Terapie HCV infekce

Virové infekce jater představují jeden z nejzávažnějších celosvětových zdravotních problémů. Tento fakt je vyvolán jednak obrovským množstvím lidí, kteří jsou viry infikováni, jednak závažností důsledků, které mohou v některých případech vzniknout po delším trvání infekce…

MUDr. Petr Urbánek, CSc.

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, IV. interní klinika

Klíčová slova

HCV infekce • interferon-a • ribavirin • pegylované interferony • konsenzuální interferon

Úvod

Virové infekce jater představují jeden z nejzávažnějších celosvětových zdravotních problémů. Tento fakt je vyvolán jednak obrovským množstvím lidí, kteří jsou viry infikováni, jednak závažností důsledků, které mohou v některých případech vzniknout po delším trvání infekce. Obojí s sebou nese závažné ekonomické následky. Z těchto důvodů je virovým infekcím jater věnována velká pozornost odborné veřejnosti na celém světě. Během posledních let došlo k mnoha významným objevům na poli diagnostiky a terapie těchto infekcí, takže se významným způsobem změnila jejich prognóza. Možná nejdůležitější skutečností však je, že s použitím moderních metod genetického inženýrství se podařilo vyrobit bezpečné očkovací látky proti několika typům virů. Prevence vzniku infekce je totiž nejúčinnějším způsobem, jak bránit všem důsledkům virových infekcí jater. Jde také o způsob bezpochyby nejlevnější.

Terapie infekce virem hepatitidy C (HCV) má několik úskalí, která je třeba mít vždy při úvahách o zahájení terapie na paměti:

1. léčba je dlouhodobá, má četné a někdy i závažné nežádoucí účinky;

2. účinnost dosavadních terapeutických postupů je cca 50%, během léčby nelze nikdy jednoznačně předpovědět výsledný efekt terapie;

3. neumíme identifikovat osoby, které jsou v největším riziku rozvoje závažné jaterní léze nebo primární rakoviny jater. Nelze vyloučit, že u části nemocných vůbec k rozvoji závažného jaterního poškození nikdy nedojde. Tyto osoby by pak nebylo třeba léčit. U osob, u kterých dojde k rozvoji závažného poškození, se tak děje po dlouhém trvání infekce;

4. léčba je finančně značně náročná.

Z výše uvedených důvodů je proto logická snaha o léčbu především těch nemocných, kteří jsou v reálném riziku rozvoje závažného postižení jater, a kteří by tedy z terapie nejvíce profitovali. V nedávné minulosti bylo středem zájmu stanovení co možná nejjednodušších parametrů, které by poskytly vodítko k určení právě takto ohrožených(1). Výsledkem studií tohoto typu je soustava parametrů, na jejichž základě je možno alespoň rámcově posoudit šance pacienta na dosažení příznivé odpovědi. Rozlišují se tzv. pozitivní a negativní předpovědní faktory léčby – viz Tab. 1(2, 3 ,4). Jejich užití v konkrétním jednotlivém případě je však vždy problematické a spíše orientační. Je nutno zdůraznit, že ani jeden z negativních faktorů nelze chápat jako kontraindikaci zahájení terapie. Na základě studia výsledků terapie na velkých skupinách osob lze konstatovat, že příznivě reagují na léčbu nemocní mající alespoň tři hlavní pozitivní predikční faktory. K uvedeným faktorům jsou někdy přidávány i další, např. věk v okamžiku získání infekce apod.(5).

Indikace:o protivirové terapii je v případech HCV infekce možno uvažovat téměř vždy. V závislosti především na stupni jaterního postižení se však liší cíle léčby a šance na dosažení setrvalé eliminace viru.

Základním indikačním kritériem pro zahájení terapie je průkaz HCV RNA v séru nemocného(6). Většina pacientů je také anti-HCV pozitivních, i když toto není podmínkou, protože se lze setkat s tzv. séronegativními formami, kdy je anti-HCV negativní. Jde např. o diabetiky, dialyzované pacienty apod. Terapie je indikována u případů histologicky verifikované chronické hepatitidy i jaterní cirhózy.

U chronické hepatitidy je považován za jasnou indikaci k léčbě nález i mírně aktivní chronické hepatitidy. U minimálních změn jaterní tkáně je indikace spornější, nicméně ani tuto minimální histologickou aktivitu nelze považovat za kontraindikaci léčby. Dosud nebyla v žádném z uznávaných mezinárodních doporučení stanovena přesná hranice pro gradingči staging(7) chronické hepatitidy, která by podmiňovala či naopak vylučovala zahájení terapie. Dalším kritériem k zahájení léčby je prokazatelná elevace sérové aktivity ALT. Pacienti s trvale (alespoň ve třech různých odběrech s několikatýdenním intervalem) normální aktivitou ALT podle současných názorů k léčbě indikováni nejsou.

K léčbě je indikována i jaterní cirhóza dobře kompenzovaná, funkční třídy Child-Pugh A. U pokročilejších onemocnění (Child B-C, u pacientů s prodělanou epizodou krvácení do GIT při portální hypertenzi apod.) je vždy na místě včas zvážit a včas indikovat jaterní transplantaci(6). Tito nemocní by proto měli být sledováni v transplantačních centrech.

Užívané preparáty

Základními preparáty užívanými v terapii HCV infekce jsou interferon-a (IFN-a, Obr. 1) a ribavirin (RBV, Obr. 2).

Interferon-a je bílkovina produkovaná lymfocyty, která se skládá přibližně ze 150 aminokyselin. Lymfocyty produkují velké množství typů interferonů-a, které jsou rozlišovány podle přesné sekvence aminokyselin, označovány bývají 2a, 2b a 2c. Z hepatologického pohledu jsou významné jen první dva.

Komerčně jsou dostupné interferony-a rekombinantní, které vznikají jako produkt genu vloženého do přirozeného genomu baktérií, nejčastěji E. coli. Kromě těchto syntetických (ale v lidském organismu se vyskytujících) interferonů je dostupný i tzv. přirozený IFN-a. V tomto případě nejde o jediný přesně definovaný protein jako u rekombinantního IFN, ale o směs všech přirozených interferonů- -a, kterých je několik desítek. Označován bývá IFN-a n-1. Je připravován jako produkt lidských lymfocytárních nebo lymfoblastoidních kultur. Nežádoucí účinky (NÚ) interferonů jsou u různých typů prakticky stejné. Nejdůležitější NÚ ukazuje Tab. 2 (8) .

Ribavirin patří do skupiny tzv. nukleosidových analogů. Jde o analog guanosinu (1-b-D-ribofuranosyl-1-2-4-triazole-carboxamid), který byl vyvinut jako virostatikum k léčbě respiračních infekcí počátkem 80. let. Mechanismus účinku u HCV infekce není plně objasněn. Předpokládá se, že po intracelulární fosforylaci inhibuje syntézu mRNA.

Standardním nežádoucím účinkem ribavirinu je hemolytická anémie(9). Mechanismus vzniku spočívá v lýze erytrocytu v důsledku kumulace ribavirinu v buňce a poškození membránových transportních systémů. Anémie nebývá těžká a je plně reverzibilní během několika týdnů po ukončení léčby. Teratogenní efekt nebyl u člověka prokázán, nicméně gravidita je považována za kontraindikaci zahájení léčby a ženy ve fertilním věku musejí být upozorněny na nutnost používat spolehlivou antikoncepční metodu.

Od konce 90. let se v terapii chronické HCV infekce začínají po užívat nové preparáty. Jde o tzv. pegylované interferony a o konsenzuální interferon. Pegylované interferony představují jakési depotní preparáty rekombinantních interferonů-a. Jejich molekula je navázána na molekulu polyetylenglykolu (obr. 3). Touto vazbou se zcela dramaticky mění farmakokinetické i farmakodynamické vlastnosti preparátu. Hlavním rozdílem proti klasickým rekombinantním preparátům je prodloužení jejich biologického poločasu, čímž je dosaženo, že účinná hladina je udržována mnohem delší dobu (až 160 hod vs. 24, obr. 4). Pegylované interferony je proto možné podávat jenom 1krát týdně. V rámci klinických studií jsou v České republice dostupné oba dva dosud takto vyvinuté preparáty, a to Pegasys(PEG-IFN-a 2a, firmy Hofmann-LaRoche) a PEG-Intron (PEG-IFN-a 2b firmy Schering-Plough). Kromě rozdílu v sekvenci aminokyselin v použitém interferonu se oba preparáty liší typem molekuly PEG a jeho vazbou na interferon.Pegasysobsahuje rozvětvenou molekulu PEG o molekulové hmotnosti 40 kDa, která je vázána s interferonem kovalentní vazbou. PEG-Intron obsahuje PEG lineární, vázaný nekovalentní vazbou na histidin v pozici 34.

Konsenzuální interferon(CIFN)je preparát, který byl připraven uměle – na rozdíl od ostatních rekombinantních interferonů se v organismu přirozeně nevyskytuje. Byl vytvořen tak, že byla provedena analýza primární struktury všech typů interferonů a do molekuly CIFN byla vždy zařazena aminokyselina, která se v dané pozici vyskytovala nejčastěji (obr. 5). Vznikla tak jakási ideální struktura, která jeví asi 10krát vyšší afinitu k interferonovým receptorům než původní klasické rekombinantní interferony. Je proto předpoklad, že by CIFN měl být také účinnější než původní preparáty. Ve světě (i v České republice) v současné době probíhá řada klinických studií, které mají za cíl určit účinnost CIFN v monoterapii i v kombinaci s ribavirinem.

Terapeutická schémata a jejich účinnost

Standardním terapeutickým postupem(6) u HCV infekce je podání dvojkombinace IFN-a + ribavirin. IFN-a je podáván 3krát týdně v dávce 3 MU s. c., ribavirin se užívá perorálně denně v dávce 1000–1200 mg. Tato terapie je indikována v případě, že jde o infekci genotypem 1b či je virémie vyšší než 2 mil cp/ml na dobu 12 měsíců, v ostatních případech na 6 měsíců(6). Konečné zhodnocení odpovědi je prováděno v 6. nebo lépe až ve 12. měsíci od ukončení terapie. Důvodem tohoto odkladu jsou relapsy infekce, ke kterým dochází téměř výhradně v průběhu prvního půlroku po skončení terapie. Přibližně 80 % všech relapsů je zaznamenáno v průběhu prvních 3 měsíců po léčbě, v dalších 3 měsících relabuje asi 15–17 % pacientů. Relapsy v druhém půlroce po léčbě jsou vzácností. Ve výjimečných případech může dojít k relapsu infekce i po uplynutí 12 měsíců od skončení léčby, ale jde o případy raritní, které jsou v literatuře popsány formou kazuistik.

Je-li ve 12. měsíci po skončení terapie negativní sérová HCV RNA, hovoříme o setrvalé virologické odpovědi. Tento typ odpovědi je kritériem vyléčení chronické HCV infekce. Účinnost dvojkombinační terapie měřená počtem dosažených setrvalých odpovědí je u případů chronické hepatitidy C asi 45–50 %. U jaterní cirhózy s HCV RNA pozitivitou je dvojkombinační terapie úspěšná v cca 10–12 % případů.

V současnosti jsou dostupné pouze výsledky studií s monoterapií PEG-IFN. Podle dosud získaných klinických zkušeností se zdá, že monoterapií pegylovanými interferony je dosahováno setrvalé odpovědi častěji než klasickými rekombinantními interferony. Provedené virokinetické studie (Neumann 2001, nepubl.) ukazují, že je tohoto zvýšení dosahováno především na úkor pacientů, kteří dosáhli při léčbě klasickými IFN pouze parciální odpovědi (pokles, avšak ne vymizení virémie). Tohoto typu odpovědi je při podání PEG-IFN-a 2a dosahováno pouze ve 12 %, zatímco po podání klasického IFN jde o 29 %. Zajímavé je, že se nemění procento pacientů, kteří neodpovídají vůbec (19 % vs. 20 %). Srovnání účinnosti PEG-IFN-a 2a a klasického IFN-a 2a u „obtížně léčitelných případů“ HCV infekce ukazuje Tab. 3.

Účinnost monoterapie konsenzuálním interferonem u pacientů rezistentních na monoterapii „klasickými“ rekombinantními interferony ukazuje Obr. 6. Jde však zatím o výsledky monoterapie konsenzuálním interferonem u pacientů rezistentních na monoterapii „klasickými“ IFN. Účinnost dvojkombinační léčby CIFN + ribavirin u jakékoliv skupiny nemocných s chronickou HCV infekcí nebyla dosud publikována.

Při definitivním hodnocení dosaženého efektu a při rozhodování o dalším postupu je třeba mít na mysli skutečnost, že eradikace infekce nemusí vést k vyléčení jaterního poškození. Dnes se má za prokázané, že velmi rychle (ještě během léčby) dochází k vymizení zánětlivých změn v jaterní tkáni (grade). Dlouhou dobu se mělo za to, že fibróza (stage) je proces ireverzibilní, takže nemůže regredovat. Podle některých novějších studií se zdá, že během let po úspěšné terapii HCV infekce dochází k alespoň částečnému ústupu i fibrózy jaterní tkáně(1). Důsledkem popsaných změn je i funkční zlepšení u pacientů s úspěšně léčenou jaterní cirhózou při HCV infekci. U těchto nemocných dochází také k ústupu portální hypertenze. Přínos léčby pacientů s jaterní cirhózou je i v redukci rizika vzniku primárního karcinomu jater až o 1/3(10). Tento efekt je popisován i u osob, které nedosáhly setrvalé odpovědi, ale jenom odpovědi biochemické, tj. poklesu či normalizace ALT.

Terapie vzácnějších případů HCV infekce

U případů akutní či časně diagnostikované HCV infekce není obecně přijímané optimální terapeutické schéma. Podle dosavadních zkušeností se zdá, že dostačující je podání monoterapie interferonem-a. Nejlepších výsledků je dosahováno denním podáváním vysokých dávek, nejčastěji 10 MU. Zdaleka už není jasno v tom, jak dlouho by tato denní aplikace měla trvat, ani v tom, zda je nutno přejít v určitém okamžiku na dlouhodobější podávání menších dávek intermitentně či nikoliv. Jasné je to, že téměř každé použité terapeutické schéma je mnohem účinnější než u případů chronické HCV infekce. Setrvalé odpovědi je dosahováno až v 90 % případů.

Smíšená kryoglobulinémie (MC) II. či vzácněji III. typu patří mezi nejlépe prozkoumané extrahepatální manifestace HCV infekce. V naprosté většině případů je manifestní MC spojena se závažnou jaterní lézí, často jde již o cirhózu. Tato skutečnost do značné míry omezuje jednak šance na trvalou eliminaci viru, která je podmínkou dosažení trvalého potlačení tvorby kryoglobulinů, a jednak vyvolává horší toleranci léčby jako takové. Neexistuje jednoznačné doporučení, jak v takovýchto případech postupovat. Někteří autoři sahají po dlouhodobé monoterapii interferonem-a v klasickém intermitentním dávkování 3 MU s. c. 3krát týdně. Touto léčbou je dosahováno až v 80 % případů významného poklesu virémie (až vymizení sérové HCV RNA), která je spojena s poklesem kryokritu. V důsledku toho potom dochází k významnému klinickému zlepšení pacientů s MC. U nemocných s MC II. typu s postižením ledvin může dojít i k rychlé restituci renálních funkcí s poklesem proteinurie. Pokud mají nemocní i jiné projevy MC (zejména kožní projevy vaskulitidy), dochází v příznivém případě velmi rychle i k vymizení patologických eflorescencí. Delší dobu trvá ústup neurologických komplikací, určitý stupeň periferní neuropatie může přetrvávat. Tyto pozitivní efekty velmi rychle mizí po ukončení terapie, dojde-li k relapsu infekce. Relaps je u závažných jaterních poškození takřka pravidlem. Tento fakt vede k tomu, že nemocní s MC jsou léčeni interferonem dlouhodobě, několik let. Někteří autoři dokonce doporučují léčbu doživotní. O efektu dvojkombinace interferonu s ribavirinem jsou pouze ojedinělé zprávy a i ty popisují značné procento relapsů infekce, takže její přínos není jednoznačný.

Za další extrahepatální manifestaci chronické HCV infekce bývá někdy považována porfyria cutanea tarda (PCT). Její podstatou je porucha syntézy hemu vyvolaná snížením aktivity uroporfyrinogendekarboxylázy. Mechanismus tohoto ovlivnění aktivity při infekci HCV není dosud znám. O terapii aktivní PCT u chronické HCV infekce interferonem-a existuje v literatuře minimum zpráv, většinou jde o kazuistická sdělení. Pozitivní efekt protivirové terapie není v těchto případech následován ani klinickým, ani laboratorním zlepšením PCT. Protivirová terapie není proto v těchto případech doporučována.

Závěr

Indikace léčby chronické HCV infekce je záležitostí poměrně komplikovanou. Obtíže spočívají především v tom, že dosud nejsme schopni přesně definovat osoby, které by z terapie nejvíce profitovaly, a ty, které jsou v největším riziku rozvoje závažného jaterního poškození až rakoviny jater. Na druhé straně je příznivou skutečností, že terapie HCV infekce má relativně málo kontraindikací a některou z dostupných možností je možno použít ve většině případů. Standardní terapií je podání dvojkombinace interferonu-a a ribavirinu. V poslední době se začínají prosazovat nové formy interferonu, především tzv. pegylované interferony. Jejich protivirová účinnost je pravděpodobně vyšší nežli u „klasických“ rekombinantních interferonů a hlavní výhodou je jejich prodloužený sérový poločas, takže je možno je aplikovat 1krát týdně. Stejně tak vyšší protivirovou účinnost jeví i konsenzuální interferon (CIFN), který je ale nutno aplikovat stejně jako původní interferony třikrát týdně.

1. POYNARD, T., RATZIU, V., CHARLOTTE, F., et al. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol., 2001, 34, p. 730–739.

2. SOARDO, G, PIRISI, M, FONDA, M, FABRIS, C., et al. Changes blood lipid composition and response to interferon treatment in chronic hepatitis C. J Interferon Cytokine Res, 1995, 15, p. 705–712.

3. ENOMOTO, N., SAKUMA, I., ASAHINA, Y., et al. Mutations in the nonstructural protein 5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis C virus 1b infection. N Engl J Med, 1996, 334, p. 77–81.

4. McHUTCHISON, JG., GORDON, SC., SCHIFF, ER., et al. Interferon alfa-2b aloneor in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med, 1998, 21, p. 1485–1492.

5. FATTOVICH, G., GIUSTINA, G., DEGOS, F., et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C. a retrospective follow up study of 384 patients. Gastroenterology, 1997, 112, p. 463–472.

6. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. J Hepatol, 1999, 30, p. 956–961.

7. ISHAK, K., BAPTISTA, A.,BIANCHI, L., et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol, 1995, 22: p. 696–699.

8. RENAULT, PF., HOOFNAGLE, JH. Side effects of alpha-interpheron. Semin Liv Dis 1989, 9, p. 273–277.

9. SCHVARZ, R., YUN, Z., SONNERBORG, A., WEILAND, O. Combined treatment with interferon alfa-2b and ribavirin for chronic hepatitis C in patients with a previous non-response or non-sustained response to interferon alone. J Med Virology, 1995, 46, p. 43–47.

10. NISHIGUCHI, S., KUROKI, T., NAKATANI, S., MORIMOTO, H., TAKEDA, T., et al. Randomised trial of effects of interferon-alfa on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis. Lancet, 1995, 346, p. 1051–1055.

e-mail: urbanek@cesnet.cz

Literatura

Ohodnoťte tento článek!