Tibolon – varianta nebo alternativa

Lékem volby pro akutní klimakterický syndrom a prevenci některých organicko-metabolických změn z dlouhodobého nedostatku estrogenů (osteoporóza, atrofie poševní sliznice) je hormonální substituční terapie…

hormonální substituční terapie v postmemopauze

MUDr. Tomáš Fait

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Gynekologicko-porodnická klinika

Lékem volby pro akutní klimakterický syndrom a prevenci některých organicko-metabolických změn z dlouhodobého nedostatku estrogenů (osteoporóza, atrofie poševní sliznice) je hormonální substituční terapie (HRT). Estrogenní deficit je důsledkem nejen operačního odstranění vaječníků, ale zejména s věkem spojeného vyhasínání jejich funkce, což je vzhledem ke stárnutí populace podstatné.

Problematika bezpečného užívání hormonální substituce je častým námětem odborných periodik, reklamních materiálů i denního tisku. Při jejich čtení si musíme uvědomit, že HRT je velmi rozmanitá skupina léků, odlišující se účinnou látkou, dávkou i aplikační cestou.

Logickým řešením nedostatku estrogenů by se jevilo jejich doplnění. Bylo ale zjištěno, že podávání estrogenů u žen s dělohou způsobuje nepravidelné krvácení a zvyšuje riziko vzniku karcinomu endometria. Proto u těchto žen je nutno přidat k léčbě progestiny. Nevýhodou obou léčebných variant je zejména zvýšení rizika karcinomu prsu a tromboembolické nemoci.

Estrogenní i estrogen-gestagenní substituční terapie zvyšují při užívání po dobu delší než 5–10 let relativní riziko karcinomu prsu zhruba na 1,3. Diskuse na toto téma byla částečně uzavřena výsledky metaanalýzy dosavadních studií v roce 1997. Ani nevhodně medializované výsledky studie WHI (Women Health Initiative) v roce 2002 neprokázaly nic jiného.

Jako HRT s příznivým poměrem přínos/riziko se jeví tibolon. V klinické praxi je užíván již 15 let (v České republice 13 let). Původně byl zařazen do skupiny HRT jako gonadomimetikum či tkáňově specifická HRT. Tyto poněkud zavádějící názvy byly opuštěny, stejně jako jasné řazení mezi HRT. Na základě klinických a laboratorních studií, které ozřejmily odlišné působení tibolonu, byl tibolon zařazen do nové skupiny – selektivní regulátory tkáňové estrogenní aktivity (STEARs).

Tibolon je strukturálně příbuzný progestinům odvozeným z 19-nortestosteronu, které se používají v perorální antikoncepci. Jeho aktivní metabolity 3a-hydroxya 3b- -hydroxytibolon mají účinek estrogenní, d-4 ketoizomer má progestagenní a androgenní efekt. Účinek závisí na selektivním tkáňovém metabolismu. To znamená, že v každé cílové tkáni je jako hlavní upřednostňována tvorba jiného metabolitu. Inhibice sulfatázy je silná v prsu, střední v endometriu (přispívající k antiestrogennímu účinku) a nulová v kosti (umožňující silný estrogenní vliv).

Hydroxy-metabolity působí na cévní systém, poševní systém a kost stejně jako estrogen. Klinické studie prokazují pozitivní estrogenní vliv tibolonu na návaly horka. V denní dávce 2,5 mg je stejně účinný v léčbě návalů jako standardní hormonální terapie, a to i v léčbě návalů vyvolaných podáním agonistů gonadoliberinů (např. při léčbě endometriózy). Tibolon v dávce 2,5 mg denně ovlivňuje suchost pochvydyspareunii. Tibolon brání ztrátě kostní hmoty u postmenopauzálních žen stejně účinně jako estrogen nebo estrogen-gestagenní léčba. Z výsledků měření hustoty kostního minerálu (BMD) vyplývá, že léčba tibolonem by měla snížit incidenci osteoporotických zlomenin. Ačkoli ověření vlivu tibolonu na zlomeniny teprve čeká na potvrzení právě probíhajícími klinickými studiemi, údaje o BMD jsou obdobné jako u hormonální léčby a alendronátu, pro které bylo již snížení zlomenin prokázáno.

Ve studiích srovnávajících tibolon s estrogenní nebo estrogen-gestagenní léčbou bylo zjištěno zlepšení sexuality. Účinek se projevuje zvýšením sexuálního zájmu i výkonu, zejména fantazie, vzrušivosti a orgastické schopnosti. Existují dva možné mechanismy vlivu tibolonu na sexualitu – přímý androgenní efekt d-4 izomeru a vzestup hladiny volného testosteronu snížením hladin SHBG (sex hormone binding globulin). Tibolon způsobuje pokles celkového testosteronu (volného a vázaného), ale zároveň výrazný vzestup volného (nevázaného) testosteronu. Nicméně při užívání tibolonu nebyly zjištěny vedlejší androgenní projevy – akné a hirzutismus.

Vliv tibolonu na lipidový metabolismus je složitý. Celkově není negativní. Tibolon snižuje hladiny HDL-cholesterolu o 20 %, zároveň snižuje celkový cholesterol přibližně o 10 % a triglyceridy o 20 %, hladiny LDL- -cholesterolu se nemění nebo se lehce zvyšují. Tibolon snižuje oxidaci LDL a vyvolává posun od malých denzních LDL (které jsou více aterogenní); obě změny by měly být prospěšné.

Tibolon zvyšuje inzulínovou senzitivitu žen s inzulínovou rezistencí a je tedy vhodnou volbou pro postmenopauzální ženy s diabetes mellitus. Nemá negativní vliv na krevní tlak u žen s korigovanou hypertenzí.

Ačkoli nebylo v průběhu 15letého užívání tibolonu v mnoha zemích pozorováno zvýšení rizika tromboembolické nemoci, není možno toto zjištění brát jako prokázané bez existence řádně postavené studie.

Tibolon nezpůsobuje proliferaci endomet-ria. Hlavním metabolitem tibolonu v endometriu je d-4 izomer, který se váže na progesteronový receptor a chrání endometrium před agonistickým účinkem estrogenních metabolitů.

Prsní tkáň obsahuje enzymy nezbytné k tvorbě biologicky aktivních estrogenů (sulfatáza, aromatáza, 17b-hydroxysteroid dehydrogenáza) i jejich konverzi na neaktivní sulfáty (sulfotransferáza). Koncentrace estronsulfátu jsou v prsní tkáni vysoké (vyšší než v plazmě) i u postmenopauzálních žen s velmi nízkými systémovými hladinami estrogenu, což potvrzuje funkci lokálního metabolismu. Hlavní metabolická cesta syntézy estrogenu v lidských buňkách karcinomu prsu je konverze neaktivního estronsulfátu sulfatázou na estron. Je důležitější než efekt aromatázy, která způsobuje jednosměrnou přeměnu androgenů na estrogeny. Aktivita sulfatázy je v prsní tkáni 130–200krát vyšší než aktivita aromatázy.

Tibolon a jeho metabolity snižují aktivitu sulfatázy a 17b-hydroxysteroid dehydrogenázy v normálních buňkách prsu a v buňkách hormonálně závislého karcinomu prsu. Navíc tibolon a jeho hydroxymetabolity zvyšují konverzi biologicky aktivního estronu zpět na estronsulfát zvýšením aktivity sulfotransferázy a snižují konverzi méně biologicky aktivního estronu na aktivnější estradiol 17b-hydroxysteroid dehydrogenázou. I když tímto působením se podobá progestinům, je tibolon výrazně účinnější. Tibolon nepůsobí antiestrogenně a neinhibuje aktivitu aromatázy. V preklinických pokusech tibolon zvyšuje diferenciaci buněk a stimuluje apoptózu na normálních buňkách prsu.

Postmenopauzální hormonální léčba zvyšuje hustotu prsní tkáně na mamografu o 10–20 % u čistě estrogenní a o 20–35 % u estrogen-gestagenní léčby, účinek se projeví v průběhu prvního měsíce užívání. Naproti tomu tibolon nezvyšuje denzitu prsu a způsobuje méně mastodynií než estrogen. Je logické zdůvodnit tento pozitivní vliv působením tibolonu na enzymy v prsní tkáni zodpovědné za lokální tvorbu estrogenů.

Tibolon v dávce 2,5 mg (Livial tbl.) denně je možno řadit jak mezi HRT, tak nově do skupiny STEARs. Nic to nemění na jeho výjimečném klinickém profilu založeném na selektivním působení v cílových tkáních. Působí nejen svými metabolity přímo na receptorech, ale současně cestou enzymatických procesů ovlivňuje lokální produkce steroidů. Toto cílené působení dává tibolonu současně vysokou efektivitu a výborný bezpečnostní profil.

PR články neprocházejí recenzním řízením PR

Tibolon – varianta nebo alternativa
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 3 hlas/ů