TNF blokující léčba u revmatoidní artritidy a dalších rematických onemocnění

Revmatoidní artritida (RA) je chronické, zánětlivé, autoimunitní onemocnění, které postihuje až 1 % populace. Jde většinou o progresívní onemocnění, které zhoršuje funkci pacientova lokomočního aparátu, vyvolává disabilitu, invaliditu a zkracuje život svých nositelů o 7–10 let…

Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., MUDr. Dana Tegzová

Revmatologický ústav, Praha

Klíčová slova

TNF blokující léčba • revmatoidní artritida • ankylozující spondylartritida

TNF blokující léčba

u revmatoidní artritidy

Revmatoidní artritida (RA) je chronické, zánětlivé, autoimunitní onemocnění, které postihuje až 1 % populace. Jde většinou o progresívní onemocnění, které zhoršuje funkci pacientova lokomočního aparátu, vyvolává disabilitu, invaliditu a zkracuje život svých nositelů o 7–10 let(1, 2). Základem léčby každé aktivní RA je aplikace tzv. chorobu modifikujících léků (Disease modifying antirheumatic drugs – DMARDs). V posledních letech došlo k určitému posunu v názoru na aplikaci DMARDs. Značně se rozšířilo používání metotrexátu, který užívá až 60–70 % pacientů. U některých méně aktivních forem se nadále používá sulfasalazin a antimalarika. Nově byl zařazen leflunomid(3). Cyklofosfamid a cyklosporin se používají většinou jen u forem s mimokloubní manifestací (např. vaskulitidou, plicní fibrózou) a po přechodnou dobu. Ostatní DMARDs (soli zlata, penicilamin, azathioprin) se používají výjimečně ( byly provedeny preklinické studie na experimentálních modelech zánětu(7), které potvrdily hypotézy, že TNF-a hraje klíčovou roli v regulaci prozánětlivé sítě cytokinů, migrace buněk, adheze buněk a angiogeneze u RA.

Blokáda TNF-a je v zásadě možná dvěma základními způsoby (Obr. 2). Jsou to za prvé monoklonální protilátky proti TNF-a. Chimerická monoklonální protilátka proti TNF-a se nazývá infliximab (Remicade) a plně humánní monoklonální protilátka proti TNF-a pak adulimumab (Humira). Druhým způsobem blokády TNF-a je podání solubilního receptoru p75, který se nazývá etanercept (Enbrel). Charakteristiky jednotlivých TNF-a blokátorů jsou uvedeny v Tab. 1.

Zásadní důkaz o účinnosti infliximabu přinesly randomizované, kontrolované studie (Tab. 2)(8, 9, 10). Do studie byli zařazováni pacienti, kteří měli velmi silně aktivní RA, a to přes stabilizovanou a relativně vysokou dávku metotrexátu. Byli randomizováni do skupin jednak s placebem (monoterapie MTX), nebo s MTX + 3 mg/kg váhy po 4 či 8 týdnech, nebo 10 mg/kg váhy po 4 a 8 týdnech. Primární kritérium bylo splněno v 50 % oproti 20 % po placebu, a bylo dosaženo proporcionálně vyššího počtu výraznějších odpovědí (ACR 50, 70) (Obr. 3). Nástup účinku je obvykle velmi rychlý a razantní. Dochází k velmi rychlému potlačení reaktantů akutní fáze, snížení počtu aktivních kloubů a zlepšení funkce a kvality života. Velice zásadní je však to, že dochází ke zpomalení až prakticky k zastavení rentgenové progrese onemocnění (Obr. 4). Toto je velmi důležité, protože je známo, že paralelně se zvyšujícím se strukturálním postižením se zhoršuje i funkce pacienta. Infliximab se aplikuje současně s metotrexátem. Infliximab je totiž chimerická molekula, obsahuje myší Fab část imunoglobulinu a může vyvolávat vznik antimyších protilátek (HACA). Výskyt HACA protilátek je podstatně nižší u pacientů léčených současně metotrexátem než při monoterapii (21 % vs. 7 %)(9). Oficiální indikace infliximabu u RA v současné době zní: v kombinaci s MTX je indikován pro redukci příznaků a projevů, inhibici progrese strukturálního poškození a zlepšení funkční schopnosti pacientů se střední až těžkou RA, kteří neměli adekvátní odpověď na metotrexát. Oficiální doporučená dávka je 3 mg/kg váhy. Doporučené intervaly jsou v týdnech: 0, 2, 6 a dále po 8 týdnech.

Je doporučeno hodnotit efekt léčby pomocí standardizovaných ukazatelů aktivity RA, jako je např. DAS (Disease activity index, který obsahuje počet citlivých a oteklých kloubů, reaktant akutní fáze a pacientovo hodnocení)(11). Efekt léčby infliximabem by měl nastoupit mezi 8.–12. týdnem. U pacientů bez účinku je doporučeno v léčbě nepokračovat.

Efekt léčby infliximabem se dostavuje v 70–80 % případů. U pacientů s ne zcela dostatečně účinnou terapií je možné buď zvýšit dávku (na 5– 6 mg/kg váhy), anebo zkrátit interval aplikace (např. na 6 týdnů). Po vysazení léčby část pacientů exacerbuje (obvykle v intervalech několika měsíců) a je nutné opět zahájit léčbu.

Nejdůležitější studií s etanerceptem v kombinované léčbě s MTX je práce Weinblatta a spol.(12). Do studie byli opět zařazeni pacienti s nedostatečným efektem léčby metotrexátem (15–25 mg týdně). Primárního kritéria (ACR 20) bylo dosaženo u 71 % oproti 27 % po placebu a procentuálně vyšší odpověď byla dosažena i u vyšších ukazatelů (ACR 50, 70) (Tab. 2).

Etanercept byl zkoušen i jako monoterapie oproti placebu a byla potvrzena jeho vysoká účinnost(13). Ve studii u časné RA byl rovněž zkoušen proti MTX (Tab. 3)(14). Etanercept byl účinnější než MTX u klinických ukazatelů po 6 měsících, kdy rozdíl u ACR 20 byl statisticky významný (p = 0,02) (Obr. 5). Docházelo ke statisticky významnému zpomalení rtg progrese oproti MTX (Obr. 6). Zkušenosti s aplikací etanerceptu u RA jsou již více než 5leté(15). Efekt léčby přetrvával u pacientů (n = 2054) i po 5 letech (80 %). Po 5 letech zůstávalo na léčbě 71 % pacientů, což je jistě vynikající (u klasických DMARDs s výjimkou MTX se toto číslo pohybuje kolem 10–20 %).

Etanercept se prakticky univerzálně používá v dávkování 25 mg 2krát týdně. Dávky si pacient aplikuje sám doma subkutánně.

Nejdůležitější studie s adulimumabem byla publikována v letošním roce a nazývá se ARMADA(16). Šlo opět o kombinovanou léčbu, do které byli zařazeni pacienti s nedostatečným efektem metotrexátu (Tab. 2). Studie trvala 24 týdnů, primárního cíle (ACR 20) dosáhlo 67,2 % pacientů oproti placebu (dávka 40 mg každý druhý týden). Kritéria ACR 50 docílilo 55 % pacientů na adulimumabu oproti 8,1 % na placebu (respektive MTX + placebo). Odpověď na léčbu byla rychlá a u většiny pacientů nastala již po 1. injekci. Adulimumab byl zkoušen paralelně v kombinacích s metotrexátem nebo jako monoterapie. Ve studii Burmestra byl adulimumab podáván bez MTX a odpovědi ACR 20 bylo dosaženo ve 46 % oproti 19 % po placebu (p
===== TNF blokující léčba =====

===== u spondylartritid =====
V posledních několika letech byly infliximab a etanercept zkoušeny u séronegativních spondylartritid a především pak u ankylozující spondylitidy (AS). V roce 2003 pak byl infliximab schválen pro indikace AS a etanercept kromě AS ještě pro psoriatickou artritidu(18).

Pilotní studii o účinnosti infliximabu publikoval Braun(19). Celkem 11 pacientům aplikoval v intervalech 0, 2, 6 týdnů 5 mg/kg váhy infliximabu. Pokles BASDAI o > 50 % byl evidentní u 9/10 pacientů a došlo k normalizaci CRP (BASDAI – Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index).

Zásadní důkaz o účinnosti infliximabu u AS přinesla dvojslepá, randomizovaná studie, do které bylo zařazeno celkem 70 pacientů(20). Primárním kritériem byla hodnota BASDAI ve 12. týdnu a jeho redukci o 50 % splnilo 53 % pacientů po infliximabu, oproti 9 % po placebu. Efekt léčby byl výraznější u pacientů s elevací CRP nad normu (Obr. 8). Příznivě byla oproti placebu ovlivněna i funkce a kvalita života. Data z MRI vyšetření ukazují redukci zánětu v oblasti páteře až o 46 % oproti placebu.

Druhá randomizovaná, kontrolovaná, slepá studie byla provedena u nemocných, kteří splňovali kritéria pro spondylartritidy(23). Proto také ve vstupních kritériích byly kromě zánětlivé bolesti v zádech i 1 oteklý kloub a 1 aktivní entezitida(21). Dávkování bylo stejné jako u Braunovy studie. Zařazeno bylo 40 pacientů a primárními kritérii bylo hodnocení pacientem a lékařem v týdnu 12. Medián zlepšení obou kritérii oproti placebu byl 73 %, resp. 76 %. Statisticky vysoce výrazné rozdíly byly i v sekundárních ukazatelích (ranní ztuhlost, citlivé a oteklé klouby, BASDAI).

Účinnost etanerceptu u AS byla ověřena ve studii Gormana(22). Zařazoval nemocné s aktivní AS, kteří pokračovali v zavedené léčbě DMARDs. Dávkování bylo 25 mg etanerceptu s. c. 2krát týdně. Do studie bylo zařazeno 40 pacientů a trvala 4 měsíce. Primárním kritériem bylo hodnocení odpovědi ASAS. Bylo dosaženo u 80 % léčených etanerceptem oproti 30 % po placebu.

===== Vlastní indikační kritéria =====
Pro TNF blokující léčbu neexistují jednotná celosvětová indikační kritéria. Při návrhu kritérií České revmatologické společnosti (ČRS) jsme vycházeli ze zatím nepublikovaných indikačních kritérií navržených mezinárodní skupinou pod vedením P. Emeryho v lednu 2003 a z kritérií navržených v Německu.

Indikační kritéria jsou v Tab. 5. Indikováni jsou pacienti, kteří splňují tyto podmínky:

a) Mají definitivní diagnózu AS.

b) Aktivita nemoci je vysoká a při 2 následujících návštěvách (nejméně v jednoměsíčním intervalu) je BASDAI > 4.

c) CRP > 15 mg/l.

d) Selhání léčby nejméně 2 nesteroidních antirevmatik. Selhání je definováno jako nejméně tříměsíční podávání plné (maximálně tolerované) dávky NSA.

e) Selhání i. a. léčby kortikoidy, pokud bylo indikováno.

f) Selhání léčby sulfasalazinem u formy AS s periferní artritidou.

g) Pacient nemá maximální rentgenové skóre (totální ankylóza, obraz bambusové páteře).

Výběr preparátu

a dávkování

Pro léčbu AS dle výše uvedených kritérií lze použít buď etanercept, nebo infliximab. Z hlediska účinnosti je nutné považovat oba preparáty za rovnocenné. Dávkování a intervaly u AS nejsou zcela jednoznačně určeny. V klinických studiích s infliximabem byly použity dávky 3 mg/kg až 5 mg/kg/váhy a intervaly 3–14 týdnů. Pracovní skupina dospěla k názoru, že optimální režim je u infliximabu 5 mg/kg každých 6 týdnů. Doporučené intervaly aplikace infliximabu u AS jsou tedy v týdnech: 0, 2, 6 a dále á 6 týdnů. U etanerceptu jde pak o 25 mg subkutánně 2krát týdně.

Je možné, že u určitých skupin pacientů mohou být účinné i nižší dávky a delší intervaly, ale toto nebylo potvrzeno v klinických studiích.

Studie s oběma preparáty byly prováděny jako monoterapie. O kombinační léčbě (TNF blokující preparát + metotrexát, azathioprin) nejsou žádná data.

===== Jak hodnotit odpověď =====

===== na léčbu =====
Odpověď na léčbu se hodnotí po 6–12 týdnech. Navrhujeme interval 12 týdnů. Odpověď na léčbu je definována jako 50% snížení nebo pokles o 2 jednotky (0–10 škála) BASDAI.

Délka léčby TNF blokujícími léky není určena. Nejdelší zkušenosti jsou dvouleté. Z dosavadních dat se zdá pravděpodobné, že většina pacientů po určité době po vysazení exacerbuje.

Použití TNF-a blokujících léků se rozšiřuje i o další indikace. V Tab. 6 jsou pod písmenem A již schválené indikace americkou FDA a evropskou agenturou EMEA (European Medicinal Evaluation Agency). TNF-a blokující léky byly užity i v řadě dalších revmatologických, ale i nerevmatologických indikací. Pod písmenem B jsou i potencionální další indikace, přičemž v současné době jsou u těchto indikací dostupné otevřené studie nebo vyslovená kazuistická sdělení.

Bezpečnost TNF-a

blokující léčby

TNF-a blokující léčba je poměrně velice dobře tolerována a pacienti přerušují léčbu RA méně často než po klasických DMARDs. Nicméně v rámci sledování bezpečnosti na úrovni klinického, běžného použití v národních registrech byla hlášena některá sice relativně málo frekventovaná, ale závažná onemocnění (Tab. 7).

Nejdůležitější potenciální rizika, která jsou asociována s biologickou terapií, zahrnují infúzní reakce nebo reakce v místech vpichu, infekce, autoimunitní projevy, neurologické projevy typu zejména demyelinizačních onemocnění, malignity, hematologické komplikace s pancytopenií a městnavé srdeční selhání. TNF-a i IL-1 mají v organismu svou významnou fyziologickou roli a jejich blokáda může mít své důsledky. Ve světle důležitosti těchto cytokinů je však množství pozorovaných vedlejších nežádoucích účinků překvapivě malé(24, 25, 26, 27, 28, 29).

Infúzní reakce a reakce v místech vpichu jsou asociovány s imunogenicitou preparátů a jsou většinou jen mírné. Nicméně vzácně se mohou vyskytnout závažné reakce, především při intravenózní aplikaci infliximabu, které vyžadují intenzívní terapii a jsou absolutní kontraindikací dalšího podávání. V postmarketingových hlášeních nežádoucích účinků byla reakce po infúzi popsána u 22 % léčených pacientů, přičemž u 0,9 % se jednalo o závažné reakce. Tyto příhody jsou způsobeny hlavně alergickou reakcí na myší protein, jenž je obsažen v imunoglobulinové molekule infliximabu, s čímž souvisí i tvorba protilátek proti infliximabu, která vede ke snížení účinnosti léčby. Z toho důvodu je při léčbě infliximabem nutná současná aplikace metotrexátu, který tvorbu protilátek proti infliximabu tlumí. U plně humánní monoklonální protilátky anti-TNF-a adalimubabu se problém imunogenicity preparátu nevyskytuje.

Při terapii etanerceptem je nejčastěji udáván vznik lokální reakce v místě aplikace. Ve všech těchto případech byla popsána mírná lokální reakce, charakterizovaná vznikem erytému, v některých případech byla provázena svěděním, bolestí a otokem. Průměrná doba trvání tohoto nežádoucího účinku byla 3 dny. Dále bylo popsáno několik případů leukocytoklastické nekrotizující vaskulitidy, která se objevila na kůži pacientů v místech, kde dosud nebyl etanercept aplikován. U všech těchto nemocných došlo po vysazení léčby etanerceptem a po zvýšení dávky kortikosteroidů k vymizení kožních lézí.

Vznik pozitivity anti-dsDNA protilátek s vyvoláním lupus like syndromu je rovněž méně časté. V analýze Charlese při terapii infliximabem stoupla frekvence antinukleárních protilátek z 30 % na 53 % a u 14 % pacientů se objevily anti-dsDNA protilátky, většinou IgM izotypu. Pouze u 1 pacienta, který měl i IgG anti-dsDNA, se vyvinuly klinické známky systémového lupus erythematodes. Autoprotilátky se objevují i při terapii etanerceptem(31).

Mezi závažné neurologické komplikace terapie lze zařadit výskyt demyelinizačních chorob typu roztroušené sklerózy a záchvatovitých onemocnění(32, 33). Je diskutována role některých cytokinů včetně TNF-a v etiopatogenezi lézí typických pro roztroušenou sklerózu. Některé nové experimentální práce s využitím MRI mozku prokázaly zvýšení počtu těchto lézí a vzrůst jejich metabolické aktivity při anti- -TNF-a léčbě(11). Incidence onemocnění sclerosis multiplex je udávána 2–6 případů na 100 000 obyvatel za rok, přičemž při terapii etanerceptem byla incidence 8 suspektních případů na 100 000 léčených pacientů. Vzácně byla popsána i neuritida optiku, retrobulbární neuritida a periferní neuropatie(32, 34, 35, 36). Proto je doporučováno neaplikovat anti-TNF-a terapii nemocným s anamnézou demyelinizačního onemocnění, zejména roztroušené sklerózy, a u rizikových pacientů je vhodné při léčbě průběžně sledovat MRI mozku(34).

Výskyt malignit, resp. maligních lymfomů nepřevýšil jejich četnost u všech nemocných s revmatoidní artritidou. Vzácněji byl rovněž popsán jeden případ výskytu Hodgkinovy choroby, B-buněčného lymfomu a jeden případ mnohočetného myelomu. Dosud nebyla zjištěna příčinná souvislost vzniku této choroby s podáváním anti-TNF-a terapie, protože pacienti byli léčeni kromě etanerceptu i metotrexátem a v minulosti rovněž i azathioprinem, což jsou oba preparáty, které jsou spojovány se zvýšeným výskytem B-buněčných lymfoproliferativních onemocnění. Nebylo tudíž zatím potvrzeno, že by infliximab či etanercept přispíval k vývoji tohoto onemocnění. Výskyt malignit, resp. maligních lymfomů, nepřevýšil jejich četnost u všech nemocných s revmatoidní artritidou. Obecně je výskyt lymfomů u RA asi 2–3krát vyšší než v běžné populaci. Riziko je významně zvýšeno především u aktivních pacientů a u pacientů se závažnější formou choroby (jedna studie udává dokonce až 24krát). Důvodem může být jednak sama choroba postihující imunitní systém, jednak předcházející imunosupresívní terapie. Pacienti, kteří dostávali anti-TNF-a terapii v klinických studiích, měli 2,3–6,3krát vyšší riziko lymfomů než běžná populace, což se přibližuje incidenci u pacientů s RA s aktivitou vyžadující takovouto léčbu. Přestože se tedy zatím neprokázal vliv blokády TNF na tato onemocnění, je stále na místě opatrnost a vedle patřičné anamnézy i pečlivé sledování pacientů nejen během terapie ale i dlouhodobě po jejím ukončení(33, 37).

Mezi nejčastější nežádoucí účinky anti- -TNF-a terapie patří nekomplikované infekce zejména horních cest dýchacích (20 %). U infliximabu je dále častěji popisována urtika (28 %), cefalea (26 %), nauzea (21 %), artralgie (12 %), raš (13 %) a horečka (11 %). Vážným důsledkem anti–TNF-a terapie je možnost výskytu vážných infekcí, a to bakteriálních, virových i mykotických(32, 37). Nejzávažnější komplikací je pak možnost vzplanutí latentní TBC infekce(38). Mezi infekční komplikace se řadí hlavně infekce horních cest dýchacích a sinusitida. Jako méně častá infekční komplikace se objevuje pyelonefritida, pneumonie, celulitida a sepse. Vzácněji byla zjištěna histoplazmóza, listerióza, aspergilóza, kryptokoková infekce a kokcidiomykóza. Mezi rizikové faktory pro vznik infekce patří pobyt v endemické oblasti, chronická terapie kortikosteroidy, zejména při dávkách větších než 15 mg denně, a terapie imunosupresívy, resp. hlavně cytotoxickými léky. Vyšší riziko vzniku infekce je i u nemocných s některou ze závažných chorob, které se případně vyskytují u nemocných souběžně a nezávisle na revmatické chorobě, jako je diabetes mellitus, chronická renální insuficience, HIV pozitivita, silikóza plic a malignita. U pacientů, kteří trpí akutní nebo chronickou infekcí (sinusitida, pyelonefritida, bronchiektázie, recidivující septické stavy), se nedoporučuje anti-TNF-a terapii zahajovat (Tab. 8)(32).

Nejzávažnější infekční komplikací, která je současně i  nejzávažnějším nežádoucím účinkem anti-TNF-a terapie, a to zejména terapie infliximabem, je výskyt tuberkulózy. Cytokin TNF-a se u myších modelů podílí na normální protizánětlivé imunitní reakci na infekci TBC, což vede k aktivaci makrofágů a vzniku granulomu. Blokádou efektu TNF-a při léčbě infliximabem dojde tudíž i k blokádě zmíněného fyziologického obranného účinku TNF-a, a tím i ke zvýšení rizika manifestace latentní infekce TBC(38–44). Výskyt TBC je udáván 15 případů na 100 000 obyvatel, u nemocných léčených infliximabem 67 případů na 100 000 nemocných, podle posledních údajů 54 na 100 000. Údaje o výskytu TBC obecně i při léčbě inflximabem jsou odlišné v USA a v ostatních zemích. 30 % případů bylo zjištěno v USA, 70 % případů TBC se doposud vyskytlo v Evropě, zejména v Norsku a ve Španělsku. Ve 44 % případech byla zjištěna plicní TBC, z toho ve 24 % případů miliární TBC a v 56 % mimoplicní TBC. Většinou onemocněly ženy, průměrný věk pacientů byl 58 let. Z celkového počtu nemocných se vzniklou TBC zemřelo 13 %. 77 % nemocných, u nichž se TBC při léčbě infliximabem objevila, bylo současně léčeno i jinou imunosupresívní terapií, jež je obecně známým významným rizikovým faktorem pro vznik infekcí. Většina případů TBC u infliximabu se objevila během prvých 3 infúzí, tedy během prvých 2 měsíců terapie(45).

Základní podmínkou pro užití terapie anti- -TNF-a je důsledná prevence TBC infekce s aktivním vyhledáváním jejích rizikových faktorů u jednotlivých pacientů. Provedení rtg plic a vyšetření tuberkulinového testu před zahájením terapie je v současné době považováno za nutnost. Otázkou však je výtěžnost tuberkulinového testu u nemocných s dlouhodobou imunosupresívní léčbou. V případě negativního výsledku tuberkulinového testu a negativního výsledku rtg plic je doporučeno biologickou terapii aplikovat. V případě pozitivity tuberkulinového testu je nutno rozlišit přítomnost aktivní nebo latentní TBC a tyto pak adekvátně léčit, přičemž termín latentní TBC je přesně definován. Za latentní TBC infekci je považován stav při pozitivním výsledku tuberkulinového testu u rizikového nemocného. Za rizikového pacienta je nutno považovat pacienta s anamnézou HIV infekce nebo anamnézou kontaktu s TBC infekcí, se současnou imunosupresívní léčbou, s přítomností některých chorob, např. diabetus mellitus, silikózy, alkoholismu a cirhózy jater, a dále při nálezu rtg změn suspektních z možné TBC plic. Mezi ně patří např. fibrotické změny plicního parenchymu, kalcifikace, infiltráty zejména v podklíčkové oblasti, tuberkulom a ložiskové stíny. Aplikaci anti- -TNF-a terapie je možno zahájit u nemocných s aktivní TBC nejdříve až po jejím plném vyléčení, ale u latentní TBC již měsíc po zahájení profylaktické terapie podle doporučených, přesně rozpracovaných schémat, která se v jednotlivých doporučeních mírně odlišují, a to zejména v dávkování a délce terapie(46–48). Obvykle je doporučována profylaktická terapie rifampicinem v kombinaci s pyrazinamidem po dobu 2 měsíců nebo kombinace rifampicinu s izoniazidem do dobu 3 měsíců nebo monoterapie izoniazidem po dobu 9 měsíců nebo rifampicinem po dobu 4 měsíců. Je ale vždy nutno zvážit nutnost podávání anti-TNF-a terapie a její eventuální přínos ve vztahu k riziku aktivace latentní TBC infekce, dále i k riziku možných nežádoucích účinků antituberkulózní terapie. Diskutován je postup u nemocných s negativním tuberkulinovým testem, ale suspektním nálezem na rtg snímku plic(46–48).

Pro důslednou prevenci nežádoucích projevů anti-TNF-a terapie a zejména eventuální TBC infekce, resp. aktivace latentní TBC infekce, byly vypracovány mezinárodní návody, na jejichž základě jsou vytvořena doporučení jednotlivých států, jež biologickou léčbu užívají(46–48). Jednotlivá schémata postupu při sledování možných nežádoucích projevů terapie, včetně průběžného sledování vybraných laboratorních parametrů a vyšetření a terapie možné TBC infekce, jsou obdobná a jsou velice přesně rozpracována. Velmi podrobně je rozvedeno doporučení pro volbu typu, dávkování a délky terapie jednotlivými antituberkulotiky(26, 28). Aplikováním těchto schémat se podařilo např. ve Španělsku snížit frekvenci tuberkulózy v r. 2001 proti roku 2000 o 50 % a za první pololetí 2002 byl identifikován pouze 1 případ.

V prevenci nežádoucích projevů biologické terapie je nutno respektovat obecné zásady a rizika imunosupresívní terapie. Léčba nesmí být započata při závažné chronické nebo akutní infekci a při jejím vzniku by měla být ukončena. Je nutno pečlivě vyloučit eventuální TBC infekci. Léčba by neměla být podávána nemocným s demyelinizačním onemocněním, velké opatrnosti je třeba při léčbě nemocných se závažnou městnavou srdeční slabostí. Vznik pancytopenie nebo lupus like syndromu je sice vzácný, ale je rovněž důvodem pro okamžité končení terapie. Ne zcela jasná je otázka výskytu malignit a rovněž zatím nejsou k dispozici dostatečné údaje o bezpečnosti terapie v graviditě nebo laktaci a v případě vakcinace, resp. primovakcinace nebo vakcinace živou vakcínou(46).

===== Závěr =====
Blokáda TNF-a znamená zcela novou kvalitu v léčbě RA. Nová generace biologických léků vznikla již na rozdíl od starší generace DMARDs na základě částečného pochopení etiopatogeneze RA a jejich aplikace zpětně přinesla nové poznatky pro pochopení některých složitých vztahů mezi různými buňkami, cytokiny a dalšími mediátory u autoimunit obecně. Léčba biologickými léky je mnohem účinnější a výrazně zpomaluje strukturální poškození u RA. I přes některé vzácné závažné nežádoucí účinky zůstává poměr přínos/riziko vysoce kladný a nejvyšší ze všech DMARDs.

Literatura

1. LAWRENCE, RC., HELMICH, GG., ARNETT, DF., et al. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculosceletal disorders in the United States. Arthritis Rheum, 1998, 41, p. 778–788.

2. PINCUS, T., CALLAHAN, LF., SALE, WG., et al. Severe functional declines, work disability, and increased mortality in seventy-five rheumatoid arthritis patients studied over nine years. Arthritis Rheum, 1984, 27, p. 864–872

3. EMERY, P., BREEDVELD, FC., LEMMEL, EM., et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 2000, 39, p. 655–665.

4. FELSON, DT., ANDERSON, JJ., MEENAN, RF., et al. The efficacy and toxicity of combination therapy in rheumatoid arthritis – a metaanalysis. Arthritis Rheum, 1994, 37, p. 1487–1491.

5. VENCOVSKÝ, J. Revmatoidní artritida a biologická terapie. Trendy ve farmakoterapii, 2003, 2, s. 7–9.

6. MAINI, RN., TAYLOR, PC., PALEOLOG, E., et al. Anti-tumor necrosis factor specific antibody (infliximab) treatment provides insights into the pathophysiology of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 1999, 58, (Suppl. 1), p. 156–160.

7. WILLIAMS, RO., FELDMANN, M., MAINI, RN., et al. Anti-tumor necrosis factor ameliorates joint disease in murine collagen-induced arthritis. Proc Nat Acad Sci USA, 1992, 89, p. 9784–9789.

8. MAINI, RN., BREEDWELD, FC., KALDEN, JR., et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of antitumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1998, 41, p.  1552–1563.

9. MAINI, R., ST. CLAIR, EW., BREEDWELD, F., et al. Infliximab versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III. trial. ATTRACT Study Group. Lancet, 1999, 354, p. 1932–1939.

10. LIPSKY, PF., VAN DER HEIDE, ST. CLAIR, EW., et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in RA with concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med, 2000, 343, p. 1594–1602.

11. PREVO, ML., VAN´T HOF, MA., KUPER, HH., et al. Modified disease activity scores that include twenty- -eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1995, 38, p. 440–448.

12. WEINBLATT, ME., KREMER, JM., BANKHURST, AD., et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. New Engl J Med, 1999, 340, p. 253–259.

13. MORELAND, LW., SCHIFF, MH., BAUMGARTNER, SW., et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med, 1999,130, p. 478–486

14. BATHON, JM., MARTIN, RW., FLEISCHMANN, RM., et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. New Engl J Med, 2000, 343, p. 1586–1593.

15. KLARESKOG, L., MORELAND, LM., COHEN, SR., et al. Global safety efficacy of up to five years of etanercept (Enbrel®) therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2002, 44 (Suppl.), 577 (Abstract).

16. WEINBLATT, ME., KEYSTONE, EC., FURST, D., et al. Adulimumab, a fully human anti-tumor necrosis factors monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate. The ARMADA trial. Arthritis Rheum, 2003, 48, p. 35–45.

17. BURMESTER, GR., VAN DER GUTTE, LBA., RAU, R., et al. Sustained efficacy of adulimumab monotherapy for more than four years in DMARD – refractory RA. EULAR 2003, Lisbon, Abstract.

18. MEASE, J., GOFFE, BS., MERZ, J., et al. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis: a randomised trial. Lancet, 2000, 356, p. 385–390.

19. BRAUN, J., HEIKEL, H., CORNELY, D., et al. Successful treatment of active ankylosing spondylitis with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody infliximab. Arthritis Rheum, 2000, 43, p. 1346–1352.

20. BRAUN, J., BRANDT, J., LISTING, J., et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: A randomised, controlled multicentre study. Lancet, 2002, 359, p. 1187–1193.

21. VAN DER BOSH, F., KRUITHOF, E., BEETER, D., et al. Randomised, double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor a (infliximab) versus placebo in active spondylarthropathy. Arthritis Rheum, 2002, 46, p. 755–765.

22. GORMAN, JO., SASCH, KE., DAVIS, JE., et al. Treatment of AS by inhibition of TNF-a. New Eng J Med, 2002, 346, p. 1349–1355.

23. GARETT, S., JENKINSON, TR., KENNEDY, LG., et al. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis. The BATH ankylosing spondylitis disease activity index. J Rheumatol,1994, 21, p. 2286–2291.

24. FURST, DE., KEYSTONE, E., MAINI, RN., et al. Recapitulation of the round-table discussion – assesing the role of anti-tumor necrosis factor therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 1999, 38 (Suppl. 2), p. 50–53.

25. MAINI, RN., BREEDVELD, FC., KALDEN, JR., et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alfa monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1998, 41, p. 1552–1563.

26. LIPSKY, PE., VAN DER HEIDE, DMFM., ST. CLAIR, EW., et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis With Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med, 2000, 343, p. 1594–1602.

27. BLUMENAUER, B., JUDD, M., WELLS, G., et al. Infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev, 2002, CD 003785.

28. COHEN, S., NAKELSKY, S., MULANI, P., et al. The impact of Anakinra therapy on patient centered outcomes in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2001, 44, S 77 abs 149.

29. DAYER, JM., BRESHNIHAN, B. Targeting interleukin-1 in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum,2002, 46, p. 574–578.

30. HARRIMAN, G., HARPER, LK., SCHAIBLE, TF. Summary of clinical trials in rheumatoid arthritis using infliximab, an anti-TNF alpha treatment. Ann Rheum Dis, 1999, 58 (Suppl.), p. 61–64.

31. CHARLES, PJ., SMEENK, RJ., DE JONG, J., et al. Assessment of antibodies to double-stranded DNA induced in rheumatoid arthritis patients following treatment with infliximab, a monoclonal antibody to TNF alpha: findings in open-label and randomized placebo-controlled trials. Arthritis Rheum, 2000, 43, p. 238–239.

32. SHEKELLE, PG., WOOLF, SH., ECCLES, M., et al. The clinical guidelines: developing guideline. BMJ, 1999, 318, p. 593–596.

33. CUSH, JJ., MATTESON, EL. Anti TNF alpha therapy – FDA analysis. ACR Hotline, Sept 2002

34. VAN OOSTEN, BW., BARKHOF, F., TRUYEN, L., et al. Increased MRI activity and immune activation in two multiple sclerosis patients treated with monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody. Neurology, 1996, 47, p. 1531–1534.

35. WIENDL, H., NEUHAUS, O., KAPPOS, L., et al. Multiple sclerosis. Current review of failed and discontinued trials of drug treatment. Nervenarzt, 2000, 71, p. 597–610.

36. WEINDL, H., HOHLFELD, R. Therapeutic approaches in multiple sclerosis. Lessons from failed and interrupted treatment trials. Bio Drugs, 2002, 16, p. 183–200.

37. COHEN, RB., FITTRICH, KA. Anti-TNF therapy and malignancy – a critical review. Can J Gastroenterol, 2001, 15, p. 376–384.

38. NUNEZ MARTINEZ, O., RIPOLL NOISEUX, C., CARNEROS MARTIN, JA., et al. Reactivation tuberculosis in a patient with anti-TNF alpha treatment. Am J Gastroenterol, 2001, 96, p. 1665–1666.

39. CRISCIONE, LG., ST LAIR, EW. Tumor necrosis factor alpha antagonists for the treatment of rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol, 2002, 14, p. 204–211.

40. RITH, S., DELMONT, E., HEUDIER, P., et al. Anti- -TNF alpha monoclonal antibodies (infliximab) and tuberculosis: 3 cases. Rev Med Intern, 2002, 23, p. 312–316

41. MAYORDOMO, L., MARENCO, J., GOMEZ-MATEOS, et al. Pulmonary miliary tuberculosis in patient with anti-TNF alpha treatment. Scand J Rheumatol 2002, 32, p. 44–45.

42. ROVERE QUERINI, VECELLIO, M., SABBADINI, MG., et al. Miliary tuberculosis after biological therapy for rheumatoid arthritis. Rheumatology, 2002, 41, p. 231–234.

43. KEANE, J., GERSHON, S., WISE, RP., et al. Infliximab therapy associated with reactivation tuberculosis. N Engl J Med, 2001, 345, p. 1098–1104.

44. DE ROSA, FG., BONORA, S., DI PIERRI, G. Tuberculosis and treatment with infliximab. N Engl J Med 2002, 21, p. 623–626.

45. Highlights from Amerian Thoracic Society International Conference, May 2001. Hopkins HIV Rep, 2001, 13, p. 14–16.

46. FURST, DE., BREEDVELD, FC., KALDEN, JR., et al. Update consensus statement an biological agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases. Ann Rheu Dis, 2002, 61, p. 2–7.

47. VENCOVSKÝ, J., TEGZOVÁ, D., PAVELKA, K. Doplněk ke standardním postupům u revmatoidní artritidy. Čes Revmatol, 2002, 1, s. 31–34.

48. SALMON, D., et al. Recommendations about the prevention and management of tuberculosis in patients taking infliximab. Joint Bone Spine, 2002, 69, p. 170–172.

e-mail: pavelka@revma.cz

Legenda: TNF-a – tumor nekrotizující faktor a

Obr. 2 – Blokáda TNF pomocí monoklonální protilátky nebo solubilního receptoru

Obr. 3 – ACR odpověď na léčbu

(% pacientů, kteří se zlepšili ve 30. týdnu)

Obr. 4 – Účinnost léčby hodnocena rtg nálezem po 102 týdnech sledování – ATTRACT

Obr. 5 – Etanercept vs. metotrexát: ACR-N AUC

Obr. 6 – Změna v celkovém skóre dle Sharpa

po 6, 12 a 24 měsících

Obr. 7 – Průměrný přírůstek rtg skóre

při léčbě adulimumabem 40 mg 1x za 2 týdny

Ohodnoťte tento článek!