Terapie kolorektálního karcinomu

U pacientů s kolorektálním karcinomem lze využít jednu ze tří terapeutických modalit (endoskopická, chirurgická, onkologická), případně jejich kombinaci. Výběr léčebného postupu je závislý na stadiu nádoru v době diagnózy. V případě časného kolorektálního karcinomu může být dostačující endoskopické odstranění léze.

Souhrn

Pokud nádor prorůstá přes lamina muscularis mucosae, je nutné zhodnotit míru invaze a riziko vzniku regionálních metastáz. K chirurgické léčbě jsou indikováni pacienti, u nichž lze očekávat provedení radikálního (kurativního) výkonu (R0 resekce). Cílem paliativních operací je zajištění střevní průchodnosti a prodloužení kvality života. Onkologická neoadjuvantní terapie, využívaná u karcinomů rekta, vede k regresi nádorové tkáně. Adjuvantní systémová terapie podávaná po resekci primárního tumoru má za cíl odstranit mikrometastázy tumoru a snížení rizika relapsu a úmrtí na kolorektální karcinom. Paliativní chemoterapie nemocných s pokročilým inoperabilním onemocněním prodlužuje medián do progrese onemocnění a medián přežití.

Summary

Zavoral, M., Veprekova, G., Suchanek, S., Petruzelka, L. Therapy of colorectal carcinoma

Three therapeutic approaches (endoscopic, surgical, oncologic) can be considered in patients with colorectal carcinoma (CRC), as well as various combinations of them. The choice of a specific course of treatment is dependent on the stage of the tumour at the point of diagnosis. In case of an early-stage CRC, endoscopic removal of the lesion can be sufficient. If the tumour is growing through lamina muscularis mucosae, it is necessary to evaluate the extent of invasion and the risk of local metastases. Surgical treatment is indicated in patients in whom a radical (curative) procedure (R0 resection) is expectable. The goal of palliative care is removal of intestinal obstructions and increased quality of life, over a prolonged period of time. Oncologic neo-adjuvant therapy, used to treat carcinomas of the rectum, leads to regression of the cancerous tissue. Adjuvant systemic therapy administered after resection of the primary tumour is meant to remove the tumour's micro-metastases and to lower the risk of relapses and death. Palliative chemotherapy in patients with an inoperable tumour delays the average rate of the disease's progression and prolongs their survival.

Problematika terapie nemocných s kolorektálním karcinomem (KRK) vyžaduje multidisciplinární přístup. O strategii léčby by mělo být rozhodováno na mezioborových seminářích za přítomnosti chirurga, gastroenterologa, onkologa, radiologa a ideálně i patologa. Kromě stagingu, histologické struktury, gradingu a lokalizace karcinomu je vždy nezbytné zohlednit i celkový stav nemocného, kvalitu života a v neposlední řadě i jeho přání.

Endoskopická léčba

Kurativní léčba

Prvotní management časného kolorektálního karcinomu (KRK) bývá identický s léčbou adenomového polypu, neboť diagnóza KRK je často stanovena ex post na základě histologického nálezu. Podle velikosti a charakteru léze lze k endoskopické terapii užít polypektomii (EPE) endoskopickou kličkou, endoskopickou mukozální resekci (EMR) po podpichu fyziologickým roztokem s adrenalinem a ev. barvou či endoskopickou submukózní disekci (ESD). Při ESD se pomocí speciálních endoskopických akcesorií (ESD nože) odstraňuje polyp en bloc i se submukózou. Intramukózní karcinom (Tis, carcinoma in situ, kategorie 4 podle Vídeňské klasifikace) je léčitelný a vyléčitelný endoskopickou cestou. Chirurgická intervence je indikovaná pouze tehdy, pokud endoskopické řešení není technicky možné a nemocný má současně nízké operační riziko. Vzhledem k nulovému riziku postižení lymfatických uzlin a vzniku vzdálených metastáz je však termín „carcinoma in situ“ některými autory považován za obsoletní a nahrazován pojmem high-grade intramukózní neoplazie.(1)

Adenokarcinomem je pak označována invaze nádorových buněk přes lamina muscularis mucosae do submukózy. Lézi, která přesahuje muscularis mucosae, ale neinvaduje do muscularis propria, odpovídá podle TNM klasifikace staging pT1.(2) Riziko metastatického postižení lymfatických uzlin lze odvodit od hloubky invaze tumoru do submukózy. Pokud nádorové buňky nepolypoidního pT1 KRK zasahují jen superficiální třetinu submukózy (sm 1), je riziko metastatického postižení lymfatických uzlin pouze 2 %, pokud prorůstá do střední (sm 2) a distální třetiny (sm 3), riziko vzrůstá na 8, resp. 23 %.(3) Haggitt(4) klasifikuje stopkaté polypoidní léze podle stupně invaze do stopky polypu (stupeň 1–4). V Japonsku je rozšířená Uenova klasifikace,(5) podle které jsou rozhodujícím kritériem hloubka a šířka invaze nádorových buněk pod muscularis mucosae. Riziko postižení lymfatických uzlin je u šíře invaze < 4000 µg 2,5 %, zatímco u ? 4000 µm 18,2 % a u hloubky invaze < 2000 µm 3,9 %, resp. 17,7 % u ? 2000 µm. Mezi další prognosticky nepříznivá kritéria patří nízký stupeň diferenciace, invaze do lymfatických cév a postižení okrajů histologického preparátu tumorem (vzdálenost nádorových buněk od okraje řezu ? 1000 µm). Riziko záleží i na lokalizaci KRK.(6) Kompletně en bloc endoskopicky odstraněný KRK pT1 s příznivými histologickými a endoskopickými parametry nevyžaduje další chirurgickou či onkologickou léčbu.

Podle Evropských doporučení pro screening a diagnostiku KRK(1) je za vysokorizikový pT1 považován karcinom, který byl odstraněn inkompletně či po částech (piece meal), jehož vzdálenost od resekčních okrajů je ? 1 mm, který je málo diferencovaný a u kterého byla v histologickém preparátu prokázána invaze do lymfatických cév. U nemocných s vysokorizikovým KRK pT1 a běžným operačním rizikem by mělo být přistoupeno k resekčnímu výkonu s radikální lymfadenektomií.

Paliativní léčba

Endoskopická implantace metalického stentu u nemocných s akutní střevní obstrukcí tumorem (s cílem překlenout dobu k operaci) či definitivní paliativní léčba pacientů s inoperabilním či generalizovaným KRK zůstává pro nejednoznačné výsledky studií kontroverzním tématem. Metalické stenty by měly být používány pouze v jednoznačně indikovaných případech, po mezioborové domluvě. Velká obezřetnost vzhledem k vyššímu riziku perforace je nutná u nemocných indikovaných k biologické léčbě bevacizumabem.

Dispenzarizace

Zcela zásadní roli hraje endoskopie v následné dispenzarizaci nemocných po endoskopické či chirurgické léčbě KRK. Jedinci s pT1 s nepříznivými histologickými a endoskopickými parametry, kteří nepodstoupili operační výkon, by měli v prvním roce po odstranění KRK absolvovat kolonoskopii v intervalu 3 měsíců, ve 2. roce v intervalu 6 měsíců a následně při negativním nálezu za 1 rok, dále za 3 a 5 let. Nemocní s pT1 a příznivými endoskopickými a histologickými parametry, stejně jako jedinci s high grade intramukózní neoplazií a nemocní po radikálním chirurgickém výkonu by měli podstoupit kontrolní kolonoskopii za rok a dále při negativním nálezu za 3 roky a za 5 let. Pouze intramukózní neoplazie odstraněné technikou piece meal jsou kontrolovány za 3 měsíce.(1) Nemocní, u kterých nebyla předoperačně provedena totální kolonoskopie, by měli podstoupit kolonoskopii do 3–6 měsíců po výkonu k vyloučení synchronní neoplazie. Podle doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN) je follow up pro karcinom kolon i rekta identický.(7) Podle guidelines European Society for Medical Oncology ESMO) však nemocní po radikální resekci karcinomu rekta vyžadují v prvních dvou letech sigmoideoskopii každého půl roku a totální kolonoskopii v intervalu 5 let, pokud byla provedena předoperačně.(8, 9)

Chirurgická terapie

Chirurgická léčba je základní léčebnou modalitou vedoucí k vyléčení nemocných s KRK. K chirurgické léčbě jsou indikováni všichni nemocní, u nichž lze očekávat radikální (kurativní) výkon odstraňující veškerou nádorovou tkáň (R0 resekce) či výkon paliativní, který je vhodný k obnově a udržení střevní průchodnosti a prodloužení kvality života a celkového přežití.

Resekce tračníku

Standardní chirurgický přístup ke karcinomu kolon spočívá v radikální resekci postiženého úseku střeva spolu s úplným odstraněním přilehlého mezokolon. Koncept kompletní excize mezokolon (CME) do chirurgické praxe zavedl Hohenberger,(10) který ligoval a protínal cévy zásobující postižený úsek střeva v místě jejich odstupu z hlavních tepen a odstranil tak kolon a mezokolon spolu s tzv. apikálními lymfatickými uzlinami a intaktním peritoneálním obalem. Výsledkem je nejen odstranění většího počtu lymfatických uzlin včetně postižených, ale také jistota odstranění veškeré i jen potenciálně nádorem postižené tkáně, navíc s omezením peroperačního nádorového rozsevu. Radikalita excize mezokolon je významná i u stadií T1 a T2. U tumorů lokalizovaných na rozhraní povodí dvou nutričních tepen jsou indikované rozšířené resekce až subtotální kolektomie opět se systematickou lymfadenektomií do úrovně N3. U nádorů kolon by aborální vzdálenost resekční linie neměla být menší než 5 cm od tumoru. Laparoskopická kolektomie je již všeobecně uznávanou alternativou otevřeného přístupu, zvláště při levostranném postižení kolon.(8)

Resekce rekta

Zavedení totální mezorektální excize (TME) do klinické praxe vedlo k signifikantní redukci lokálních rekurencí karcinomu rekta a tato metoda je nyní považována na zlatý standard. Kvalita TME a pozitivita cirkumferentního resekčního okraje přímo souvisí s četností výskytu recidiv a s dlouhodobým přežíváním pacientů. Miniinvazívní metody, laparoskopické a roboticky asistované operace pro karcinom konečníku jsou bezpečné a onkologicky dostatečně radikální. Transanální endoskopická mikrochirurgie (TEM) pomocí operačního rektoskopu je indikovaná mj. k ošetření endoskopicky neřešitelných benigních polypů rekta a karcinomů pT1 sm1, kde riziko postižení lymfatických uzlin, které po výkonu zůstanou intaktní, je minimální. Další indikací k TEM je paliativní resekce či rekanalizace maligní stenózy rekta.

Resekce jaterních metastáz

Nejčastějším sídlem metastatického procesu KRK jsou játra. U 50–60 % nemocných s pokročilým KRK se vyvinou v průběhu choroby jaterní metastázy (metachronní metastázy) a v 15–25 % jsou metastázy prokázány již při iniciální diagnóze (synchronní metastázy). U 20–35 % nemocných je metastatický proces pouze v játrech. U 20–25 % nemocných jsou jaterní metastázy chirurgicky resekabilní a u dalších 10–15 % se stanou resekabilními po chemoterapii. Cílem chirurgické intervence je odstranění všech metastatických lézí s negativními okraji (R0 resekce). V současné době se pětileté přežití u nemocných po resekci jaterních metastáz pohybuje mezi 45–60 %. Alternativou resekčních výkonů jsou lokální ablativní metody v podobě radiofrekvenční ablace (RFA) či chemoembolizace (TACE, transarteriální chemoembolizace).

Onkologická terapie

Onkologická terapie bývá nedílnou součástí léčby většiny nemocných s kolorektálním karcinomem. Jejími léčebnými modalitami jsou chemoterapie, radioterapie a biologická léčba. Podle časového použití v léčebné sekvenci hovoříme o neoadjuvantní, adjuvantní a samostatné onkologické léčbě.
Neoadjuvantní léčba Neoadjuvantní léčba předchází radikální operační výkon a je vyhrazena pro karcinom rekta, konkrétně pro pokročilá stadia (T3–T4 nebo N+). Časná stadia (cT1–cT2N0M0) mají obvykle dobrou prognózu a jsou řešitelná pouze chirurgicky bez nutnosti systémové protinádorové léčby.(7) Po neoadjuvantní chemoradioterapii dochází v porovnání se samotnou předoperační radioterapií častěji k regresi nádoru, zvyšuje se procento kurativních resekcí a snižuje se také četnost lokálních recidiv. Nebyl ale zaznamenán signifikantní rozdíl v celkovém přežití nemocných. Oproti adjuvantní chemoradioterapii je při neoadjuvantním podání menší procento lokálních recidiv a díky regresi nádoru vyšší procento sfinkter zachovávajících operací.

Konkomitantní chemoradioterapie však může být provázena významnou toxicitou, která může dlouhodobě ovlivnit kvalitu života. Neoadjuvantní chemoradioterapii je nutné pečlivě zvažovat u pacientů s významnými komorbiditami a u starých nemocných. V současnosti zůstává standardním cytostatikem ke konkomitantní chemoradioterapii 5- fluorouracil, alternativou je perorální kapecitabin.
Adjuvantní léčba Adjuvantní léčba je především systémová terapie podávaná po resekci primárního tumoru. Jejím cílem je odstranit ev. mikrometastázy tumoru, a snížit tak riziko relapsu a úmrtí na KRK. V rozhodování o podání adjuvantní terapie je zásadní stav nemocného (performance status, věk, komorbidity) a charakter vlastního nádoru. Adjuvantní léčba je doporučována u klinického stadia III, kdy zvyšuje šanci na dlouhodobé přežití bez známek onemocnění přibližně o 30 %, a u nádorů ve stadiu II s vysokým rizikem recidivy nádoru. Obecně přijatými rizikovými faktory jsou malý počet resekovaných uzlin (< 12), nízký stupeň diferenciace nádoru (grade 3 nebo 4), prorůstání nádoru přes celou stěnu střeva (stadium T4), perforace nebo obstrukce tlustého střeva jako první projev nádoru, angioinvaze, lymfangioinvaze či perineurální invaze, neznámé resekční okraje(8, 7) a podle některých autorů i zvýšená hladina onkomarkeru CEA a mucinózní složka karcinomu.(11) Perspektivními rizikovými faktory se zdá být mikrosatelitová instabilita (MSI) a ztráta heterozygozity lokusu 18q.

Paliativní léčba

Paliativní chemoterapie je indikována u nemocných s pokročilým inoperabilním onemocněním. Moderní chemoterapie (5-fluorouracil nebo kapecitabin v kombinaci s oxaliplatinou či irinotekanem), eventuálně v kombinaci s biologickou terapií (cetuximabem či bevacizumabem) nebo monoterapie cetuximabem či panitumumabem dosahuje až 40–60 % léčebných odpovědí, prodlužuje medián do progrese onemocnění a medián přežití. V současné době zaznamenáváme fenomén sekundární operability původně inoperabilního onemocnění, kde výsledky přežití 5 let jsou 50 % a 10 let 30 %.(12)

Závěr

V moderní léčbě kolorektálního karcinomu by měly být využívány všechny dostupné terapeutické modality, jejichž správnou indikaci by měl určit multidisciplinární tým, složený z odborníků v oblasti diagnostiky a terapie KRK. Primárním cílem je odstranění tumoru radikálním (kurativním) endoskopickým či chirurgickým výkonem, který je v případě operačního řešení zpravidla provázen onkologickou léčbou.


O autorovi: 1Prof. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph. D., 1MUDr. Gabriela Vepřeková, 1MUDr. Štěpán Suchánek, 2prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
1Interní klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Ústřední vojenské nemocnice – Vojenské fakultní nemocnice Praha

2Onkologická klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice a Ústřední vojenské nemocnice – Vojenské fakultní nemocnice Praha

e-mail: miroslav.zavoral@uvn.cz

Terapie kolorektálního karcinomu
Ohodnoťte tento článek!