních schopnostech nemocného (v závislosti na věku, hydrataci, hmotnosti, teplotě, interakcích, stavu cirkulace, tíži základního či přidružených onemocnění, selhávání orgánů),


sledování lékové interakce,


fenotypizace nemocného.

Obvykle monitorovaných léčiv není mnoho. Patří k nim:

antiepileptika (fenobarbital, fenytoin, kyselina valproová, karbamazepin, novější léky 3. generace),


antibiotika (aminoglykosidy gentamicin, netilmicin, tobramycin a amikacin, glykopeptid vankomycin),


cytostatika (metotrexát při použití vysokodávkového režimu),


imunosupresíva (cyklosporin, takrolimus, rapamycin, mykofenolát),


kardiovaskulární léčiva (digoxin, digitoxin, teofylin, příp. chinidin, prokainamid),


psychofarmaka (lithium, z tricyklických antidepresív amitriptylin, nortriptylin, imipramin, desipramin a klomipramin, a dále maprotilin, fluoxetin, sertralin a paroxetin).

Někdy se monitorují i antiretrovirotika (proteázové inhibitory indinavir, saquinavir a nelfinavir, nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy nevirapin) a neuroleptika (chlorpromazin, thioridazin, haloperidol, flufenazin, prochlorperazin, perfenain, trifluoperazin, klozapin). Vedle toho mohou být určovány koncentrace léčiv z důvodů diagnostických (např. k určení rychlosti metabolické reakce či k určení příslušného fenotypu) a z důvodů toxikologických.

Postup při požadavku TDM záleží na druhu léčiva, na typu analytické metody a případně na místních zvyklostech. Obvykle stačí odebrat přibližně1 ml srážlivé krve do kepu těsně před podáním další dávky léku. Potřebujeme-li však pro TDM informaci o průběhu oscilací hladin léčiva během dávkového intervalu, pak je nezbytný ještě alespoň jeden další odběr krve. Lze ho uskutečnit až v době po skončení distribuce léčiva v organismu, např. za 1 h po začátku 30minutové i. v. infúze nebo po skončení absorpce léčiva z lékové formy. Žádanka doprovázející označené vzorky krve nemocného musí obsahovat nezbytné údaje k optimalizaci dávkování, a to:

administrativní údaje (ID nemocného, razítko, telefon ošetřujícího lékaře),


důvod požadavku TDM a klinický stav nemocného,


věk, hmotnost, výšku nemocného, parametr jeho renálních funkcí, trvání příp. dialýzy,


v případě infekce jejího původce a jeho minimální inhibiční koncentrace,


název podaného léku, aplikační cesta, čas aplikace, dávka léku, dávkový interval,


čas odběru vzorku,


současně podávané léky.

Na základě výsledku analyzovaných koncentrací léčiva a výše uvedených údajů se s pomocí vhodného počítačového programu [např. MW/Pharm fy. Mediware, NL(2)] snadno a rychle provedou potřebné kinetické výpočty. Na podkladě vstupních populačních kinetických parametrů z databáze a 1–2 změřených koncentrací léčiva v přesně definovaných intervalech po podání léku se vypočtou individuální kinetické parametry léčiva u konkrétního nemocného. Na jejich zá kladě lze interaktivně zobrazit průběh oscilací hladin při další terapii. Konziliární závěr TDM (vedle vyjádření o dosavadním dávkování) musí vždy obsahovat případné doporučení upravených dalších dávek léku v optimálním dávkovém intervalu a event. návrh dalšího odběru biologického materiálu k budoucí kontrole hladin. Výkony spojené s analýzou hladin léčiv i klinicko-farmakologické zhodnocení nálezu s doporučením úpravy dávkování jsou hrazeny zdravotními pojišťovnami.

V případě nevyužití možností TDM by nám totiž nezbylo, než se spokojit s nepřesnými odhady dávek na základě populačních farmakokinetických parametrů, obecných nomogramů nebo s návrhem dávky podle jednoduchého vztahu

(nová dávka) = (stará dávka) x (požadovaná koncentrace)/(nalezená koncentrace).

Metody používané

při stanovení hladin léčiv

Technický pokrok a nové analytické metody podstatně rozšířily možnosti při kvantitativním i kvalitativním stanovování léčiv v biologickém materiálu. Výběr analytické metody je ovlivněn fyzikálně-chemickými vlastnostmi léčiva, jeho koncentrací v biologických tekutinách, metabolismem i znalostí farmakokinetiky. Nemalý význam mají též požadavky na četnost a časové rozložení analýz i ekonomické možnosti. Pro účely terapeutického monitorování se nejčastěji zpracovává plazma nebo sérum, někdy i celá krev. Současné analytické postupy vyžadují různý stupeň přípravy biologického materiálu. Způsob přípravy vzorku je odlišný při použití imunochemických metod od přípravy před chromatografickými postupy. V praxi používané imunoanalytické metody jsou založeny na principu kompetice, při které spolu soutěží označený a neoznačený reaktant (léčivo) o vazebná místa konstantního množství druhého reaktantu (např. protilátky). Koncentrace léčiv ve vzorcích se určují z kalibračních křivek, které jsou závislostmi určitého měřitelného parametru, např. radioaktivity, fluorescence, světelné absorbance na množství léčiva v reakční směsi. Reakční složky jsou většinou přítomny ve velmi nízkých koncentracích, a proto se k detekci průběhu reakce používá zesilovací prvek, kterým je např. označení jednoho z reaktantů radioaktivním prvkem, fluorescenční sloučeninou či enzymem. Podle použitého markeru dělíme imunoanalytické postupy na radioimunoanalýzu, enzymovou imunoanalýzu, fluorescenční imunoanalýzu apod. Dalším hlediskem členění je skutečnost, zda po dosažení rovnovážného stavu je či není nutné oddělení komplexů hapten-protilátka od volných reaktantů. Heterogenní analytické postupy (ELISA, RIA), na rozdíl od homogenních analytických postupů, vyžadují oddělení volného a vázaného markeru.

Významnou perspektivní možnost představují metody zaměřené na odhalování genetického polymorfismu v metabolismu léčiv, jehož podstatou jsou genové mutace. V podmínkách „in vivo“ se provádí určování fenotypu a genotypu. Princip stanovení fenotypu spočívá v podání látky, která je pro testovaný enzym vysoce specifickým substrátem. Rychlost biotransformace modelové látky má být závislá především na aktivitě studovaného enzymu, nikoli na průtoku krve játry. Podle metabolického poměru mateřská látka/metabolit se testovaný subjekt zařadí do skupiny, označené jako „pomalí metabolizátoři“ nebo „rychlí metabolizátoři“. Genotyp lze určit analýzou DNA pomocí polymerázové řetězové reakce. Analýza vychází z polymorfismu délky restrikčních fragmentů (RFLP, restriction fragment lenght polymorphism), na něž je DNA štěpena endonukleázami, a to v místě sekvence bází, které jsou pro každý enzym specifické.

Kritéria optimalizace terapie

a interpretace sérové koncentrace léčiv

Správná interpretace sérové koncentrace léčiv je velmi důležitou součástí rozhodovacího procesu při individualizaci dávkování. Je ovlivněna řadou faktorů, jako jsou např. použité dávkování, doba odběru vzorků ve vztahu k podanému léku a spolupráce nemocného při dodržování terapeutického plánu. Důležité jsou též vlivy uplatňující se během vstřebání, distribuce, metabolismu a vylučování léčiva. Musíme brát v úvahu oscilace hladin léčiva při jeho opakovaném podávání. Významný je časový faktor odběru vzorku krve, zvláště u léčiv s krátkým eliminačním poločasem (např. teofylin, gentamicin), kdy se projevuje značné kolísání mezi maximální a minimální koncentrací během dávkového intervalu. Při nitrožilním podání musíme respektovat též distribuční fázi, a proto provádíme odběry vzorků až po jejím skončení, tj. až po ustálení rozdílů koncentrací mezi krví a tkáněmi. Před dosažením rovnováhy nelze koncentraci léčiva v krvi hodnotit, protože neodráží koncentraci v místě předpokládaného terapeutického působení. Podobně po perorálním podání (a zvláště pak u léků se zpomalenou nebo řízenou absorpcí léčiva) má význam analyzovat hladiny léčiva až po ukončené absorpci a distribuci léčiva v organismu. V tomto ohledu je jistě údolní či minimální koncentrace před další dávkou léčiva nejpřesnější informací. Distribuce léčiv je ale významně ovlivněna i jejich vazbou. Běžné analytické postupy stanovují celkovou koncentraci léčiva. U léčiv s vysokou vazbou na bílkoviny pak musíme předpokládat změnu volného podílu léčivé látky, např. při hypalbuminémii a u vazebných interakcí.

Stanovenou koncentraci léčiva musíme posuzovat též se zřetelem na požadovaný terapeutický účinek, závažnost chorobného stavu a ostatní faktory ovlivňující farmakokinetiku nebo farmakodynamiku. Např. „průměrná koncentrace“ digoxinu 1,5 ng/ml může být nedostatečná při úpravě komorové frekvence u fibrilace síní. Naopak u nemocného s chronickým srdečním selháním může být tato koncentrace příliš vysoká. I při této koncentraci mohou vzniknout projevy toxicity digoxinu, zvláště při současné hypokalémii, hyperkalcémii, hypomagnezémii, hypoxii, hypotyreóze, u starších nemocných a při závažném postižení myokardu..

Častým problémem je interpretace neočekávané koncentrace léčiva, na které se může podílet i:

nedostatečná spolupráce nemocného,


odběr krve provedený ze špatně propláchnuté kanyly, do které byl předtím lék aplikován,


nevhodné dávkování,


změna biologické dostupnosti,


interakce s jinými léčivy či potravou,


onemocnění jater a ledvin,


porucha vazby na bílkoviny,


horečnatý stav nemocného,


genetické vlivy.

Hodnoty doporučovaného terapeutického rozmezí (viz Tab.) musíme považovat pouze za orientační. Značná interindividuální variabilita v rozsahu terapeutické šíře se projevuje tím, že u určitého počtu jedinců se může účinek léčiva projevovat již při koncentracích, které jsou nižší než obecně doporučovaná minimální koncentrace, nebo tím, že u jiných osob se terapeutický účinek dostaví až při koncentracích vyšších, které přesahují maximální terapeutické koncentrace. Také toxický účinek se může u některých nemocných objevit při koncentracích, jež jsou nižší než maximální terapeutické koncentrace. Avšak u většiny nemocných se terapeutický účinek dostaví při koncentracích, které odpovídají obvykle doporučovanému rozmezí pro dané léčivo.

Jak již bylo citováno v jiném článku tohoto časopisu, kritéria optimalizace terapie při TDM aminoglykosidových antibiotik a terapeutická rozmezí jejich hladin nejsou ani neměnná, ani nepřekročitelná. Craig(3) publikoval nálezy svědčící pro rozdílný mechanismu baktericidního účinku různých ATB. Účinek amino glykosidů je závislý na maximální dosažené koncentraci léčiva a na jejím poměru vůči MIC mikroba, vyvolávajícího infekci(4). Navíc amino glykosidy u nemocných se zachovalými imunitními reakcemi vykazují dlouhý postantibiotický efekt, umožňující, aby po tuto dobu koncentrace léčiva v séru klesly i pod dříve uváděný limit terapeutického rozmezí (např. u GEN 2 mg/l), aniž se ztrácí účinnost terapie. Přitom toxické účinky (např. vestibulární) závisí na době expozice i jen středně vysokých sérových koncentrací aminoglykosidu (AMG)(5).

Tyto nálezy vedly ke změně kritérií pro monitorování hladin AMG a ke změně režimu dávkování. Nemocným s normálními renálními funkcemi se doporučuje účinnější, bezpečnější, pohodlnější a méně nákladná terapie tzv. once-daily, při které se celá denní dávka aplikuje v jediné i. v. infúzi(6). Kritéria pro monitorování hladin AMG se změnila v tom, že jejich uváděná terapeutické rozmezí hladin nejsou rigidní a nepřekročitelná, ale naopak z hlediska účinnosti a bezpečnosti léčby jsou žádoucí vyšší vrcholové koncentrace a podstatně nižší hladiny na konci dávkového intervalu. Při monitorování hladin AMG se pak u těchto ATB spíše sleduje doba, po kterou se udržují určité koncentrace léčiva v séru.

Terapeutické monitorování se při individualizaci dávkování uplatňuje zvlášť tehdy, jestliže se účinek léčby v klinických podmínkách obtížně kvantifikuje. Klasickým příkladem je profylaktické podávání antiepileptik, kdy nedostatečná terapeutická odpověď může být odhalena ještě před klinickými projevy onemocnění. Znalost koncentrace léčiva je prospěšná i v jiné oblasti, a to při vyhodnocování, zda pozorované příznaky jsou součástí vlastního onemocnění, nebo projevem toxicity používaného léčiva. Např. komorové extrasystoly mohou být projevem ischemického postižení myokardu, nebo známkou digitalisové toxicity.

Význam určování

koncentrace léčiv

Určování koncentrace léčiv se uplatňuje různým způsobem při optimalizaci farmakoterapie. Určování koncentrace léčiv pomáhá, společně s aplikací farmakokinetických poznatků, individualizovat léčbu. Tento postup je mnohem přesnější, než je predikce koncentrací prováděná na základě populačních farmakokinetických parametrů.

V současnosti uvedeným podmínkám nejlépe vyhovují např. fenytoin, karbamazepin, digoxin, lithium, cyklosporin, teofylin, aminoglykosidy a vankomycin.

Fenytoin


Fenytoin je široce používané antiepileptikum ze skupiny hydantoinů. Má méně obvyklý farmakokinetický profil způsobený saturací jaterního metabolismu. Nelineární eliminace se projevuje i při běžně používaném dávkování fenytoinu tím, že při vyšších koncentracích léčiva se snižuje jeho clearance. Zájem o určování koncentrace fenytoinu je způsoben též malou terapeutickou šíří, vysokou vazbou na bílkoviny, velkou interindividuální variabilitou koncentrací léčiva a možností četných interakcí s jinými léčivy.

Hodnoty sérové koncentrace fenytoinu se určují převážně v ustáleném stavu, který obvykle vzniká za 2–3 týdny, v závislosti na koncentracích léčiva. Vyšetření koncentrací léčiva je indikováno zejména při nedostatečném terapeutickém účinku nebo při výskytu nežádoucích reakcí. Vyšetření hladin léčiva je přínosné též k ověření compliance, při změně fenytoinového přípravku jiného výrobce a k odhalení lékových interakcí. Se sníženou vazbou fenytoinu na bílkoviny se můžeme setkat u renálního selhání, při výrazné hypoalbuminémii (Tricyklické antiepileptikum karbamazepin se používá nejenom v léčbě parciální epilepsie, ale též při farmakoterapii neuralgie, maniodepresívní psychózy, migrény a při odvykací léčbě alkoholu. Interindividuální rozdíly metabolické přeměny karbamazepinu způsobují rozdíly v sérových koncentracích nezměněného léčiva i jeho farmakologicky účinného metabolitu, kterým je 10,11-epoxykarbamazepin. Rychlost metabolické přeměny může být ovlivněna především autoindukcí, ale též interakcí s jinými induktory nebo inhibitory cytochromu P-450 (CYP3A4). Autoindukce se projevuje tím, že po čtvrtém až pátém dnu léčby dojde i při nezměněném dávkování karbamazepinu k poklesu jeho sérové koncentrace a k vytvoření nového ustáleného stavu. Tuto skutečnost je nutné respektovat i při postupné titraci dávky léčiva. Vzestup hladiny karbamazepinu vzniká metabolickou inhibicí, vyvolanou např. současným podáváním cimetidinu, klaritromycinu, diltiazemu, erytromycinu, fluoxetinu nebo flukonazolu. Naopak metabolická indukce, vzniklá např. při současném podáváním fenobarbitalu nebo fenytoinu, se projevuje poklesem sérové koncentrace karbamazepinu. Vyšetření koncentrací léčiva je indikováno zvláště při nedostatečné terapeutické odpovědi nebo při podezření na toxicitu, zvláště u nemocných léčených současně jinými antiepileptiky, nebo při interakci s dalšími léčivy, která ovlivňují metabolickou clearance léčiva.

Digoxin

Digoxin je nejčastěji používaný srdeční glykosid, za jehož hlavní indikaci se v současnosti považuje fibrilace síní s rychlou odpovědí komor kombinovaná se srdeční nedostatečností. Hlavním důvodem určování koncentrace tohoto léčiva je úzká terapeutická šíře a výskyt četných nežádoucích účinků. Novější studie ukazují, že u nemocných s chronickým srdečním selháním je toxicita digoxinu nižší při sérové koncentraci v rozmezí 1 až 1,5 nmol/
(0,8–1,2 ng/ml). Koncentrace digoxinu v séru se zvyšují u nemocných se sníženou renální funkcí a při interakcích s amiodaronem, chinidinem, spirolaktonem a verapamilem. Změny farmakodynamiky digoxinu komplikují interpretaci hladin léčiva. Zvýšenou citlivost nemocných způsobuje hypokalémie, hyperkalcémie, hypomagnezémie, hypoxie a hypotyreóza. Sníženou citlivost lze naopak zjistit při hypokalcémii a hypertyreóze.

Vyšetřování digoxinu je proto indikováno především při podezření na intoxikaci digoxinem, zvláště za situace, kdy není zřejmé, zda pozorované příznaky jsou způsobeny lékem nebo dalším onemocněním. Stanovení sérové koncentrace digoxinu je dále indikováno při snížené funkci ledvin a při současném užívání léčiv, která mohou vyvolat interakci. Rutinní vyšetřování léčiva u stabilizovaných nemocných bez uvedených komplikujících faktorů není indikováno.

Lithium


Lithium se uplatňuje především v profylaxi dalších fází maniodepresívního onemocnění. Pravidelné monitorování koncentrací lithia je nutné vzhledem k jeho malé terapeutické šíři a také v důsledku přítomnosti vlivů, které podstatným způsobem mění hladinu léčiva. Zvýšení sérové koncentrace lithia může vyvolat hyponatrémie nebo snížení glomerulární filtrace. Se sníženou renální funkcí musíme počítat mimo jiné ve stáří, ale také při dlouhodobém podávání lithia, které samo o sobě může působit nefrotoxicky. Renální exkreci lithia ovlivňují též změny bilance sodíku. Negativní sodíkovou bilanci může vyvolat nejčastěji zvracení, febrilní onemocnění, průjmy, neslaná dieta a působení diuretik. Snížená clearance lithia je způsobena zvýšením zpětného vstřebání lithia a natria v proximálním tubulu.

Určování koncentrací je významné především při detekci toxických nežádoucích účinků. Výhodou je relativně dobrá korelace mezi koncentrací léčiva a nežádoucími projevy léčby. Před dosažením ustáleného stavu odebíráme vzorky krve výjimečně při podezření z toxicity a při individuálním odhadu farmakokinetických parametrů. Zpravidla monitorujeme hladiny až po dosažení ustáleného stavu, tj. nejméně jeden týden po zahájení léčby. V počátečním období provádíme kontrolu v týdenních intervalech, později jednou za měsíc. U stabilizovaného nemocného lze kontrolní intervaly prodloužit až na tři měsíce. Obvykle se doporučuje provádět krevní odběry až po odeznění distribuční fáze, tj. za 12 hodin po poslední dávce lithia. Bez pravidelné kontroly hladiny léčiva je terapie nepřípustná.

Cyklosporin


Cyklosporin je cyklický oligopeptid, který má široké uplatnění u transplantací orgánů i v terapii imunopatologických procesů. Pravidelné určování koncentrací léčiva je zdůvodněno malou terapeutickou šíří, interindividuálními rozdíly vstřebání i vylučování a možností četných interakcí. Krevní vzorky pro stanovení hladiny cyklosporinu se obvykle odebírají ráno, před další dávkou léčiva. Koncentrace se stanovuje v celé krvi, čímž se odstraňuje možnost nekontrolovaného úniku léčiva z erytrocytů při separaci séra nebo plazmy. Výsledky jsou výrazně ovlivněny též použitou analytickou metodou. V současnosti se dává přednost specifickým metodám, které stanovují samotný cyklosporin bez metabolitů. Dávkování a dosažení cílové koncentrace závisí na řadě aspektů. Významná je zejména indikace, pro kterou je lék podáván, a počet imunosupresív v použitém léčebném protokolu. Například bezprostředně po transplantaci srdce se doporučují koncentrace na konci dávkového intervalu až 500 mg/l, v pozdějším období po transplantaci ledvin se považují za vhodné koncentrace léčiva kolem 100 mg/l(7). Při kombinaci s dalšími imunosupresívy postačují i nižší koncentrace, a tím se snižuje riziko toxicity. Cyklosporin je metabolizován cytochromem P-450 (CYP3A4), a může být proto součástí četných metabolických interakcí. Hladinu léčiva zvyšují inhibitory tohoto izoenzymu, např. amiodaron, diltiazem, erytromycin, flukonazol, fluvoxamin, grapefruitový džus, chinidin, ketokonazol, mikonazol a verapamil. Při interakci s induktory, jako je např. ciprofloxacin, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin a rifampicin se mohou koncentrace cyklosporinu naopak snižovat. Monitorování hladin cyklosporinu je proto pravidelnou součástí kontrol nemocného. Z důvodu včasného zjištění případných toxických účinků léčiva existují snahy sledovat hladiny již po dosažení vrcholu koncentrací, např. za 2 h po perorální aplikaci rychle absorbovatelných lékových forem. Zvýšená opatrnost je nutná zejména při zahájení léčby a dále při podávání léčiv, které mohou vstoupit do metabolických interakcí.

Teofylin


Teofylin je metylxantinový derivát používaný především pro bronchodilatační působení. Interpretace koncentrací je usnadněna tím, že je relativně dobrý vztah mezi jeho koncentrací a terapeutickým, případně toxickým působením. Interindividuální rozdíly v sérové koncentraci léčiva vznikají působením faktorů, které zpomalují, nebo naopak zrychlují jeho jaterní eliminaci. Clearance léčiva je zpomalena např. u nemocných s jaterní cirhózou, při srdečním selhání, u akutních plicních onemocnění a ve stáří. Hladiny léčiva jsou ovlivněny také četnými interakcemi. Koncentrace teofylinu se zvyšují např. při současném podávání cimetidinu, allopurinolu, cyklosporinu, některých makrolidových antibiotik, fluorochinolonů. fluvoxaminu a paroxetinu. Hladinu teofylinu na opak snižují léčiva, která vyvolávají metabolickou indukci, např. rifampicin, fenytoin a karbamazepin.

Vyšetření hladin je indikováno při nedostatečné terapeutické odpovědi a při projevech nesnášenlivosti. Určování koncentrace léčiva je též vhodné v situacích, kdy předpokládáme abnormální závislost mezi dávkou, koncentrací a terapeutickou odpovědí. Toto je zvláště významné při přítomnosti faktorů, které pozměňují rychlost jaterní eliminace.

Aminoglykosidová antibiotika


Gentamicin, netilmicin, tobramycin a amikacin mají značně variabilní kinetické parametry. Zaske(8) popsal výraznou interindividuální variabilitu distribučního objemu gentamicinu (GEN) u srovnatelných nemocných v těžké sepsi (0,06–0,63 l/kg). To způsobilo, že běžné doporučené dávkování léku 3 až 5 mg/kg/den vedlo u 40 % jeho nemocných k poddávkování, zatímco 14 % nemocných bylo předávkováno. Navíc běžně sledované parametry renálních funkcí nekorelovaly s parametrem clearance GEN(9), přestože léčivo se eliminuje výhradně renální cestou. Monitorování hladin samotného léčiva je v takových případech nezbytné. Změna kritéria optimalizace terapie při TDM aminoglykosidových antibiotik je zmíněna výše. Baktericidní účinek aminoglykosidů je přímo závislý na poměru maximální dosažené koncentrace léčiva a MIC mikroba vyvolávajícího infekci. Při krátkodobé sérové koncentrační špičce a dlouhodobém poklesu na konci dávkového intervalu se neprojeví nefrotoxicita a ototoxicita léčiva. Pro dlouhý postantibiotický efekt lze tak použít účinnější, bezpečnější, pohodlnější a méně nákladný režim dávkování, kdy nemocnému s normálními renálními funkcemi se aplikuje celá denní dávka AMG v jediné i. v. infúzi(6).

Vankomycin


Odlišná situace je u dalšího monitorovaného antibiotika, vankomycinu (VAN). Baktericidní účinek VAN je závislý nikoli na maximální koncentraci, ale na době převyšující MIC příslušného mikroba [Craig,(3)]. Navíc postantibiotický účinek VAN je krátký. Jeho sérové koncentrace proto nemusejí být příliš vysoké, ale při monitorování se řídíme terapeutickým rozmezím po celou dobu dávkového intervalu. VAN se podává podle stavu renálních funkcí v kratších intervalech.

Dále se monitorují také některá další antikonvulzíva, antiarytmika, tricyklická antidepresíva a cytostatika, která splňují alespoň základní podmínku terapeutického monitorování, tj. průkaz korelace mezi intenzitou farmakologického působení a koncentrací léčiva v krvi v ustáleném stavu. Z toxikologických důvodů je určování sérové koncentrace důležité pro všechna léčiva při podezření na předávkování.

Dostupnost terapeutického monitorování má též nepřímý význam projevující se zájmem o sledování kvantitativních závislostí mezi dávkou, koncentrací a účinkem i faktorů, které tento vztah narušují. To přispívá ke zvýšení úrovně farmakoterapie.

Závěr


TDM umožňuje v indikovaných případech účinné a bezpečné podávání léků, pokud nelze měřit přímo účinek léku a pokud existuje korelace mezi koncentrací a účinkem. Samotné určení sérové koncentrace léčiva nestačí – výsledek je nezbytné interpretovat a závěr musí obsahovat výrok o dosavadním dávkování léku, doporučení o případné úpravě dalších dávek léku, optimálním dávkovém intervalu a event. návrh dalšího odběru biologického materiálu ke kontrole hladiny léčiva. Výsledky určování koncentrace léčiv musí být vždy konfrontovány se soustavným a pečlivým klinickým hodnocením účinku léčiva u každého nemocného. Terapeutické monitorování léčiv nemůže být samoúčelné a v indikovaných případech musí být součástí racionální farmakoterapie.

1. DESTACHE, CJ., MEYER, SK., BITTNER, MJ., HERMANN, KG. Impact of a clinical pharmacokinetic service on patients treated with aminoglycosides: A cost-benefit analysis. Ther Drug Monitor, 1990, 12, p. 419–426.

2. PROOST, JH., MEIJER, DKF. MW/PHARM, an integrated soft ware package for drug dosage regi men calcula tion and therapeutic drug monitoring. Comput Biol Med, 1992, 27, no. 3, p. 155–163.

3. CRAIG, WA. Antibiotic selection factors and description of a hospital-based outpatient antibiotic therapy program in the USA. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 1995, 14, p. 636–642.

4. MOORE, RD., LIETMAN, PS., SMITH, CR. Clinical response to aminoglycoside therapy: Importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. J Infect Dis, 1987, 155, no. 1, p. 93–99.

5. TRANBAHUY, P., DEFFRENNES, D. Aminoglycoside ototoxicity: Influence of dosage regimen on drug uptake and correlation between membrane binding and some clinical features. Acta Otolaryngol (Stockh), 1988, 105, p. 511–515.

6. GILBERT, DN. Once-daily aminoglycoside therapy. Antimicrob Agents Chemo ther, 1991, 35, no. 3, p. 399–405.

7. OELLERICH, M., et al. Lake Louise Consensus Conference on Cyclosporin Monitoring in Organ Transplantation: Report of the Consensus Panel. Ther Drug Monitor, 1995,17, no. 6, p. 642–654.

8. ZASKE, DE., CIPOLLE, RJ., STRATE, RJ. Gentamicin dosage requirements: Wide interpatient variations in 242 surgery patients with normal renal function. Surgery, 1980, 87, no. 2, p. 164–169.

9. HICKLING, KG., BEGG, EJ., PERRY, RE., et al. Serum aminoglycoside clearance is predicted as poorly by renal aminoglycoside clearance as by creatinine clearance in critically ill patients. Crit Care Med, 1991, 19, no. 8, p. 1041–1047.

e-mail: josef.sedivy@medicon.cz

Literatura

Ohodnoťte tento článek!