Transplantace jater

Transplantace jater je léčebnou modalitou pro nemocné s jaterními onemocněními, u kterých byly vyčerpány všechny jiné způsoby léčby a prognóza života těchto pacientů je velmi krátká. Autoři popisují indikace, kontraindikace, chirurgické postupy a nejčastější komplikace transplantací jater. V současnosti se v České republice provádí přibližně 100 až 110 těchto operací ročně s výsledky srovnatelnými s předními světovými pracovišti.

Klíčová slova

transplantace jater * indikace transplantace * chirurgické techniky * komplikace transplantací * imunosupresivní léčba

Summary

Studeník, P., Němec, P. Liver transplantation Liver transplantation is a treatment modality for patients with liver diseases, in whom all other treatment options were run out and their life prognosis is very short. The authors describe the indications, contraindications, surgical practices and most frequent complications of liver transplantation. Currently approximately 100 to 110 such operations are carried out annually in the Czech Republic. The results are comparable with these of world leading clinics.

Key words

liver transplantation * transplantation indication * surgical techniques * transplantation complications * immunosuppressive treatment

Historie transplantací jater

První zmínka o transplantacích jater v odborné literatuře je již z roku 1955.(1) Americký lékař Welch se spolupracovníky prováděl transplantace jater v experimentu u psů na různá místa dutiny břišní, kdy ponechával v břiše původní játra. Vzhledem k tomu, že nebyla podávána žádná imunosupresiva, která by bránila rejekci, docházelo během několika dnů k zániku funkce štěpů. Teprve mnohem později se zavedením léku azathioprinu, který se řadu let používal k potlačení odhojovací reakce (tzv. rejekce), bylo dosaženo delšího přežívání štěpů.

Technika tzv. ortotopické transplantace, kdy jsou odstraněna původní játra a na jejich místo se transplantují dárcovská játra, byla vyvíjena v experimentu od r. 1956. V následujících 7 letech tyto techniky podrobně vypracovaly dva týmy – jeden v Bostonu vedený Moorem(3) a druhý v Denveru vedený Starzlem.(4) Na základě těchto experimentů provedl v březnu r. 1963 Starzl se spolupracovníky v Denveru první klinickou transplantaci jater.(5)

Příjemcem jater bylo malé dítě s rozsáhlým nádorem jater. Přes velké experimentální zkušenosti operačního týmu skončila operace masivním krvácením a úmrtím nemocného. V následujících 4 letech byly pokusy o tuto operaci prováděny bez úspěchu jen na několika pracovištích ve světě. Příčinami neúspěchu byly především ischemická poškození graftů a rejekce, které vedly k selhání jater a smrtícím infekcím.

Vyvstala potřeba nových a účinnějších imunosupresiv. V r. 1966 bylo do imunosupresivních protokolů zavedeno tzv. antilymfocytární sérum (sérum králíků, kteří ve svém organismu vytvořili protilátky proti lidským lymfocytům). Toto sérum především v kombinaci s azathioprinem a kortikosteroidy zlepšilo výsledky klinických transplantací ledvin. V červenci r. 1967 byla v Denveru poprvé uskutečněna úspěšná transplantace jater.

Pacient s rozsáhlým nádorem jater přežíval od výkonu déle než 1 rok a zemřel na recidivu nádorového onemocnění.(6) V roce 1968 byla poprvé provedena úspěšná transplantace jater i v Evropě. Britský lékař Calne se spolupracovníky provedli úspěšnou transplantaci v Cambridgi.(7) I přes tento úspěch byly výsledky na několika pracovištích ve světě špatné, s časnou úmrtností vyšší než 70 %. V následujících 10 letech vzniklo v USA, Kanadě a v Evropě přibližně 20 pracovišť, která se touto problematikou zabývala.

Historickým mezníkem v transplantologii bylo zavedení nového imunosupresivního léku cyklosporinu A v roce 1978.(8) Tento lék prokazatelně snížil výskyt akutních rejekcí a zvýšil přežívání štěpů a pacientů nejméně o 20–30 %. Takto významné zlepšení výsledků vedlo ke zvýšení počtu transplantací a k narůstání počtu pracovišť, která se transplantacím jater systematicky věnovala. V r. 1983 byly transplantace jater v USA uznány jako klinická léčebná metoda. V témže roce byla transplantace jater úspěšně provedena i v tehdejší Československé republice v Brně týmem II. chirurgické kliniky vedeným V. Kořístkem.(9) Příjemcem jater byl mladý muž s nádorem jater, který přežívá doposud ve velmi dobrém stavu.

Indikace transplantace jater

Transplantace jater nabízí léčebnou modalitu řadě nemocných s jaterním onemocněním, kde již byly vyčerpány všechny léčebné možnosti a prognóza života nemocného bez transplantace je velmi krátká. Cílem transplantace jater však není jen prodloužit délku života, ale rovněž zlepšit jeho kvalitu. Úspěch však závisí na řadě faktorů. Pečlivý výběr vhodných pacientů, správné načasování transplantace, předoperační příprava, vlastní chirurgický výkon, pooperační péče a dlouhodobé sledování s řízením imunosupresivní léčby rozhodují o výsledcích transplantací.

Během 40 let se názory na indikace transplantací jater významně měnily. V počátečním období byly nejčastější indikací nádory jater. Z chirurgického pohledu byly tyto operace relativně jednodušší než transplantace nemocných s pokročilou jaterní cirhózou, kde je vysoké riziko krvácivých komplikací. Dlouhodobé přežívání pacientů s jaterními nádory však bylo velmi nízké. Příčinou vysoké úmrtnosti je výskyt recidiv jaterních nádorů při podávání imunosupresivní léčby. V dalších obdobích v indikacích transplantace jednoznačně převládla chronická onemocnění jater, která vedou k jaterní cirhóze. V dalším přehledu uvádíme seznam indikací k transplantacím jater, které jsou akceptovány prakticky všemi transplantačními pracovišti.

1. Pokročilá chronická onemocnění jater

a) Cholestatická onemocnění

Primární biliární cirhóza (PBC) a primární sklerozující cholangoitida (PSC) jsou vhodnou indikací. Na většině pracovišť tvoří přibližně 20 % všech výkonů. Transplantace je indikována nejen při pokročilé cirhóze s metabolickými či vaskulárními komplikacemi, ale i při nesnesitelném pruritu, prohlubující se malnutrici či jaterní kostní chorobě, která vede ke kompresivním frakturám páteře. Výsledky transplantací v této indikační skupině jsou vynikající. Přibližně u 15 až 20 % případů však dochází k rekurenci základního onemocnění v jaterním graftu.

U nemocných s PSC jsou často operace technicky náročné pro předchozí chirurgické a endoskopické výkony na žlučových cestách. U těchto pacientů je nutno provádět rekonstrukci žlučových cest pomocí choledochojejunoanastomózy. Tito nemocní by měli být zařazováni na listinu čekatelů dříve, jelikož v pozdních stadiích je onemocnění spojeno s vysokým výskytem cholangiokarcinomu, který výrazně zhoršuje prognózu. Přibližně u 70 % pacientů se současně vyskytuje idiopatická proktokolitida.

Sekundární biliární cirhóza tvoří jen malou část transplantací u iatrogenního postižení po předchozích výkonech na žlučových cestách. Přesto však právě u této skupiny nemocných bývá transplantace technicky velmi náročná s obtížným rozrušováním srůstů a rekonstrukcí žlučových cest. Vrozená atrézie žlučových cest je nejčastější indikací transplantace jater v pediatrii. U těchto pacientů je transplantace opět velmi náročná, neboť výkonu předchází prakticky vždy portoenteroanastomóza (Kasaiova operace). Dalším problémem je dostupnost dostatečně malých dárcovských jater. V současnosti převažuje u těchto nemocných transplantace parciálních štěpů, především jednoho laloku od žijícího dárce.

b) Parenchymová onemocnění

Cirhóza při chronické hepatididě C tvoří na většině pracovišť především ve Spojených státech nejčastější indikaci, až 40 % všech transplantací. Oproti původnímu optimistickému názoru se v poslední době zjistilo, že rekurence hepatitidy C, která je prakticky 100%, vede opět k jaterní cirhóze. Ta je přítomna do 5 let po transplantaci u 30 % nemocných. Léčba hepatitidy C kombinací pegylovaného interferonu a virostatik (ribavirinu) po transplantaci je obtížná, s vyšším výskytem nežádoucích účinků.

Trvalé odpovědi je pak dosaženo jen u 30–50 % všech nemocných. Cirhóza při chronické hepatitidě B – názory na transplantace jater se u této skupiny významně změnily teprve v posledních letech. Donedávna se transplantace jater u těchto pacientů prováděly jen velmi zřídka. Důvodem byla vysoká rekurence hepatitidy B s velmi rychlou progresí do jaterní cirhózy. Zavedením léčebných protokolů s virostatiky (lamivudin, adenovir a tenofovir) v kombinaci s imunoprofylaxí hyperimunním antiHBs globulinem se výsledky dramaticky zlepšily a neliší se od výsledků v ostatních indikačních oblastech.

Autoimunitní hepatitida je vhodnou indikací, u části nemocných se může objevit rekurence onemocnění. Vzhledem k imunosupresivní léčbě po transplantaci je však progrese velmi pomalá. Kryptogenní cirhóza stále tvoří 20–30 % indikací. Se zdokonalováním diagnostiky v hepatologii se tato skupina bude v budoucnosti zmenšovat.

Alkoholická cirhóza tvoří jednu z nejčastějších indikací, až 30 % všech transplantací. Zařazení těchto pacientů na listinu čekatelů předchází velmi pečlivé psychologické vyšetření, aby se zabránilo rekurenci onemocnění. Je nutná nejméně šestiměsíční kontrolovaná abstinence a dobré sociální zázemí. I při dodržení těchto pravidel je riziko rekurence onemocnění přibližně 25 %. U alkoholiků je rovněž nutné velmi pečlivé vyšetření, neboť často bývá přidružené onemocnění jiných orgánů (alkoholická kardiomyopatie, pankreatitida, polyneuropatie, těžká malnutrice, častý výskyt nádorů a chronické infekce včetně tbc).

c) Venookluzívní choroby, Buddův-Chiariho syndrom

Mohou se prezentovat v různých formách – od akutního jaterního selhání až k postupně se rozvíjející cirhóze na podkladě obstrukce ve výtokovém traktu jater. Nejsou příliš časté, je nutno vyloučit především hematoonkologická onemocnění (např. myeloproliferativní onemocnění).

2. Fulminantní jaterní selhání

Tvoří přibližně 5–10 % všech transplantací jater. Jedním z problémů je identifikace takových pacientů, kdy již byly vyčerpány všechny možnosti konzervativní terapie a prognóza nemocného bez transplantace je infaustní. Bylo vyvinuto několik prognostických kritérií (např. londýnská King’s Colledge Criteria nebo francouzská Clichy Criteria), která mají určit, kteří nemocní mají být urgentně transplantováni. Základními faktory, se kterými tato kritéria pracují, jsou: bilirubin, kreatinin, protrombinový čas, koagulační faktor V, dynamika encefalopatie, věk nemocného, základní diagnóza. Důležitým faktorem u fulminantního selhání jater je dostupnost vhodného dárcovského orgánu, neboť přežití nemocného bez transplantace je omezeno na několik dnů.

V poslední době se v klinice zavádějí některé nové přístupy. Transplantace jater se provádějí i při neshodě krevních skupin dárce a příjemce, provádějí se transplantace s odběrem laloků od žijících dárců. Velmi slibnou cestou je zavádění podpůrných systémů v léčbě jaterního selhání. Nejvíce jsou doposud rozšířeny tzv. „nebuněčné“ (non-cell-based) systémy. Systém MARS (molecular absorbent recirculating system) používá principu hemodiafiltrace s protiproudovou albuminovou dialýzou.

Tak jsou z krevního oběhu pacienta odstraňovány jak volné toxiny přítomné v plazmě, tak i toxiny vázané na albumin. Podobným systémem je Prometheus, který místo albuminu odstraňuje toxiny z plazmy pacienta. Další metodou, která zatím není příliš rozšířena, jsou tzv. bioarteficiální játra, která využívají membrán s laboratorně kultivovanými hepatocyty. BAL systém (bioarteficial liver) používá prasečích hepatocytů a ELAD systém (extracorporeal liver assist device) buňky lidského hepatoblastomu. Většímu rozšíření zatím brání příliš vysoká cena.

3. Vrozené vady metabolismu s defektem vázaným na játra

Patří sem velké množství relativně vzácných onemocnění, např. Wilsonova choroba, hemofilie, deficit alfa1-antitrypsinu, hemochromatóza, familiární amyloidóza, familiární hyperliproteinémie, Criglerův-Najjarův syndrom, protoporfyrie a další. Výsledky transplantací jater jsou v této skupině vynikající. V blízké budoucnosti u řady těchto onemocnění bude prováděna transplantace hepatocytů.

4. Vzácná onemocnění

Např. polycystická choroba jater a ledvin, kdy se provádí kombinovaná transplantace jater a ledviny, rozsáhlá hemangiomatóza jater nebo rozsáhlé trauma jater.

5. Transplantace jater pro nádory

a) Nezhoubné nádory jater.

U nemocných, kteří mají nezhoubné nádory jater dosahující velkých rozměrů, nelze je chirurgicky odstranit a zároveň dochází k útlaku jiných orgánů dutiny břišní, je transplantace velmi vhodnou metodou léčby s vynikajícími dlouhodobými výsledky.

b) Zhoubný nádor z jaterních buněk (hepatocelulární karcinom).

Transplantace jater u těchto nádorů má některé nesporné výhody oproti částečné resekci nádorem postižené části jater. Téměř 90 % nemocných s tímto karcinomem má jaterní cirhózu. Rozsáhlá resekce jaterního parenchymu je v těchto případech spojena s vysokým rizikem selhání jater, zatímco u transplantovaných nemocných toto riziko nehrozí. Rovněž u nemocných s chronickým virovým zánětem jater B a především C je karcinom často přítomen v několika ložiscích a částečná resekce nevede ke snížení rizika vývoje nového nádoru v ponechané části jater.

V současné době tak tvoří jaterní nádory jen přibližně 3–4 % indikací k transplantacím jater. Novější studie však prokazují, že pečlivým výběrem pacientů lze výsledky výrazně zlepšit. U nemocných, kde nádor byl velikosti do 5 cm nebo nebyla přítomna více než 3 ložiska do velikosti 3 cm, byly výsledky transplantací srovnatelné s jinými nenádorovými onemocněními a výrazně převyšovaly výsledky přežívání nemocných, kteří podstoupili jen odstranění nádorem postižené části jater bez transplantace.

Italský lékař Mazzaferro prokázal, že u nemocných, kteří splňovali tato kritéria, bylo tříleté přežívání po transplantaci 83 %, zatímco u souboru s částečným odstraněním jater bylo tříleté přežívání 18 %.(10) Dalším problémem transplantace jater u nádorů jater je doba čekání na transplantaci, která může trvat řadu měsíců a dochází tak k progresi nádoru. Pacienti s nádorem jater jsou proto posouváni v listině čekatelů na přední místa tak, aby u nich transplantace byla pokud možno provedena do 3 měsíců od zjištění diagnózy.

c) Zhoubný nádor z buněk žlučovodů (cholangiokarcinom).

Výsledky transplantací jater pro tento nádor jsou velmi špatné, i když je nádor zjištěn poměrně záhy a nedosahuje velkých rozměrů. Jednoroční přežívání nemocných bez známek recidivy nádoru je přibližně 15 %. Většina pracovišť proto transplantace jater u nemocných se zhoubným nádorem z buněk žlučovodů neprovádí.

d) Jiné nádory.

Tvoří jen ojedinělé indikace k transplantaci. Jedná se o poměrně vzácné nádory (např. epiteloidní hemangioendoteliom nebo karcinoid), které se biologickou povahou řadí na hranici mezi zhoubnými a nezhoubnými, nebo mají nízký stupeň zhoubnosti.

Kontraindikace transplantace jater

Přestože transplantace v řadě případů je úspěšnou léčebnou metodou, vyskytují se rovněž kontraindikace, kdy výkon a pooperační průběh jsou zatíženy vysokou mortalitou a morbiditou.

Absolutní kontraindikace

1. jiná maligní onemocnění včetně cholangiokarcinomu2. AIDS, pozitivita HIV3. aktivní alkoholismus nebo jiné toxikománie4. sepse a jiné závažné infekce5. pokročilá mimojaterní onemocnění (kardiovaskulární, plicní, renální)6. závažné psychosociální poruchy

Relativní kontraindikace

1. příliš pokročilé jaterní selhání s malou nadějí na úspěch transplantace2. věk nad 60–65 let3. rozsáhlé předchozí nitrobřišní operace, které znemožňují chirurgický výkon4. rozsáhlé anatomické anomálie, trombóza v. portae

Chirurgická technika transplantace jater

Operace u příjemce lze rozdělit do tří částí:

1. Hepatektomie u příjemce2. Implantace nového graftu3. Stavění krvácení a uzávěr dutiny břišní

Hepatektomie u příjemce

Přístup do břišní dutiny je bilaterálním subkostálním řezem doplněným řezem ve střední čáře k processus xyphoideus (tzv. Mercedes řez). K optimálnímu přístupu je vhodné použít nastavitelný rozvěrač, který odtahuje oba žeberní oblouky a současně i střeva v dutině břišní. Hepatektomie u příjemce je nejobtížnější částí operace, zejména, pokud má pacient po jiném nitrobřišním výkonu. Preparaci komplikuje množství tenkostěnných cévních kolaterál při portální hypertenzi a současná porucha koagulace.

Nejprve se vypreparují struktury v ligamentum hepatoduodenale. Veškeré struktury se přerušují co nejblíže jaternímu hilu, aby zůstaly dostatečně dlouhé pahýly pro pozdější implantaci nového graftu. Nejprve je vypreparována a podvázána a. hepatica. Poté jsou přerušeny žlučové cesty. Pak je ozřejmena v. portae. Při preparaci je třeba pečlivě podvázat dilatované lymfatické cesty, aby se předešlo nadměrným pooperačním ztrátám.

Následně je přerušen závěsný aparát jater – lig. hepatogastricum, lig. falciforme hepatis a lig. triangulare dx. a sin. Je vypreparována dolní dutá žíla (DDŽ) pod a nad játry. Jsou uvolněny srůsty na dorzální a diafragmatické ploše jater. Pokud je použit venovenózní bypass, jsou zavedeny kanyly a bypass spuštěn. Poté jsou nasazeny svorky na v. portae, která je přerušena, a na DDŽ pod a nad játry. DDŽ je těsně u jater přerušena a játra jsou explantována. Po odstranění jater je velmi důležité pečlivé zastavení všech zdrojů krvácení z retroperitoneálního a retrokaválního prostoru.

Implantace nového graftu

Nejprve je založena anastomóza DDŽ nad játry pokračujícím stehem „paraschute“ technikou. Jako druhá je založena anastomóza DDŽ pod játry, ve které se však ponechá malá část nedokončená. Poté je založena anastomóza portální žíly end-to-end. Protože její stěna je jemná, je vhodné při použití monofilamentózního stehu ponechat tzv. „growth“ faktor, aby se zabránilo vzniku stenózy v anastomóze. Druhou možností je použití polyfilamentózního stehu.

Po ukončení portální anastomózy jsou játra reperfundována, ale první část krve (asi 500 ml), která proteče přes parenchym, je vypuštěna přes ponechaný otvor v anastomóze DDŽ pod játry a odsáta. Důvodem je odstranění chladného konzervačního roztoku, bohatého na kalium. Po proplachu a. hepatica heparinizovaným roztokem je založena tepenná anastomóza nejlépe end-to-end na a. hepatica communis.

Celková heparinizace pacienta během celého výkonu není nutná. Po pečlivém zastavení krvácení, zejména z okolí žlučových cest, je jako poslední provedena rekonstrukce žlučových cest. V poslední době se dává přednost přímé choledochocholedochoanastomóze end-to-end bez použití drénu. Vnitřní drén nebo T drén jsou indikovány jen při nepoměru mezi žlučovými cestami dárce a příjemce. Při primárním postižení žlučových cest příjemce (např. primární sklerozující cholangoitida) je za metodu volby považována choledochojejunoanastomóza.

Uzávěr dutiny břišní

Po dokončení všech anastomóz je nutná opětná pečlivá kontrola všech možných zdrojů krvácení. Je vhodná i kontrola koagulačního stavu pacienta. Před uzávěrem břišní stěny je vhodné provést biopsii jater, aby bylo možno posoudit stupeň ischemickoreperfúzního poškození a získat první informaci o morfologickém stavu parenchymu. Po vyvedení drénů je dutina břišní standardním způsobem uzavřena.

Piggyback technika

Jako alternativa rekonstrukce venózního odtoku z jater byla Calnem v r. 1968 popsána tzv. „piggyback“ technika (PB), zpočátku používaná jen pro speciální indikace jako např. transplantace části jater.(7) K jejímu většímu rozšíření však došlo až v posledních letech po jejím znovuobjevení Tzakisem.(15) V současné době však tento způsob rekonstrukce pro jeho četné výhody používá stále více pracovišť.

Při transplantaci je odlišnost v tom, že se ponechává dárcovská DDŽ in situ. Po přerušení struktur v lig. hepatoduodenale a závěsného aparátu jater se začne s postupným odpreparováním jater od dolní duté žíly. Přídatné retrohepatické žíly jsou přerušeny. Tímto způsobem byl jaterní parenchym oddělen od dolní duté žíly až k ústí hlavních jaterních žil. Na ústí jaterních žil do DDŽ je naložena nástěnná cévní svorka tak, aby byl zachován průtok krve z dolní poloviny těla, a hepatektomie je dokončena.

V závislosti na anatomii jaterních žil se pak vytvoří ústí svojí velikostí odpovídající průměru dolní duté žíly nad dárcovskými játry (nejčastěji spojením ústí střední a levé jaterní žíly v jedno a ústí pravé jaterní žíly se uzavře). Při vlastní transplantaci se zakládá jen anastomóza mezi horním koncem DDŽ graftu do oblasti vyústění původních jaterních žil příjemce. Pahýl DDŽ graftu pod játry se slepě uzavře.

Za hlavní výhody piggyback techniky se považuje zachování průtoku DDŽ, a tím hemodynamické stability, možnost vyhnout se použití venovenózního bypassu, menší krevní ztráty, možnost snadného vyřešení event. diskrepance ve velikosti jater dárce a příjemce, kratší manipulační doba a snadnější retransplantace. Mezi nevýhody této metody však patří vyšší technická náročnost hepatektomie u příjemce a možnost vzniku obstrukce venózního odtoku z jater.

Transplantace části jater

Nedostatek menších jaterních graftů pro dětské příjemce na čekací listině pro transplantace jater vedl k hledání cest, jak tento problém řešit. Na základě znalostí segmentální anatomie jater provedl první transplantaci zmenšených jater Bismuth v r. 1984.(16) V současné době existují 3 způsoby transplantace zmenšených jater:

1. Redukovaný štěp

Z celého jaterního štěpu dospělého dárce se použije jen několik segmentů (nejčastěji levý lalok nebo levý laterální segment). Tato technika je nejjednodušší, ale nevýhodou je, že zbytek jaterního parenchymu zůstává nevyužit.

2. Split technika

Játra se rozdělí na dvě nestejně velké části, z nichž větší je transplantována dospělému příjemci a menší dětskému. Játra z jednoho dárce jsou tak použita k transplantaci dvěma příjemcům. Tato metoda je však technicky náročnější.

3. Transplantace jaterního segmentu ze živého dárce

Při této metodě je dárcem živý příbuzný dítěte (obvykle jeden z rodičů). Nejčastěji se přenáší levý lalok. Výhodou je, že transplantaci je možné provést jako elektivní výkon při optimálním stavu příjemce.

Zejména v Japonsku byla metoda transplantace části jater použita i pro transplantace dospělým. Pro úspěch této transplantace je důležité splnit dvě podmínky:

1. Odhadnout objem jater příjemce, pokud by neměl jaterní onemocnění. Urata stanovil pro objem jater formulaci V = 706,2x + 2,4 (V – objem jater, x – povrch těla).

2. Změřit velikost části jater, která má být použita jako graft. Jako dostatečně veliký graft se akceptuje graft o váze 0,8–1,0 % váhy příjemce (v závislosti na typu choroby). Pokud není objem transplantovaného graftu dostatečně velký, mohou se u příjemce vyvinout známky cholestázy. To je častější při transplantaci levého laloku dospělým osobám. K překonání tohoto problému existuje možnost transplantace pravého laloku. V tomto případě však hrozí vyšší výskyt komplikací u dárců. Uvádí se, že pokud dárci zůstane 30–35 % objemu jeho jater, měla by tato masa být dostatečná pro bezpečné zajištění metabolických nároků. Tento zbylý parenchym však musí být funkčně nepoškozený.

Při transplantacích menšího objemu jater může dojít i k hemodynamickým změnám, které mohou negativně ovlivnit výsledek. Protože játra nemají možnost regulovat portální průtok, je nový graft vystaven zvýšení přítoku portálním řečištěm. Zvýšení portálního průtoku koreluje s velikostí graftu – čím menší graft, tím větší průtok. Experimentální zkušenosti ukazují, že tento zvýšený průtok může být škodlivý až do té míry, že může dojít k selhání malého graftu.

Arteriální přítok bývá oproti portálnímu bezprostředně po transplantaci většinou nižší. Zvýšený přítok do jater nabádá k takové rekonstrukci venózního výtoku z jater, aby nedocházelo k městnání. Pro úspěch transplantace jater je třeba zajistit rovnováhu mezi přítokem a odtokem. Při všech transplantacích části jater je nutná PB technika rekonstrukce venózního odtoku. Při rekonstrukci tepenného zásobení je nutno často interponovat tepenný graft. Pro rekonstrukci žlučových cest je třeba užít hepatikojejunoanastomózu na interponovanou jejunální kličku.

Auxiliární (přídatná) transplantace jater

Tento zvláštní typ transplantace byl navržen pro pacienty s fulminantním jaterním selháním. Předpokladem je fakt, že jaterní buňky mají vysokou schopnost regenerace a původní játra se mohou po odeznění noxy stát opět plně funkčními. Játra se transplantují do dutiny břišní do heterotopické polohy a zajišťují funkci po dobu fulminantního selhání příjemcova graftu. Po jeho regeneraci mohou pak být odstraněna. Podle multicentrické studie se tento předpoklad naplní asi u poloviny nemocných.

V literatuře se objevují i zprávy o ortotopické auxiliární transplantaci, tzn. transplantaci levého laterálního segmentu do jeho původního místa po předchozí resekci LLS příjemce. Tento přístup má mimo fulminantní selhání teoretickou výhodu i při transplantaci jater pro metabolické defekty, kdy se vyhneme hepatektomii a masa transplantovaného parenchymu je pro odstranění defektu dostatečná.

Komplikace po transplantaci jater

Primární afunkce

Nejzávažnější komplikace, kdy nedochází vůbec k rozvoji funkce štěpu. Vyskytuje se přibližně u 2–4 % všech transplantací. Nejpravděpodobnějšími rizikovými faktory jsou steatóza graftu, vyšší věk dárce a delší studená ischémie. Jedinou možností je okamžitá retransplantace.

Krvácení

Incidence významného krvácení po transplantaci jater se v posledních letech snižuje a podle literatury se nyní vyskytuje asi u 3–5 % nemocných.

Cévní komplikace

Frekvence výskytu cévních komplikací je 7–10 %. Nejčastěji je postižena a. hepatica, jejíž trombóza vyskytující se u 2–5 % nemocných, patří k nejzávažnějším chirurgickým komplikacím. Je častější u transplantace jater u dětí. Její klinický obraz je závislý na době od transplantace jater. Časná trombóza (do 30 dnů po transplantaci jater) je většinou symptomatická a projeví se rychlým zhoršením funkce jater, žlučovými nebo infekčními komplikacemi.

Osud těchto nemocných závisí na včasnosti stanovení diagnózy a urgentní léčbě (trombektomie nebo nová cévní rekonstrukce); při jejím neúspěchu je pak nutná retransplantace. Při pozdním vzniku (po 30 dnech od transplantace jater) může být asymptomatická nebo se manifestovat žlučovými komplikacemi či sepsí, jejíž původ je v jaterních abscesech. I v těchto případech další průběh závisí na včasnosti stanovení diagnózy. Léčba závisí na příznacích a je buďto symptomatická, nebo je nutná i retransplantace. Opakované dopplerovské vyšetření průtoku krve játry zejména v časném pooperačním průběhu je tedy nezbytné.

Trombóza v. portae

Vzácná komplikace, projevující se následky vzestupu portálního tlaku (krvácením z trávicího traktu, vznikem ascitu) nebo známkami jaterní dysfunkce. Při časné trombóze je léčba chirurgická.

Stenóza dolní duté žíly

Též řídká komplikace s příznaky otoků dolní poloviny těla nebo akutního Buddova-Chiariho syndromu. Pro stanovení diagnózy je vhodné dopplerovské vyšetření a gradient větší než 4 mmHg je považován za významný. Prvním léčebným krokem může být pokus o perkutánní transvenózní dilataci, ale chirurgický zásah je většinou nezbytný.

Biliární komplikace

Nejčastější z chirurgických komplikací. Jejich incidence se v průměru pohybuje mezi 10–30 %, frekvence je závislá na metodě rekonstrukce žlučových cest, délce studené ischémie, vzniku trombózy a. hepatica a zkušenostech pracoviště. Protože značná část komplikací byla na úkor použití drénu ve žlučových cestách, většina pracovišť od rutinního používání drénů ustupuje. Únik žluči (biliární leak) je častější v časném pooperačním období a bývá spojen s technickými problémy při konstrukci anastomózy nebo s poruchami arteriálního zásobení. Projevuje se bolestmi v pravém hypochondriu a známkami biliární peritonitidy. Bývá lokalizován do místa anastomózy.

Stenózy žlučových cest se vyskytují v pozdějším období. Pokud jsou lokalizovány v anastomóze, jsou způsobeny jizvením tkání. Ischemicko-reperfúzní poškození žlučových cest nebo chronická rejekce pak způsobují mnohočetné stenózy v extrai intraparenchymatózním průběhu žlučovodů. Klinicky se projeví žloutenkou, cholangoitidou nebo patologickým nálezem při biopsii. Stanovení diagnózy je možné endoskopickou retrográdní cholangiografií nebo perkutánní transhepatickou cholangiografií (při choledochojejunoanastomóze).

Léčba při malém úniku žluči je endoskopická (papilosfinkterotomie a implantace biliárního stentu). Při větším úniku spojeném se vznikem velkého biliomu je nutná drenáž nejen žlučových cest, ale i biliomu. Řešení biliárních stenóz je obdobné – za metodu volby se pokládá dilatace a zavedení stentu endoskopicky nebo perkutánně transhepaticky. Teprve při neúspěchu endoskopického přístupu je indikována reoperace, při které je většinou nezbytné vytvořit novou choledochojejunoanastomózu.

Infekce

Infekční komplikace jsou jedny z nejčastějších. Přechodné bakteriémie, sepse ve vztahu k déle ponechaným centrálním venózním katétrům nebo pneumonie patří k nejčastějším bakteriálním infekcím časně po transplantaci jater. Pokud dojde z jakéhokoli důvodu k biliární stáze, je zvýšené riziko bakteriální kolonizace žlučových cest a následné cholangoitidy. Nejzávažnější formou bakteriální infekce jsou intraabdominální abscesy (v důsledku infekce reziduálního hematomu) nebo intrahepatální abscesy (způsobené ischémií jater v důsledku trombózy a. hepatica nebo nezvladatelnou cholangoitidou).

Z virových infekcí je nejčastější cytomegalovirová. Vzhledem k možné závažnosti klinického průběhu a jejímu podílu na vzniku rejekce se předoperačně stanovuje sérologický stav příjemce a i dárce. Pokud je příjemce štěpu séronegativní, je pravděpodobnost primární infekce vysoká. Incidence infekce je také vyšší při použití mononebo polyklonálních protilátek v rámci imunosupresivní léčby. Jako prevence vzniku infekce se u rizikových nemocných podávají virostatika (acyklovir, gancyklovir).

Z ostatních virových infekcí se vyskytuje Epstein-Barr virus, většinou pouze ve formě zvýšených titrů protilátek. V pozdějším období po transplantaci však může způsobovat vznik potransplantační lymfoproliferativní choroby. Kvasinkové a jiné oportunní infekce jsou vzácné a jsou většinou spojeny s dalšími komplikacemi. Nejčastěji se vyskytují při opakovaných rejekcích s nutností intenzívní imunosupresivní léčby.

Rejekce

Hyperakutní rejekce – vyskytuje se bezprostředně po transplantaci. Je způsobena preformovanými protilátkami v séru příjemce. Protilátky se váží převážně na endotel, výsledkem je jaterní selhání a jediným léčebným prostředkem je retransplantace. U transplantací jater je naštěstí velmi vzácná. Akutní celulární rejekce se většinou objevuje mezi 5.–21. dnem. Klinicky se projevují teplotou, únavností, laboratorně dochází k nárůstu bilirubinu a aminotransferáz. Základem diagnostiky je biopsie graftu.

Histologicky lze nalézt infiltrace portálních polí, poškození nitrojaterních žlučovodů a venózní endoteliitidu. Buněčné infiltráty se skládají především z lymfocytů a monocytů, ostatní buňky – jako neutrofily, eozinofily a plazmatické buňky – jsou přítomny v menším počtu. Chronická rejekce se klinicky se manifestuje cholestázou, zhoršením celkového stavu nemocného a laboratorně elevací bilirubinu a obstrukčních jaterních enzymů. Histologicky pak tzv. mizením žlučovodů (vanishing bile duct syndrome) a vyskytuje ve 2–6 %. Při léčbě je vhodná změna imunosupresivního režimu a při jejím neúspěchu pak retransplantace.

Imunosuprese

Vývoj v oblasti imunosupresivních léků byl jedním z nejdůležitějších faktorů rozvoje transplantační medicíny. Imunosupresiva blokují aloantigenní odpověď v organismu příjemce a brání tak vzniku akutní či chronické rejekce. V současnosti se většinou používají kombinace imunosupresiv. Rozlišujeme tři režimy imunosupresivní léčby:

1. indukční imunosuprese – používá se v časném období po transplantaci, kdy je nejvyšší riziko vzniku akutní rejekce,2. udržovací imunosuprese – navazuje na období indukční léčby. Její podávání je doživotní. S časovým odstupem od transplantace se množství léků snižuje. Jejím smyslem je zabránit vzniku pozdních akutních rejekcí a především chronických rejekcí,3. antirejekční imunosuprese – používá se jako útočná léčba tam, kde byla prokázána akutní rejekce.

V následujícím přehledu jsou uvedena nejčastěji používaná imunosupresiva:

1. Kalcineurinové inhibitory: mechanismus jejich účinku je takový, že po prostupu buněčnou membránou lymfocytů se váží na specifické nitrobuněčné proteiny – imunofiliny a blokují enzymatickou aktivitu kalcineurinu. Takto brání transkripci a produkci interleukinu 2 (IL-2), který je hlavním cytokinem způsobujícím proliferaci T-lymfocytů, které spouštějí rejekční mechanismy. Kalcineurinové inhibitory jsou nyní nejrozšířenějšími imunosupresivy a tvoří základ všech imunosupresivních protokolů jak v indukční, tak udržovací fázi. Patří sem cyklosporin A (Sandimmun Neoral®) a takrolimus (FK 506, Prograf®). Mají však celou řadu nežádoucích účinků – nefrotoxicitu, neurotoxicitu, hypertenzi, hyperlipidémii a diabetes mellitus.

2. Kortikosteroidy: inhibují produkci celé řady cytokinů (IL-1, IL-2, IL-3, IL-5, TNF-?, IFN-?), které se účastní v rejekčních mechanismech. Jejich účinek je nespecifický. Používají se především v indukčních a antirejekčních protokolech, v udržovacích fázích se jejich dávky významně redukují nebo se úplně vysazují. Důvodem jsou závažné nežádoucí účinky (hypertenze, hyperlipidémie, diabetes mellitus, cushingoidní syndrom, katarakty, osteoporóza, poruchy růstu u dětí). V indukční fázi a jako antirejekční terapie se používá především metylprednizolon (SoluMedrol®), součástí udržovacích režimů je prednizon.

3. Antiproliferativní léky: nejčastěji používaným lékem v současnosti je mykofenolát mofetil. Inhibuje enzym inosit monofosfát dehydrogenázu (IMPDH), který je důležitý pro de-novo syntézu purinových bází pro tvorbu DNA. Takto je blokována proliferace aktivovaných T-lymfocytů. Nežádoucími účinky jsou především leukopenie a dyspeptické potíže. Používají se v indukční a především v udržovací fázi, nejčastěji v kombinaci s kalcineurinovými inhibitory.

4. Polyklonální protilátky: připravují se ze séra zvířat, nejčastěji králíků, imunizovaných lidskými imunoblasty. V organismu transplantovaného se váží na antigeny především aktivovaných lymfocytů a tak blokují jejich funkci. Nejvíce používané jsou antithymocytární a antilymfocytární globuliny (ATG®, Thymoglobuline®). Používají se v indukční fázi a u závažných vaskulárních rejekcí. Mají však celou řadu nežádoucích účinků: zvýšený výskyt infekcí, anafylaktické reakce, riziko malignit, sérovou nemoc, leukopenii, trombocytopenii.

5. Monoklonální protilátky: jsou připravovány gentechnologicky a obsahují selektivní protilátku, která blokuje určité receptory na aktivovaných lymfocytech. V klinice jsou nejvíce rozšířeny monoklonální protilátky proti receptoru pro IL-2 (anti CD 25) – daclizumab (Zenapax®) a basiliximab (Simulect®).

6. Rapamycin: patří mezi makrocyklické laktony a má zcela odlišný mechanismus působení než kalcineurinové inhibitory. Rapamycin (sirolimus, Rapamune®) zabraňuje aktivaci lymfocytů blokádou enzymů, tzv. mTOR (mammalian target of rapamycine). Používá se v udržovací terapii především s kalcineurinovými inhibitory. Jeho používání je však omezeno významnými nežádoucími efekty, především vysokým výskytem infekčních komplikací a hyperlipoproteinémie.

Závěr

Transplantace jater během posledních 50 let zaznamenaly výrazné změny. V prvních 30 letech byly vyhrazeny pouze experimentálním pracovištím a později několika klinickým pracovištím. Výsledky však byly velmi špatné. V 80. letech se zavedením nových imunosupresiv, vypracováním chirurgických technik a rozvojem pooperační péče se výsledky velmi výrazně zlepšily. V r. 1983 pak byla transplantace jater v USA uznána klinickou léčebnou metodou.

Přelom 20. a 21. století se vyznačuje ohromným nárůstem počtu transplantací a počtem pracovišť po celém světě. Podle odhadu z hlavních registrů se odhaduje, že do roku 2008 bylo celosvětově provedeno přibližně 190 000 těchto operací. V současnosti se v celém světě provádí přibližně 15 000 transplantací jater za rok. Asi 5000 transplantací je prováděno v Evropě, dalších 5000 v USA a Kanadě.

Oblastí s největším rozvojem těchto výkonů je Asie, především pak Čína, která nyní podle odhadů provádí 4–5000 transplantací. V České republice se tímto programem systematicky zabývá Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie v Brně a Institut klinické a experimentální medicíny v Praze. Tato dvě pracoviště provádějí přibližně 100–110 transplantací s výsledky, které jsou srovnatelné s předními transplantačními centry.

MUDr. Pavel Studeník, doc. MUDr. Petr Němec, CSc. Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie, Brno e-mail: pavel.studenik@cktc.cz


Literatura

1. WELCH, CS. A note on transplantation of the whole liver in dogs. Transplant Bull, 1955, 2, p. 54–55.

2. STARZL, TE., MARCHIANO, TI., PORTER, KA., et al. Factor determining short and long-term survival after orthotopic liver homotransplantation in the dog. Surgery, 1965, 58, p. 131–155.

3. MOORE, FD., WHEELER, HB., DEMISSIANOS, HV., et al. Experimental whole-organ transplantation of the liver and of the spleen. Ann Surg, 1960, 152, p. 374–387.

4. STARZL, TE., KAUPP, HA., BROCK, DR., LIMAN, JW. Studies on the rejection of the transplanted homologous dog liver. Surg Gynecol Obstet, 1961, 112, p. 135–144.

5. STARZL, TE., MARCHIORO, TL., von KAULLA, K., et al. Homotransplantation of the liver in humans. Surgery Gynec Obstet, 1963, 117, p. 659–676.

6. STARZL, TE., GROTH, CG., BRETTSCHNEIDER, L. Orthotopic homotransplantation of the human liver. Ann Surg, 1968, 168, p. 852–856.

7. CALNE, RY., WILLIAMS, R. Liver transplantation in man. Observations on technique and organization in five cases. Br Med J, 1968, 4 (630), p. 535–540.

8. CALNE, RY., WHITE, DJ., THIRU, S., et al. Cyclosporin A in patients receiving renal allograft from cadaver donors. Lancet, 1978, 2, p. 1323–1327.

9. KOŘÍSTEK, V., ČERNÝ, J., GREGOR, Z., et al. Naše první zkušenosti s klinickou transplantací jater. Čas Lék Čes, 1984, 123, s. 93–96.

10. MAZZAFERRO V., REGALIA, E., DOCI, R., et al. Liver transplantation for treatment of small hepatocellular carcionomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med, 1996, 334, p. 693–699.

11. WIESNER, RH., RAKELA, J., ISHITANI, MB., a spol. Recent Advances i Liver Transplantation. Mayo Clin Proc, 2003, 78, p. 197–210.

12. LLOVET, JM., VILANA, R., BRU, C., a spol. Barcelona Clinic Liver Cancer Group, Increased risk of tumor seeding after percutaneous radiofrequency ablation for single hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2001, 33, p. 1124–1129.

13. National Institutes of Health Consensus Development Statement: Liver transplantation. Hepatology, 1983, 4 (Suppl. 1), p. 1075.

14. NĚMEC, P., ČERNÝ, J., NIČOVSKÝ, J., et al. Použití drénu do žlučových cest při transplantaci jater. Rozhl Chir, 1998, 77, č. 5, s. 196–198.

15. TZAKIS, A., TODO, S., STARZL, TE. Orthotopic liver transplantation with preservation of the inferior vena cava. Ann Surg, 1989, 210, 5, p. 649–652.

16. BISMUTH, H., HUSSIN, D. Reduced-sized orthotopic liver graft in hepatic transplantation in children. Surgery, 1984, 95, p. 367–370.

Ohodnoťte tento článek!