Terapie revmatických onemocnění v graviditě a v laktaci

SOUHRN

Gravidita a laktace jsou období, která u žen s revmatickým onemocněním mohou být dosti riziková. Riziko možného poškození existuje pro matku i pro plod v průběhu těhotenství a také pro novorozence v době laktace. Riziko vyplývá jednak z povahy samotné revmatické choroby, jednak z terapie matky před koncepcí a v průběhu těhotenství a laktace. Zánětlivá aktivita dané revmatické choroby je pro graviditu rovněž nebezpečná, někdy i více než samotná imunosupresivní terapie. Farmakoterapie léky používanými v revmatologii, jež je aplikována ženě v době před početím, v graviditě a v laktaci, může mít značný nežádoucí vliv jak na matku, tak zejména na plod či novorozence. Pacienti s revmatickou nemocí nemají vyšší riziko infertility s výjimkou těch, kteří byli léčeni cyklofosfamidem. Při léčbě revmatických chorob jsou používána nesteroidní antirevmatika (NSA), glukokortikoidy, antimalarika, sulfasalazin, metotrexát, mykofenolát, azathioprin, cyklosporin A, cyklofosfamid, biologické léky, zejména ty, které blokují cytokin TNF-alfa, a dále antikoagulační a antiagregační léčba. Naprostá většina těchto léků má v těhotenství určité riziko. Výběr terapie revmatických chorob v graviditě a v laktaci je dán řadou okolností, mezi něž patří předně typ revmatického onemocnění a jeho předpokládaný průběh v graviditě, aktivita nemoci v době koncepce, eventuální přítomnost orgánové manifestace choroby a interkurentní onemocnění ženy. Jednotlivé antirevmatické léky mají z hlediska těhotenství odlišné nežádoucí účinky a možnost jejich použití je formulována na základě analýzy dlouhodobých bezpečnostních dat těchto léků. Ne u všech léků jsou k dispozici dostatečné informace o možných nežádoucích účincích v graviditě, takovéto léky by v graviditě neměly být podávány. Údaje o bezpečnosti léčby jsou dlouhodobě evidovány a hodnoceny a jednotlivá doporučení se mohou i měnit. To platí zejména pro nové, hlavně biologické léky, které jsou k dispozici relativně krátkou dobu a dostupné údaje o jejich bezpečnosti v graviditě jsou nyní omezené. Komise Evropské ligy proti revmatismu vytvořila nová doporučení pro terapii revmatickými léky pro období před graviditou, v graviditě a v laktaci.

KLÍČOVÁ SLOVA

gravidita • laktace • revmatické nemoci • terapie

SUMMARY

Tegzova, D. Therapy of rheumatoid diseases during pregnancy and breast-feeding.
Pregnancy and breast-feeding are a period which can be highly risky for women with rheumatoid diseases. There exist risks of possible damage for both the mother and the foetus during pregnancy and for the new-born while being breast-fed. The risks are due to both the nature of the rheumatoid disease itself and due to the therapy the mother undergoes both during pregnancy and while breast-feeding. Inflammatory activity of the rheumatoid disease is dangerous for pregnancy as well, sometimes more than the immunosuppressive therapy. Pharmacotherapy using drugs utilised in rheumatology, which is administered to women before conception, during pregnancy and in the breast-feeding period can have adverse effects both on the mother and the foetus or the new-born. Patients with rheumatoid diseases do not have a higher risk of infertility, with the exception of those treated with cyclophosphamide. Non-steroid antirheumatics (NSA), glucocorticoids, antimalarics, sulphasazine, methotrexate, mycophenolate, azathioprine, cyclosporine A, cyclophosphamide, biologics, especially cytokine TNF-alpha blockers, anticoagulation and antiaggregation drugs are all used for treatment of rheumatoid diseases. Most of these drugs carry certain risks during pregnancy. The choice of rheumatoid disease therapy during pregnancy and breast-feeding is determined by many factors, primarily by the type of rheumatoid disease and its projected course during pregnancy, the level of activity of the disease at the time of conception, eventual presence of organ manifestations and intercurrent diseases that the mother might be suffering from. The individual anti rheumatic drugs have different possible adverse effects and their use is moderated on the basis of analysis of long term safety data. Such data does not exist for all the available drugs and drugs without a well-evidenced safety profile should not be administered during pregnancy. The data regarding safety of the treatment is compiled and evaluated on a long term basis and specific recommendations can change over time. This applies especially to relatively new drugs, such as biological preparations, for which thus exist limited amounts of data. The Commission of European League against rheumatism has formulated new recommendations for treatment with rheumatologic drugs for the time periods before, during and after pregnancy and during breast-feeding.

KEY WORDS

Pregnancy • breast-feeding • rheumatoid diseases • therapy

Gravidita a laktace jsou období, která jsou u žen s revmatickým onemocněním vysoce důležitá, jelikož přinášejí určité riziko jak pro samotnou matku-pacientku, tak i pro její plod, resp. pro kojeného novorozence. I u zdravé ženy znamená normálně probíhající gravidita větší zátěž pro některé orgány, zejména pro páteř, nosné klouby a hlavně orgány a systémy zajišťující metabolismus. Gravidita u ženy postižené revmatickou chorobou je tudíž rizikovější, neboť uvedené orgány nebo systémy mohou být současně postiženy revmatickou nemocí a zátěž z gravidity je pak významně vyšší. Riziko vyplývá jednak z povahy samotné revmatické choroby (např. vysoká zátěž pohybového aparátu u degenerativního nebo zánětlivého onemocnění axiálního skeletu a nosných kloubů, častější vzplanutí systémového lupus erythematodes u gravidní ženy, lupus neonatorum vzácně postihující novorozence matek s pozitivitou anti Ro a anti La protilátek apod.), jednak z terapie matky před koncepcí a v průběhu těhotenství a laktace. Určitým rizikem může být i terapie otce v období krátce před koncepcí.(1, 2) Ze zánětlivých revmatických chorob je nejčastější revmatoidní artritida (RA), jejíž přirozený průběh v graviditě je charakterizován tendencí ke zlepšení stavu nemocné. Proto není v graviditě obvykle nutná kombinovaná imunosupresivní terapie cytotoxickými léky, která má největší riziko pro plod a většinou bývá v graviditě i laktaci kontraindikována. Nízké dávky glukokortikoidů jsou naopak bezpečné a z bazálních léků u RA je lékem prvé volby sulfasalazin. Terapie antimalariky je sice možná, ale obvykle nebývá u RA v graviditě nutná. Léčba cytotoxickými léky je vysoce riziková, a tedy nevhodná, ale v určitých zcela výjimečných situacích ji lze připustit. U gravidních žen s RA však obvykle taková situace nenastává. Při léčbě těmito léky je vždy nutno zajistit účinnou antikoncepci a včas léky před plánovanou koncepcí vysadit.
Zcela odlišný je přístup k terapii gravidních žen se systémovým onemocněním pojiva, zejména systémovém lupus erythematodes (SLE). SLE postihuje zejména mladé ženy ve fertilním věku, má v průběhu gravidity nebo laktace tendenci k relapsům a není vzácné, že se v průběhu gravidity manifestuje úplně poprvé. Gravidita u žen se SLE by měla být vždy striktně naplánována. Od posledního relapsu nemoci by odstup gravidity měl být alespoň jeden rok a v případě nově diagnostikované choroby by měla žena plánovat graviditu až po dvou letech. Hlavní kontraindikací gravidity u žen se SLE jsou těžké formy orgánového postižení, zejména lupusová nefritida, neuropsychiatrická manifestace a plicní hypertenze.(1, 3) Naprostá většina pacientek se SLE je léčena glukokortikoidy, které jsou v obvyklých nižších dávkách bezpečné a ani eventuální přechodné zvýšení dávky v případě nutnosti nepředstavuje vysoké riziko. Nemocné s orgánovou manifestací SLE ale bývají léčeny i kombinovanou imunosupresivní léčbou s cytotoxickými léky, jež jsou v graviditě zásadně kontraindikovány. Vysazení takovéto léčby není ovšem vždy možné a bezpečné, a tudíž je nutno u každé nemocné se SLE podle možností graviditu řádně naplánovat na vhodnou dobu, kdy je nemoc v remisi nebo alespoň stabilizovaná při takové terapii, jež je při graviditě bezpečná. Vysoce riziková je z hlediska gravidity i laktace zejména terapie cyklofosfamidem, u které je nutno mimo jiné před koncepcí preventivně zajistit ochranu vajíčka, aby nevznikla ireverzibilní amenorea. Nejvhodnější formou takovéto prevence je hormonální antikoncepce nebo zmrazení vajíčka. Rovněž terapie cyklosporinem A není v graviditě vhodná, ovšem v případě ohrožení života gravidní nemocné se SLE ji lze použít. Terapie antimalariky není v době gravidity u SLE kontraindikována, naopak vzhledem k vysokému riziku relapsu SLE je na základě současných poznatků jednoznačně doporučeno ponechat ji po celou dobu těhotenství i laktace. Obecně se připouští, že riziko relapsu SLE v graviditě a jeho důsledky převýší možné riziko nežádoucích účinků terapie v graviditě. V tomto směru je přístup k léčbě antimalariky u RA a u SLE odlišný. Pro léčbu jiných autoimunitních onemocnění pojiva, jako např. vaskulitidy a polymyozitidy, platí v průběhu gravidity obdobné zásady jako pro SLE.(1–6)

DOPORUČENÍ EULAR

Komise Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) vytvořila doporučení pro terapii antirevmatickými léky pro období před graviditou, v graviditě a v laktaci. Komise byla tvořena 20 členy z deseti evropských zemí a z USA, z toho bylo devět revmatologů, tři internisté, jeden porodník, jeden genetik, dva pacienti s revmatickou nemocí a jeden výzkumný pracovník. Komise provedla systematickou literární analýzu dostupných informací o jednotlivých lécích užívaných při léčbě revmatických chorob. Byly plně respektovány principy medicíny založené na důkazech a pro hodnocení kvality provedených studií, a tedy získaných informací, byla vytvořena speciální stupnice. Ta pak odrážela váhu, tedy význam jednotlivých doporučení, která ze všech poznatků vyplývala a byla jednoznačně formulována. Váha jednotlivých doporučení je klasifikována stupněm A až D a odráží hodnověrnost analyzovaných dat a doporučení, od metaanalýzy randomizovaných kontrolovaných studií (kategorie A) až po názor odborníků, resp. doporučení komise expertů na základě jejich zkušeností (kategorie D).(2) Mezi základní obecné principy pro absolvování gravidity u žen s revmatickou nemocí patří tyto principy: 1. Plánování těhotenství by mělo být uváženo u každé pacientky v reprodukčním věku a měla by být adjustována léčba před otěhotněním a i očekávaná léčba v graviditě.
2. Léčba v graviditě a v laktaci by měla být prováděna s cílem co nejvíce potlačit riziko vzplanutí nemoci a nepoškodit plod nebo kojené dítě.
3. Riziko léčby a eventuálního poškození plodu nebo dítěte by mělo být uváženo ve srovnání s výší rizika, které nastává pro matku i plod/dítě v případě neléčené nemoci.
4. Rozhodnutí o použité terapii v graviditě a v laktaci by mělo být provedeno na základě konzultace a dohody mezi revmatologem, gynekologem/porodníkem a samotnou ženou.(1, 2)

PRINCIPY MOŽNÉ TERAPIE V GRAVIDITĚ PODLE EULAR

K terapii zánětlivých revmatických nemocí jsou užívána nesteroidní antirevmatika (NSA), glukokortikoidy (GK), konvenční syntetické chorobu modifikující léky (conventional synthetic DMARD = csDMARD), cílené chorobu modifikující léky (targeted synthetic DMARD = tsDMARD) a biologické chorobu modifikující léky (bDMARD).
1. csDMARD použitelné v graviditě jsou hydroxychlorochin, chlorochin, sulfasalazin, azathioprin, takrolimus a kolchicin. Je tedy možno je v graviditě používat k dosažení a udržení remise nemoci a pro léčbu relapsu.
2. csDMARD metotrexát, mykofenolát mofetil a cyklofosfamid jsou teratogenní a je nutno je vysadit před koncepcí.
3. Neselektivní COX-2 inhibitory a prednison mohou být v graviditě podávány, je-li to nutné k potlačení aktivity nemoci. NSA by měla být omezena na 1. a 2. trimestr.
4. Glukokortikoidy v pulsní formě a intravenózní imunoglobuliny lze použít v případě těžké refrakterní formy nemoci v graviditě, v tomto výjimečném případě lze připustit dokonce i použití cyklofosfamidu ve 2. a 3. trimestru.
5. csDMARD, tsDMARD a protizánětlivé léky s nedostatečnou evidencí bezpečnosti pro graviditu by neměly být použity do doby, než bude tato evidence k dispozici. To se týká leflunomidu, mepakrinu, tofacitinibu a selektivních COX-2 inhibitorů. 6. Pokračování zavedené léčby TNF alfa inhibitory během prvé části gravidity je možné. Etanercept a certolizumab mohou být použity po celou dobu gravidity vzhledem k nízkému průchodu placentou.
7. bDMARD jako rituximab, anakinra, tocilizumab, abatacept, belimumab a usekinumab mají k dispozici omezené důkazy bezpečnosti pro graviditu a měly by být ještě před koncepcí nahrazeny jinou bezpečnou alternativou terapie. V graviditě by měly být použity jen v případě, že není k dispozici jiná bezpečná a efektivní alternativa terapie.(2) Jednotlivá doporučení k použití jednotlivých léků v graviditě jsou shrnuta v Tab. 1 a 2.

PRINCIPY MOŽNÉ TERAPIE V LAKTACI PODLE EULAR

1. csDMARD a protizánětlivé léky kompatibilní s kojením mohou být použity po dobu laktace v případě, že není jiná kontraindikace z důvodu zdravotního stavu kojence. K těmto lékům patří hydroxychlorochin, chlorochin, sulfasalazin, azathioprin, cyklosporin, takrolimus, kolchicin, prednison, imunoglobuliny, neselektivní COX-2 inhibitory a celekoxib. 2. csDMARD, tsDMARD a protizánětlivé léky bez evidence bezpečnosti nebo s omezenou evidencí bezpečnosti pro kojení by neměly být v laktaci podávány. To se týká metotrexátu, mykofenolát mofetilu, cyklofosfamidu, leflunomidu, tofacitinibu a COX-2 inhibitorů vyjma celekoxibu.
3. Nízký přechod do mateřského mléka byl dokumentován u infliximabu, adalimumabu, etanerceptu a certzolizumabu, proto pokračování terapie TNF alfa inhibitory je v laktaci možné. 4. bDMARD bez potřebných důkazů bezpečnosti pro laktaci jako rituximab, anakinra, belimumab, ustekinumab, tocilizumab a abatacept by neměly být v laktaci podávány, pakliže je dostupná jiná bezpečná a efektivní terapie. Na základě farmakologických vlastností těchto bDMARD je ale doporučeno, že v případě, že tyto léky jsou používány a není jiná vhodná možnost léčby, nemusí být laktace přerušena.(2) Jednotlivá doporučení k použití jednotlivých léků v laktaci jsou shrnuta v Tab. 1 a 2.
Vliv farmakoterapie muže z hlediska možného rizika pro fertilitu není tak významný jako u žen, ale určitá rizika postižení spermiogeneze je nutno respektovat. Cyklofosfamid má možný teratogenní vliv na spermie a může vést až k azoospermii, metotrexát způsobuje reverzibilní sterilitu a sulfasalazin vede k oligospermii a způsobuje abnormální spermatozou až reverzibilní infertilitu. Proto je u mužů léčených těmito léky nutno vždy uvážit, zda a kdy plánují se svými partnerkami graviditu, rizikové léky před koncepcí včas vysadit a tuto terapii vždy uvádět v terapeutické anamnéze. Ostatní léky užívané v léčbě mužů s revmatickým onemocněním, tedy NSA, glukokortikoidy a ostatní chorobu modifikující léky, jsou z hlediska fertility bezpečné.(1–12)

JEDNOTLIVÉ NEJČASTĚJŠÍ ANTIREVMATICKÉ LÉKY A JEJICH VZTAH KE GRAVIDITĚ A LAKTACI

NESTEROIDNÍ ANTIREVMATIKA

Nesteroidní antirevmatika (NSA) nejsou teratogeny. V období před koncepcí mohou v důsledku inhibice syntézy prostaglandinů blokovat implantaci blastocysty. Nežádoucí účinek (NÚ) u matky spočívá – mimo obecně známé projevy toxicity – v možnosti prodloužení gestace a zvýšeném porodním krvácení, a to zejména tehdy, jsou-li NSA užívána během posledních šesti týdnů před porodem. NSA mohou u plodu způsobit předčasné uzavření ductus arteriosus, podílet se na vyvolání plicní hypertenze, poruše renálních funkcí a vést ke snížení objemu plodové vody. V období laktace dosahují velmi nízkých koncentrací v mateřském mléce a mohou zvyšovat riziko jádrového ikteru u novorozence. V období gravidity je možné v nutných případech NSA podávat, je ale nutno užívat jen nižší dávky, preferovat NSA s krátkým poločasem a NSA podávat intermitentně. Selektivní inhibitory cyklooxygenázy 2 nejsou vzhledem k nedostatečným informacím o jejich bezpečnosti v graviditě doporučeny, v laktaci je možno podávat jen celekoxib. Od 32. týdne gravidity je nutno všechna NSA vysadit, jinak by u novorozence nemuselo dojít k řádnému uzavření ductus arteriosus.(1, 13, 14)

GLUKOKORTIKOIDY

Glukokortikoidy (GK) nemají u lidí teratogenní efekt. Nežádoucí účinky na matku vyplývají z jejich obecných NÚ, u plodu mohou ve vysokých dávkách způsobit zpomalení růstu a velmi vzácně adrenální supresi a infekci. Krátce působící glukokortikoidy pronikají přes placentu v nízkých koncentracích, a proto jsou dobře tolerovány. Plod je vystaven jen asi 10 % z dávky matky. Do mléka přecházejí málo. V období laktace nejsou u prednisonu a metylprednisolonu udávány závažné nežádoucí účinky, a proto jsou tyto GK používány k léčbě revmatického onemocnění matky. V případě, že je nutno terapeuticky ovlivnit plod, např. při riziku vzniku lupus neonatorum nebo ve snaze urychlit dozrávání fetálních plic, je nutno aplikovat GK, které významně proniká placentární bariérou, tedy dexametazon. U gravidních a kojících matek léčených GK je doporučována běžná prevence osteoporózy kalciem a vitamínem D, při vyšších dávkách GK v laktaci je pak nutno upravit intervaly mezi kojením a aplikací GK tak, aby koncentrace v mléce v okamžiku kojení byla co nejnižší. Novorozence těchto matek je pak nutno sledovat s ohledem na možnost adrenální suprese. Lokální, resp. intraartikulární aplikace GK nemá v graviditě specifická omezení.(1, 15, 16)

HYDROXYCHLOROCHIN, CHLOROCHIN

Antimalarika hydroxychlorochin a chlorochin nemají žádný vliv na fertilitu mužů či žen a hlavním nežádoucím účinkem u matky je okulotoxicita. Nejsou to teratogeny a nebyly zjištěny zásadní nežádoucí účinky na plod nebo na kojeného novorozence. V nízkých dávkách jsou v graviditě i v laktaci bezpečné.(1, 17–20)

ASPIRIN

Aspirin nemá významný vliv na koncepci a fertilitu, ojedinělé anomálie plodu byly popsány jen u zvířat. U matky vede v denních dávkách vyšších než 3 mg/kg ke snížení kontraktility dělohy a k prodloužení gestace, zvyšuje riziko porodního krvácení a jsou udávány i častější porodní komplikace. U plodu může ve vyšších dávkách způsobit předčasné uzavření ductus arteriosus a úmrtí plodu. Proniká do mléka a u novorozence může vyvolat metabolickou acidózu, krvácení, porušení plicní cirkulace a vzácně i Reyeův syndrom. Nízké dávky aspirinu je možno podávat po celou dobu gravidity i laktace a jsou vhodnou a bezpečnou možností antiagregační léčby v graviditě u žen s vyšším rizikem tromboembolické příhody. Vyšší dávky aspirinu by neměly být gravidním ženám podávány posledních 4–8 týdnů před porodem a v průběhu laktace.(1, 21)

WARFARIN

Warfarin může u plodu způsobit fetální warfarinový syndrom, který je charakterizován embryopatií, poškozením CNS, spontánními aborty, porody mrtvého plodu, hemoragiemi a předčasnou zralostí plodu. V graviditě je nutno jej vysadit a změnit léčbu za heparin nebo nízkomolekulární heparin.(1, 22)

HEPARIN A NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARIN

Antikoagulační léčba heparinem nebo nízkomolekulárním heparinem je bezpečná pro matku i plod a její aplikace v graviditě i v laktaci je možná. Vyšší molekulární váha má pozitivní význam v tom, že lék neproniká ani přes placentu, ani do mléka. Významným nežádoucím projevem terapie heparinem a jeho deriváty je zvýšená ztráta kostní hmoty, a proto je u takto léčených gravidních žen nutná důsledná prevence rozvoje osteoporózy pomocí kalcia a vitamínu D.(1, 22)

SULFASALAZIN

Sulfasalazin nemá žádný vliv na fertilitu u žen, ovšem u mužů snižuje pohyb spermií, způsobuje oligospermii, abnormální spermatozou a může vést až k reverzibilní infertilitě. Nežádoucí účinky na matku spočívají v obecných možných projevech toxicity, tedy zejména hepatotoxickém a myelotoxickém vlivu. Sulfasalazin nemá významný nežádoucí vliv na plod a nezvyšuje frekvenci fetálních abnormalit ani abortů. Přechází do mléka, ale nemá žádný významný vliv na kojené dítě. Jen ojediněle byl popsán případ krvavého průjmu u novorozence matky, která byla pomalou acetylátorkou, takže hladina sulfasalazinu byla vysoká. Sulfasalazin není kontraindikován ani v graviditě, ani v laktaci a je lékem prvé volby u žen s revmatoidní artritidou, které plánují graviditu. Denní dávka v graviditě však nesmí přesáhnout dva gramy. Vzhledem k tomu, že způsobuje reverzibilní infertilitu u mužů, je nutno jej u nich před plánovanou koncepcí včas vysadit.(1, 2, 23)

AZATHIOPRIN

Azathioprin nejspíše nemá vliv na fertilitu a není teratogen. Mezi jeho hlavní nežádoucí účinky u matky jsou řazeny zejména projevy myelotoxicity, hepatotoxicity a zvýšení rizika infekce. Proniká přes placentu, ovšem u plodu chybí enzym inosinfosforyláza, konvertující azathioprin na aktivní metabolit (6-merkaptopurin), což vede k útlumu jeho efektu. U plodu má azathioprin prolongovaný imunosupresivní vliv, může vést k retardaci růstu plodu, tvorbě chromosomálních abnormit, adrenální hypoplazii, útlumu thymu a snížení hladiny imunoglobulinů. Dále může způsobit častější vznik infekce, a to zejména cytomegalovirem a gramnegativními baktériemi. Proniká do mléka a má tak prolongovaný imunosupresivní vliv na kojeného novorozence. Gravidita a laktace jsou při léčbě azathioprinem možné v případech, kdy je tato terapie nezbytná. Maximální denní dávka v graviditě ale nesmí být vyšší než 2 mg/kg hmotnosti pacientky. Někteří autoři doporučují ve 32. týdnu gravidity redukovat jeho dávku a tím předejít rozvoji leukopenie a trombocytopenie u novorozence.(1, 23, 24)

CYKLOSPORIN A

Cyklosporin A (CsA) nemá významný vliv na fertilitu a jeho nežádoucí účinky na matku jsou zejména projevy nefrotoxicity a vyvolání nebo zhoršení hypertenze. CsA není teratogen. U plodu může způsobit nižší porodní hmotnost, ale nevede k retardaci růstu. Vzácně byly u plodu popsány cytopenie, diseminovaná intravaskulární koagulace, hypoglykémie, ikterus a mozková hemoragie. Proniká do mléka a u kojeného novorozence může mít prolongovaný imunosupresivní vliv, může vést k neutropenii a ne zcela jasný je jeho kancerogenní vliv. Terapie CsA není obecně u gravidních žen vhodná, ale v nezbytných případech při ohrožení života matky, například u relapsu lupusové nefritidy, je možno jej podávat. Kojení při terapii CsA je rovněž v nezbytných případech možné, ale jen v nejnižší nutné denní dávce.(1, 23, 24)

TOFACITINIB

Tofacitinib má nedostatečnou evidenci bezpečnostních dat, takže jej nelze podávat ani v graviditě ani v laktaci a je nutno jej vysadit dva měsíce před plánovanou koncepcí.(1, 2)

MYKOFENOLÁT MOFETIL

U mykofenolát mofetilu byl prokázán výskyt kongenitálních malformací plodu, a proto je v graviditě kontraindikován a je nutno jej vysadit alespoň jeden a půl měsíce před plánovanou koncepcí. Rovněž v laktaci jej nelze podávat.(1, 2, 23)

KOLCHICIN

Kolchicin není teratogen a v graviditě je možno jej aplikovat do dávky 1 mg za den a i laktace je možná. Ovšem terapeutické indikace k této terapii v těhotenství jsou velmi řídké.(1, 2)

INTRAVENÓZNÍ IMUNOGLOBULINY

Intravenózní imunoglobuliny je v indikovaných případech možno použít jak v graviditě, tak i v laktaci.(1, 23)

METOTREXÁT

Metotrexát (MTX) nesnižuje fertilitu u žen, ale může způsobit přechodnou sterilitu u mužů v době terapie. Je embryotoxický a je závažným teratogenem. Deficit folátů vyvolaný MTX může vést k neurálnímu tubárnímu poškození, a proto je při terapii MTX nutná důsledná suplementace folátů i v období před plánovanou koncepcí. Mezi projevy toxicity MTX u matky patří zejména hepatotoxicita, myelosupresivní účinek a vyšší riziko infekčních komplikací. Teratogenní účinek na plod může způsobit poškození zejména v oblasti kraniofaciální a CNS, vzácně může vyvolat deskvamační fibrotizující alveolitidu a má i myelosupresivní účinek. MTX proniká do mléka, může se akumulovat ve tkáních novorozence a může působit imunosupresivně, vyvolat neutropenii, způsobit poruchu růstu. MTX má i účinek karcinogenní. Vzhledem k těmto závažným projevům toxicity je MTX v období gravidity a laktace přísně kontraindikován a je nutno jej u ženy vysadit minimálně tři měsíce před plánovanou koncepcí.(1, 23, 25)

LEFLUNOMID

U leflunomidu je prokázán teratogenní účinek a zvýšené riziko úmrtí plodu u zvířat, a je tudíž kontraindikován v graviditě i v laktaci. Vzhledem k tomu, že se akumuluje v organismu, je nutno u ženy plánující graviditu provést vymývací postup. Ten spočívá v aplikaci cholestyraminu v dávce 8 g třikrát denně po dobu 11 dní. Poté je nutno dvakrát vyšetřit sérovou hladinu leflunomidu a je-li zvýšena nad doporučenou normu, je nutno aplikovat další cholestyramin. Přesné schéma vymývacího postupu je přesně rozpracováno. Bez této vymývací procedury dojde k poklesu hladiny leflunomidu až za řadu měsíců, v některých případech dokonce až během dvou let.(1, 23, 26)

CYKLOFOSFAMID

Cyklofosfamid (CF) vyvolává u žen amenoreu, přičemž vyšší riziko je u žen starších 30 let. Udává se, že při perorální terapii CF se do jednoho roka rozvine amenorea u 70 % a při pulzní intravenózní léčbě v intervalu jednoho měsíce u 45 % léčených žen. Poškození ovarií bývá trvalé, a proto je nutná důsledná ochrana vajíčka. Dříve používaná aplikace CF v době menstruace, tedy v časné folikulární fázi, nyní rozhodně není považována za účinnou ochranou vajíčka. K tomu, aby byla ochrana efektivní, je nutno zabránit zrání vajíčka, a to hormonální antikoncepcí nebo ovlivněním ovariálního „releasing“ hormonu. Nejúčinnější ochranou je však zmrazení vajíčka.
U mužů je k prevenci azoospermie možno aplikovat testosteron v dávce 100 mg intramuskulárně 15 dní před podáním pulzu CF. Cyklofosfamid je teratogen a onkogen a může vést ke zpomalení růstu plodu, k vyvolání dřeňového útlumu a dále zvyšuje riziko infekce a hemoragie. Teratogenní efekt postihuje u plodu zejména skelet, patro, končetiny a oko. CF přechází do mléka, kde dosahuje významných hladin. CF je přísně kontraindikován v graviditě i v laktaci a musí být vysazen minimálně tři měsíce před plánovanou koncepcí. Zcela výjimečně, jen v případě ohrožení života gravidní matky, je možno jej aplikovat ve 2. a 3. trimestru.(1, 2, 23, 26)

BIOLOGICKÁ TERAPIE

V současné době jsou oproti jiným DMARD jen relativně kratší zkušenosti s průběhem gravidity a laktace u žen léčených TNF-alfa blokující terapií. Na základě jejich analýzy je terapie TNF-alfa inhibitory považována za relativně bezpečnou, a tedy i možnou. Není známo, že by anti TNF-alfa terapie měla teratogenní nebo onkogenní vliv. Gravidita u těch žen, které doposud při TNF-alfa blokující léčbě otěhotněly nebo byly v graviditě léčeny, proběhla zatím vesměs vždy bez závažných problémů. Nebyly zjištěny významné změny v porodní hmotnosti novorozenců, nebyla prokázána zvýšená četnost porodních komplikací a předčasných porodů. V nedávné době bylo sice zvažováno zvýšení výskytu kongenitálních malformací plodu (tzv. nekompletní Vacterlův syndrom), což ale pozdější analýzy jednoznačně nepotvrdily. Hlavní riziko anti TNF-alfa léčby tak podle současného stavu poznatků spočívá v imunosupresivním vlivu na novorozence. Všechny TNF-alfa blokátory pronikají placentou, ale v nízkém množství, a míra jejich průniku je odlišná. Nejvíce pronikají placentou monoklonální protilátky, méně solubilní receptor a ze současných preparátů má nejmenší, resp. téměř minimální průnik pegylovaná forma monoklonální protilátky, tedy certolizumab pegol. Nejvýhodnější formou této terapie v graviditě je tudíž právě tento přípravek, certolizumab pegol, který je možno podávat po celou dobu těhotenství, a dále i solubilní receptor, tedy etanercept, který je možno podávat až do 32. týdne gravidity. Monoklonální protilátky infliximab a adalimumab je v odůvodněných případech rovněž možno v graviditě podávat, ale je doporučeno ukončit je před 20. týdnem. Golimumab není doporučen ani v graviditě, ani v laktaci, a to z důvodu nedostatečné evidence potřebných údajů ověřujících jejich bezpečnost v graviditě. I z tohoto důvodu není v těhotenství doporučována terapie anakinrou, abataceptem, usekinumabem a tocilizumabem.
Rituximab byl podle dřívějších doporučení v graviditě kontraindikován a měl být vysazen 12 měsíců před koncepcí, ale v současné době, kdy nebyl prokázán zvýšený výskyt kongenitálních malformací plodu v důsledku této terapie, je ve výjimečných, indikovaných případech možno jej aplikovat, ale jen v časné fázi gravidity, přičemž musí být včas ukončen, později je riziko cytopenie u novorozence. Laktace není možná.
O belimumabu, což je jediný biologický lék určený pro terapii SLE, nejsou vzhledem k omezenému počtu léčených pacientů k dispozici potřebné informace o bezpečnosti jeho užití v graviditě. Proto jej tedy právě z důvodu absence těchto dat nelze v době gravidity doporučit, i když dosavadní zkušenosti s omezeným počtem gravidních pacientek s touto léčbou neprokázaly jeho významné nežádoucí účinky.
Podle všech vlastností a charakteristik příslušné jednotlivé revmatické nemoci, tedy podle jejího stavu, aktivity, celkového stavu pacientky, a dále dle charakteristiky uvažovaného biologického léku je proto i zvolen konkrétní typ této léčby. Pakliže k ní v graviditě přistoupíme, je samozřejmě nutno uvážit všechna rizika a její možný očekávaný přínos pro nemocnou gravidní ženu. Nicméně současné informace nejsou zcela definitivní a nové poznatky jsou průběžně stále aktualizovány a analyzovány. Je tedy možné, že v blízké době dozná pohled na bezpečnost biologických léků v graviditě důležitých změn.(1, 2)

ZÁVĚR

Bezpečná gravidita i laktace u žen léčených pro revmatickou chorobu je možná, ovšem za předpokladu splnění některých důležitých podmínek. Gravidita by měla být vždy plánovaná. Nemocná by měla absolvovat genetické vyšetření, v době aplikace rizikových léků je nutno dodržovat důslednou antikoncepci a rizikové léky musí být před koncepcí včas vysazeny. Je nutno preventivně sledovat eventuální nežádoucí účinky léků na gravidní ženu i na plod a ženu je nutno systematicky sledovat za spolupráce příslušných specialistů, tedy revmatologa a gynekologa, resp. porodníka. Porod by měl probíhat v řádném termínu a měl by být zvýšeně sledován. Dále by měla být zajištěna specializovaná péče neonatologa pro případ poporodních komplikací.

Článek byl publikován v Acta Medicinae 7/2016.
Práce vznikla za podpory Výzkumných záměrů Ministerstva zdravotnictví ČR číslo: 000 000 23728.
Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. TEGZOVÁ, D. Doporučení pro terapii antirevmatiky v graviditě a laktaci. Acta Med 2016,7, s. 21–26.
2. GOTESTAM SKORPEN, C., et al. The EULAR point to consuder for use of antirheumatic drugs before pregnancy and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis, 2016, 0, p. 1–16.
3. JANSSEN, NM., GENTA, MS. The effects of immunosuppressive and anti-inflammatory medications on fertility, pregnancy and lactation. Arch Intern Med, 2000, 160, p. 610–619.
4. NESON, JL., OSTENSEN, M. Pregnancy and rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am, 1997, 23, p. 195–212.
5. SILVA, CA., HILARO, MO., FEBRONIO, MV., et al. Pregnancy outcome in juvenile SLE: a Brasilian multicenter cohort study. J Rheumatol, 2008, 35, p. 1414–1418. 6. DOSTÁL, C., VENCOVSKÝ, J. Těhotenství a SLE. Systémový lupus erytematodes. Medprint, 1997, s. 147–153 7. BRIGGS, GG., FREEMAN, RK., YAFFE, SJ. Drugs in pregnancy and lactation. 5thed, Baltimore, MD : Williams and Wilkins, 1998.
8. NELSON, JL., OSTENSEN, M. Pregnancy and rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am, 1997, 23, p. 195–212.
9. NORGARD, B., PEDERSEN, L., CHRISTENSEN, LA., et al. Therapeutic drug use in women with Crohn’s disease and birth outcomes: a Danish nationwide cohort study. Am J Gastroenterol, 2007, 102, p. 1406–1413.
10. AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY SUBCOMMITTEE ON RHEUMATOID ARTHRITIS GUIDELINES. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. 2002 update. Arthritis Rheum, 2002, 46, p. 328–346.
11. GHOGOMU, EA., MAXWELL, LJ., BUCHBINDER, R., et al. Updated method guidelines for cochrane musculosceletal group systematic reviews and metaanalyses. J Rheumatol, 2014, m41, p. 194–205.
12. BURNS PBROHRICH, RJ., CHUNG, KC. The levels of evidence and theirrole in evidence – based medicine. Plast Reconstr Surg, 2011, 128, p. 305–310.
13. OSTENSEN, M., OSTENSEN, H. Safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs in pregnant patients with rheumatc diseases. J Rheumatol, 1996, 23, p. 1045–1049. 14. VAN GELDER, MM.,ROELEVELD, N.,NORDENG, H. Exposure to non-steroidal anti inflammatory drugs during pregnancy and the risk of selected birth defects: a prospective cohort sudy. PloS ONE, 2011, 6:e22174.
15. BLANFORD, AT., MURPHY, BP. In vitro metabolism of prednisolone, dexamethasone, betamethasone and cortisol by the human placenta. Am J Obstet Gynecol, 1977, 27, p. 264–268.
16. HVIID, A., MELGAARD-NIELSEN, D. Corticosteroid use during pregnancy and risk of orofacial clefts. CMAJ, 2011, 183, p. 796–804.
17. KOH, JH., KO, HS., KWOK, SK., et al. Hydroxychloroquine and pregnancy on lupus flares in Korean patients with SLE. Lupus, 2015, 24, p. 210–217.
18. PARKE, A., WEST, B. Hydroxychloroquine in pregnant patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol,1996, 23, p. 1715–1718.
19. CLOWSWE, ME., MAGDER, L., WITTER, F., et al. Hydroxychloroquine in lupus pregnancy. Arhritis Rheum, 2006, 54, p. 3640–3647.
20. IZMIRLY, PM., COSTEDOAT-CHALUMEAU, N., PISCONI, CN., et al. Maternal use of hydroxychloroquine is associated with reduced risk of recurrent anti SSA/Roantibodyassociated cardiac manifestation on neonatal lupus. Circulation, 2012,126, p. 76–82.
21. CARITIS, S., SIBAI, B., HAUTH, J., et al. Low aspirin to prevent preeclampsia in women at high risk. N Engl J Med, 1998, 338, p. 701–705.
22. HUNT, BJ., DOUGHTY, H., MAJUMDAR, G., et al. Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin in high-risk pregnancy. Thrombo Haemost,1997, 77, p. 39–43. 23. OSTENSEN, M., KHAMASTA, M., et al. Anti -infammatory and immunosupresive drugs and reproduction. Arthrtitis Res Ther, 2006, 8, p. 209.
24. LANGAGEGAARD, V., PEDERSEN, L., GISLUM, M., et Al. Birth outcome in women treated with azathioprine or merkaptopurine during pregnancy: a Danish nationwide cohort study. Aliment Prarmacol Ther, 2007, 25, p. 73–81.
25. WEBER-SCHOENDORFER, C., CHAMBERS, C., WACKER, E., et al. Pregnancy outcome after methotrexate treatment for rhneumatic disease prior to or during early pregnancy: a prospective multicenter cohort study. Reprod Toxicol, 2014, 66, p. 1101–1110.
26. DANIEL, S., MATOK, I., GORODISCHER, R., et al. Major malformations following exposure to nonsteroidal antiinflammatory drugs during the first trimester of pregnancy. J Rheumatol, 2012, 39, p. 2163–2169.

**

Tab. 1 Nejčastěji používaná antirevmatika

Název léku Kongenitální malformace Aplikace v graviditě V laktaci
NSA neselektivní COX-2 inhibitory nejsou ano 1.–2. trimestr ano
NSA selektivní COX-2 inhibitory nedostatečná evidence nedoporučeno jen celekoxib
prednison nejsou ano ano
intraartikulární nebo i. m. nejsou ano ano
glukokortikoidy (GK)
fluorované GK nejsou ano, jen k léčbě plodu
hydroxychlorochin nejsou ano ano
chlorochin nejsou ano ano
sulfasalazin nejsou ano, do 2 g/den ano
azathioprin nejsou ano, do 2 mg/kg/den ano
leflunomid nedostatečná evidence nelze, nutnost „vymytí“ před koncepcí nelze
metotrexát zvyšuje nelze, nutno vysadit 1–3 měsíce před koncepcí nelze
cyklofosfamid zvyšuje nelze, nutno vysadit před koncepcí, výjimečně nelze
při ohrožení života matky ve 2.–3. trimestru
cyklosporin nejsou ano, v nejnižší účinné dávce ano
mykofenolát zvyšuje nelze, nutno vysadit 1,5 měsíce před koncepcí nelze
kolchicin nejsou ano, do 1 mg/den ano
i. v. imunoglobuliny nejsou ano ano
tofacitinib nedostatečná evidence nelze, nutno vysadit dva měsíce před koncepcí nelze

Tab. 2 Nejčastěji používaná biologická DMARD

Název léku Kongenitální malformace Aplikace v graviditě V laktaci
infliximab nejsou ano, nejlépe do 20. týdne ano
adalimumab nejsou ano, nejlépe do 20. týdne ano
golimumab nedostatečná evidence nelze ano
etanercept nejsou ano, nejlépe do 30.–32. týdne ano
certolizumab nejsou ano ano
rituximab nejsou ano jen v časné fázi, později riziko cytopenie novorozence nelze
anakinra nejsou ano jen v nutném případě nelze
ustekinumab nedostatečná evidence nelze nelze
tocilizumab nedostatečná evidence nelze nelze
abatacept nedostatečná evidence nelze nelze
belimumab nedostatečná evidence nelze nelze

O autorovi| MUDr. Dana Tegzová, Revmatologický ústav, Praha e-mail: tegzova@revma.cz

Ohodnoťte tento článek!