Transplantace plic v České republice

Souhrn

Transplantace plic je zavedenou metodou v léčbě pokročilých plicních onemocnění parenchymového i cévního původu. K transplantaci plic jsou indikováni především pacienti s chronickou obstrukční plicní nemocí, plicními fibrózami, cystickou fibrózou a dalšími diagnózami. Selekce kandidátů transplantace, předtransplantační vyšetření a péče o kandidáty na čekací listině jsou v rukou pneumologa, ročně je vyšetřeno cca 80 nemocných z celé České republiky, na čekací listinu je zařazeno cca 50 % z nich a ročně je provedeno kolem 20 transplantací. Přežití nemocných po transplantaci v České republice je srovnatelné s ostatními světovými transplantačními centry, zhruba 50 % nemocných přežívá pět let. Hlavní limitací v časném potransplantačním období je riziko rejekce štěpu a závažných infekcí, v dlouhodobém horizontu pak chronická rejekce. Současnou limitací programu je nedostatek vhodných dárců, tuto situaci by měla zlepšit nově zaváděná metoda ex vivo perfúze a rekondice plic.

Klíčová slova transplantace plic
• indikace • kandidáti transplantace plic • dárce • transplantační výkon • program transplantace plic

Historie

V posledních dvaceti letech získala transplantace plic (lung transplantation, LuTX) statut plně etablované metody v léčbě vybraných pacientů v konečné fázi plicního parenchymového nebo vaskulárního onemocnění, jako historicky jedna z posledních orgánových transplantací v humánní medicíně. V roce 2013 slavil svět 50 let od první LuTX. Stalo se tak v úterý 11. června 1963. James D. Hardy na University of Mississippi Medical Center v Jacksonu tehdy provedl transplantaci levé plíce u 58letého muže (vězně odsouzeného na doživotí) s epidermoidním karcinomem levého hlavního bronchu. K imunosupresi byl tehdy používán prednison, azathioprin a ozáření tymu. Pacient po výkonu přežil 18 dnů, příčinou smrti byly selhání ledvin a pneumonie, sekčně byla transplantovaná plíce bez známek rejekce.(1) Éru orgánových transplantací umožnil teprve objev imunosupresivního účinku cyklosporinu, učiněný 31. ledna 1972 Hartmannem F. Stähelinem v laboratořích firmy Sandoz v Basileji.(2) První úspěšnou LuTX provedl tým pod vedením Joela D. Coopera v Torontu v roce 1983. Šlo o jednostrannou LuTX u 58letého Toma Halla s idiopatickou plicní fibrózou. Imunosupresivní režim zahrnoval prednison, cyklosporin a azathioprin. Tento pacient přežil osm let od výkonu a zemřel na selhání ledvin. Stejný tým provedl v roce 1986 i první úspěšnou oboustrannou LuTX („en-bloc“, tedy s anastomózou na úrovni trachey) u pacientky s emfyzémem.(3) V České republice se první experimentální práce v LuTX datují od roku 1970, kdy F. Řehák a P. Krákora spolu s pracovním týmem IKEM začali provádět pokusné operace na psech, zaměřené především na technickou stránku výkonu.(4) Tým III. chirurgické kliniky pak již pod vedení Pavla Pafka zahájil v roce 1994 spolupráci s vídeňským transplantačním centrem. Po přestěhování III. chirurgické kliniky z Londýnské ulice do FN Motol proběhla první LuTX v České republice v pondělí 22. 12. 1997, a to u 41letého pacienta s idiopatickou plicní fibrózou; šlo o jednostrannou (levostrannou) transplantaci. Pacient po výkonu přežil 6,1 roku. Další transplantace již byla oboustranná a došlo k ní 24. 4. 1998 u 54letého nemocného s chronickou obstrukční plicní nemocí. V roce 2012 jsme v České republice oslavili 15 let od první LuTX, ve stejném roce v srpnu bylo dosaženo dalšího milníku – uskutečnila se první retransplantace u 55leté pacientky. Do současnosti bylo provedeno 204 LuTX (k 31. 5. 2013) .

Indikace k transplantaci plic

K LuTX jsou indikováni pacienti v konečném stadiu chronického onemocnění plic s vyčerpanými konzervativními léčebnými možnostmi, u nichž je očekávaná doba přežití snížená, nicméně je vyšší než předpokládaná doba strávená čekáním na vhodný orgán na čekací listině (12–18 měsíců). Jedná se o pacienty s chybějící kvalitou života, se závislostí na kyslíku a zvyšující se imobilitou.(5) Rozhodnutí o správném načasování transplantace je nejobtížnější v celé indikační problematice. Důležitá je zejména dynamika zhoršování plicních funkcí, počet hospitalizací pro exacerbaci základního onemocnění v posledním roce, zhoršování rehabilitačního potenciálu atd. Při rozhodování je třeba počítat i s předpokládanou čekací dobou, kterou pravděpodobně stráví konkrétní kandidát čekáním na vhodný orgán na čekací listině k transplantaci. Rozlišujeme absolutní a relativní kontraindikace k LuTX. Mezi absolutní kontraindikace patří malignita, k transplantaci mohou být indikováni pacienti po pěti letech bez známek relapsu maligního onemocnění po jeho radikální léčbě, v některých případech lze zkrátit čekací dobu po radikálním výkonu na dva roky i méně. Výjimku v tomto pravidle tvoří kožní skvamózní karcinom a bazaliom, u kterých není nutné vyčkávat výše zmíněný časový úsek. Dalšími absolutními kontraindikacemi pak jsou neléčitelné selhání dalšího významného orgánového systému, ischemická choroba srdeční neřešitelná perkutánní intervencí či bypassem nebo spojená s významně sníženou ejekční frakcí levé komory, neléčitelná systémová infekce (např. hepatitida B, C, HIV), významná hrudní či páteřní deformita, nespolupráce při užívání léčby či při docházení na ambulantní kontroly, neléčitelné psychiatrické onemocnění či psychologické poruchy znemožňující dodržování léčby, absence sociálního zázemí, kouření, alkoholismus, drogová závislost v průběhu posledních 6 měsíců. Relativními kontraindikacemi jsou pak věk nad 65 let, kritický či nestabilní klinický stav (např. šok, mechanická ventilace či extrakorporální membránová oxygenace), těžký funkční stav s malým rehabilitačním potenciálem, kolonizace multirezistentním či virulentním bakteriálním kmenem, mykotickými agens či mykobaktériemi, těžká obezita s indexem tělesné hmotnosti (body mass index – BMI) nad 30 kg/m2, kachexie s BMI pod 17 kg/m2, těžká či symptomatická osteoporóza, těžké systémové onemocnění či progresivní neuromuskulární onemocnění, dále mechanická ventilace, avšak pacienti bez dalšího akutního či chronického orgánového selhání, kteří jsou schopni se aktivně podílet na účelné rehabilitaci, mohou být úspěšně transplantováni. Ostatní přidružená onemocnění, která nevyplývají z terminální fáze orgánového poškození, jako jsou diabetes mellitus, arteriální hypertenze, vředová choroba gastroduodenální či gastroezofageální reflux, by měla být optimálně léčena před plicní transplantací.
Indikační kritéria u jednotlivých onemocnění jsou uvedena v Tab. 1.

Problematika selekce kandidátů

Nemocní jsou referováni našemu transplantačnímu centru z celé České republiky. Jsou seznámeni s programem, posouzeni z hlediska absolutních a relativních kontraindikací k LuTX. Je hodnocena pokročilost onemocnění, kvalita jejich života a proveden motivační pohovor s nemocným. Vybraní pacienti jsou komplexně vyšetřeni za hospitalizace dle standardního protokolu. Vyšetřeními hodnotíme renální funkce, provádíme screening k detekci případné malignity či dosud nerozpoznaného interního onemocnění, vyšetřujeme přítomnost příp. gastroezofageálního refluxu, provádíme imunologické, virologické a mikrobiologické vyšetření, hodnotíme kostní denzitu, provádíme komplexní vyšetření psychologem erudovaným v transplantační problematice. Aspektů, které hrají roli v případném zařazení nemocného na čekací listinu (waiting list, WL), je celá řada. Jde především o biologický věk nemocného, který se může podstatně lišit od věku kalendářního. Dále je to sociální zázemí nemocného, k LuTX je nutné přiměřené sociální zajištění, které nemocnému zajistí dostatečnou kvalitu prostředí, ve kterém se pohybuje, a současně dostatečné finanční zajištění. Pacient musí mít vhodný psychologický profil, zásadní úlohu hraje i předpokládaná spolupráce po samotné transplantaci, která je stejně důležitým aspektem jako samotné zhodnocení nemocného jako vhodného kandidáta k LuTX po stránce medicínské – psycholog má v této situaci „právo veta“. Pacient musí mít o program zájem, non compliance k dodržování léčebných postupů a ke spolupráci je kontraindikací k LuTX. Dalším aspektem hrajícím roli v selekci kandidátů jsou komorbidity, často je to kardiovaskulární onemocnění, stav výživy, osteoporóza.(6) Vzhledem k tomu, že více než polovina pacientů referovaných do našeho centra ke zvážení zařazení do programu LuTX jsou nemocní s plicní fibrózou, která je často spojena s retrakcí plicních křídel s následným výrazně sníženým objemem velikosti pleurálních dutin (Obr. 1), setkáváme se ve zvýšené míře s problémem transplantability nemocných, u kterých je současně velmi obtížné najít vhodného dárce stran velikosti štěpu. V případě paralelně přítomné významné plicní hypertenze je pak i případný výkon často značně až neúměrně rizikový a v těchto případech může dojít ke kontraindikaci nemocného k transplantaci. Specifikem nemocných s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) je vyšší věk s přidruženými častějšími komorbiditami, je málo vhodných kandidátů (kuřáctví, etylismus – „štamgasti restaurací IV. cenové skupiny“). U těchto nemocných je navíc u jednostranné transplantace riziko hyperinflace nativní plíce s útlakem štěpu (Obr. 2) s jeho horší funkcí; současně dochází ke zhoršení dynamiky expektorace, dochází k chronické infekci a horšímu profitu z transplantace (TX). Tato skutečnost vede k úvaze o oboustranných TX i u starších kandidátů s CHOPN. Další roli hraje kolonizace dýchacích cest rezistentními patogeny, nejčastěji u nemocných s cystickou fibrózou (CF), kde je určujícím faktorem možnost kontroly infekce léčbou, při nekontrolovatelné infekci je nemocný kontatraindikován k TX. V současné době je v našem transplantačním centru kontraindikací k zařazení pacienta s CF na WL infekce epidemickým kmenem ST 32 Burkholderia cenocepacia – u těchto pacientů prokazujeme výrazně horší výsledky po TX. (7) Z celkového počtu 142 nemocných zaslaných do našeho centra v roce 2009 a 2010 ke zvážení zařazení do transplantačního programu bylo 35 (24,6 %) kontraindikováno k LuTX. Pro aktivní kuřáctví to bylo 7 nemocných, pět pro pokročilý stav s minimálním rehabilitačním potenciálem, čtyři pro nově diagnostikovanou malignitu, čtyři pro polymorbiditu, tři pro nevyhovující psychologický profil a spolupráci, tři pro závažnou interní komorbiditu, dva pro nevyhovující sociální zázemí, dva pro vysoký věk a jemu odpovídající biologický stav, dva pacienti pro obezitu, jeden pro psychiatrické onemocnění, u jednoho pacienta došlo ke zlepšení stavu a plicních funkcí po zaléčení pneumonie a jedna nemocná byla indikována k volumreduktivní operaci. Dále bylo 11 (7,7 %) pacientů shledáno v dobrém klinickém stavu, byli následně sledováni jako budoucí kandidáti, 6 (4,2 %) nemocných si LuTX nepřálo. Po zahájení a v průběhu vyšetřovacího programu 14 (9,9 %) zemřelo, u 13 (9,2 %) nebyl vyšetřovací program ve sledovaném období ukončen a 63 (44,4 %) bylo zařazeno na WL k LuTX.
V Tab. 2 jsou uvedeny počty zařazených pacientů na WL dle jednotlivých diagnóz v období 2009–2012.

Péče o kandidáty na čekací listině

Po zařazení na WL LuTX jsou nemocní pravidelně kontrolováni transplantační ambulancí Pneumologické kliniky FN Motol. Minimální frekvence kontrol je každé tři měsíce, u nemocných v nestabilním stavu a urgentních čekatelů LuTX jsou kontroly častější, každých 4 – 6 týdnů. Nedojde-li k transplantaci, provádí se aktualizace vyšetření na WL podle protokolu. U stabilních nemocných provádíme aktualizaci vyšetření na WL po uplynutí jednoho roku, u nestabilních nemocných dříve, po 6–9 měsících. Po zařazení na WL nemocní zahájí vakcinaci proti preventabilním hepatitidám dle doporučení infektologa (týká se nemocných bez ochranného titru protilátek) a dle stavu podstupují sanaci infekčních fokusů (vedlejší dutiny nosní u nemocných s cystickou fibrózou, stomatologické a další možné fokusy). Pacienti s prokázanou latentní tuberkulózní infekcí zahajují preventivní chemoterapii (monoterapie isoniazidem po dobu 9 měsíců za kontrol jaterních testů). Dále kandidáti zahajují rehabilitační program s cílem udržení a zlepšení tělesné kondice a dle stavu technik respirační fyzioterapie. Při každé ambulantní kontrole jsou sledovány a hodnoceny kompenzace a stabilita základního onemocnění včetně optimalizace léčby (tolerance námahy, schopnost sebeobsluhy), kompenzace hlavních komorbidit (hypertenzní nemoc, diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční, malnutrice a obezita, osteoporóza), psychosociální problematika (úroveň spolupráce, sociální zajištění, zneužívání návykových látek, urgentnost LuTX, schopnost tolerance výkonu a předpokládaný profit z něj); dle stavu jsou nemocní kategorizováni do režimů UT (urgentní LuTX), T (elektivní LuTX) a NT (dočasně netransplantabilní pacient). Případné trvalé vyřazení nemocného z WL se děje zásadně podle konsenzu členů transplantačního týmu a obvykle mu předchází aktualizace vyšetření na WL. V hodnocení souboru 159 transplantovaných (vztaženo k březnu roku 2010) se doba na WL do transplantace v našem centru neustále mírně prodlužovala. Medián čekací doby byl 135 dní (1–1505 dní), průměr je pak 227 ± 225 dní. Ženy čekaly déle než muži, doba čekání u mužů byla signifikantně kratší (p = 0,028). Důvod je nepochybně v trvalém nepoměru ve velikosti dárců a příjemců, kdy počet malých žen na WL mnohonásobně převyšuje počet adekvátních nabídek. Odrazem narůstajícího počtu čekatelů a rostoucí čekací doby je vyšší mortalita na WL. Tento rozpor se opravdu velmi vážně projevil v roce 2009, kdy mortalita na WL dosáhla 36 %. Vysvětlením jsou vyšší počty pacientů, které zařazujeme, a také zařazení některých marginálních příjemců, zejména z hlediska pokročilosti choroby a přidružených onemocnění. Osudy nemocných zařazených na WL v období 2009–2012 jsou zobrazeny v Tab. 3.

Dárce a výběr příjemce

V případě nabídky potenciálního dárce jsou nejprve zjišťovány bližší informace o dárci – krevní skupina dárce, věk, pohlaví, měřená výška postavy, oxygenační test, velikost plic, skiagram hrudníku z posledních 24 hodin, případně CT hrudníku, a samozřejmě nezbytné potvrzení smrti mozku. Na základě těchto informací je transplantačním lékařem majícím pohotovost v první fázi nabídka akceptována či odmítnuta, v případě akceptace a po poradě transplantačního týmu je vybrán vhodný příjemce, je stanoven pravděpodobný čas zahájení odběru. V době této první akceptace orgánu je kontaktován vybraný příjemce, který je selektován na základě shody krevní skupiny a velikostního poměru plic dárce/příjemce, následně dle urgentnosti výkonu konkrétního kandidáta. Vybraný příjemce je poté transportován do transplantačního centra k přijetí, transport je uskutečněn dle plánu předjednaného s Územní záchrannou zdravotní službou. Ve většině případů v mezidobí odjíždí odběrový tým do dárcovské nemocnice. Po příjezdu je odběrovým týmem na základě bronchoskopie a makroskopického vyšetření plic definitivně orgán akceptován k transplantaci a je stanoven dojezdový čas na transplantační centrum. Není výjimkou, že je odběrovým týmem na místě zjištěna skutečnost, která neumožňuje plíce akceptovat k dárcovství – v tomto případě je plánovaná transplantace ukončena. Při multiorgánovém odběru jsou plíce orgánem, který je možné u takovéhoto odběru akceptovat pouze v 15–20 %; hlavními důvody, pro které nelze plíce použít, jsou plicní infekce, jež jsou důsledkem dlouhodobé umělé plicní ventilace dárce, a dále trauma hrudníku s kontuzí plic. V době, kdy dochází k definitivní akceptaci dárce, je současně již odvážen příjemce na operační sál, zpravidla 2,5 hodiny před očekávaným příjezdem odběrového týmu, kdy je vymezena cca hodina a půl na anesteziologickou přípravu a cca hodina na přípravu k pneumonektomii.

Transplantační výkon

Lze provést jednostrannou (single lung transplantation, SLTX) či oboustrannou (double lung transplantation, DLTX) LuTX, přičemž typ výkonu je volen dle základního onemocnění kandidáta, jeho věku a dalších přidružených faktorů. Zcela obecně je snaha mladší kandidáty indikovat k DLTX, při vyšším věku kandidáta (to znamená více než 60 let) se přikláníme k provedení jednostranné transplantace, neboť je tento výkon lépe tolerován. U nemocných, kteří jsou kolonizováni rezistentními patogeny s obtížnou kontrolou infekce, je nutná transplantace obou plic, jak je tomu u nemocných s cystickou fibrózou a nemocných s bronchiektáziemi. Stejně tak jsou k oboustranné transplantaci indikováni pacienti s významnou plicní hypertenzí (plicní arteriální hypertenze, významná sekundární plicní hypertenzi při pokročilém plicním onemocnění). Ostatní pacienti, nemocní s plicní fibrózou, s CHOPN, emfyzémem atd., mohou podstoupit jednostrannou transplantaci. Oproti předchozí době se v současnosti celosvětově projevuje trend více provádět bilaterální transplantace, neboť dle hodnocení velkých souborů je krátkodobé i střednědobé přežívání pacientů po DLTX lepší než po jednostranné transplantaci.(17) Tento trend také jistě souvisí s narůstajícími zkušenostmi z vysokoobjemových center s využitím marginálních dárců, a tedy částečnou kompenzací dřívější snahy uspokojit od jednoho dárce dva příjemce. DLTX tak tedy mohou podstoupit i nemocní starší 60 let s přihlédnutím k jejich biologickému stavu či k základní diagnóze (CHOPN), jak bude uvedeno dále.
Oboustranná LuTX probíhá v poloze pacienta na zádech, jednostrannou LuTX provádíme na boku či na zádech, operačním přístupem volby jsou dvě (či jedna při SLTX) anterolaterální torakotomie nebo clamshell incize s přetětím sterna (Obr. 3). Obecným pravidlem při DLTX je transplantace nejprve hůře perfundované plíce dle předchozího ventilačně-perfúzního skenu. Hypoxie, progredující hyperkapnie a přetrvávající nízké pH s hemodynamickou nestabilitou, si může vyžádat přechod na mimotělní oběh, který je využíván přibližně ve 35 % případů. Je provedena pneumonektomie nativní plíce, následně po přípravě implantován štěp, následuje implantace druhé plíce stejným postupem při DLTX, při implantaci druhé plíce je již (v případě, že není užíván mimotělní oběh) prováděna ventilace na v prvním pořadí transplantovanou plíci. Na závěr operace jsou vyvedeny dva hrudní drény z každé pleurální dutiny, jeden apikální, druhý bazální.

Péče o transplantovaného nemocného

Po transplantaci je nemocný přebrán do péče členů týmu z Kliniky anesteziologie, resuscitace a intenzívní péče UK 2. LF a FN Motol (KAR). V časném pooperačním průběhu je riziko krvácení, reperfúzního edému, časné rejekce a infekce. Při ideálním průběhu následuje extubace během několika hodin. V pooperační péči je nutná kvalitní analgézie, bolest idukuje mukostázu a hypoventilaci, je kladen na důraz na toaletu dýstrávená chacích cest, která je predikována denervací bronchů, dále na nutriční péči pro optimální hojení ran a rehabilitaci. Ihned při tranplantaci je zahájena imunosupresivní léčba. V průběhu let se samozřejmě výrazně změnil náš imunosupresivní protokol, i nadále jsou časně podávány megadávky metylprednisolonu a antithymocytární globulin; poté, co jsme dokončili konverzní studii cyklosporin A na takrolimus, zavádíme u všech našich pacientů de novo takrolimus, pokud situace nevyžaduje jiný postup. Následuje udržovací léčba trojkombinací prednison + takrolimus (v minulosti cyklosporin A) + mykofenolát mofetil.(8) Stejně jako imunosupresivní protokol je vytvořen optimální protokol antiinfekční profylaxe, který je pravidelně aktualizován ve spolupráci s mikrobiology a který, zejména u onemocnění charakterizovaných chronickou plicní infekcí (pacienti s CF), nabývá na důležitosti (antibiotická kombinace dle doporučení antibiotického střediska a CF centra na základě dřívějších i aktuálních kultivací). Pacienti doživotně užívají k prevenci pneumocystové pneumonie perorálně kotrimoxazol. Virostatika jsou profylakticky nasazována k potlačení zejména cytomegalovirové (CMV) nemoci (ganciklovir intravenózně 0.–14. den pooperačně, valganciklovir perorálně 14. den až 3–6 měsíců pooperačně), neboť dopady CMV nemoci jsou přímé, ale i nepřímé (rejekce, vaskulopatie, oportunní infekce, zhoršené přežívání štěpů i pacientů…).(9) Obdobně jsou indikována antimykotika (flukonazol i. v. 0.–14. pooperační den, itrakonazol perorálně 14. pooperační den až tři měsíce po operaci),(10) do zhojení bronchiálních anastomóz (do jednoho měsíce po TX) amfotericin B inhalačně. Pacient je po nezbytně nutnou dobu hospitalizován nejprve na KAR, poté předán na jednotku intenzívní péče III. chirurgické kliniky UK 1. LF a FN Motol. Hospitalizace pacienta po transplantaci při příznivém průběhu trvá tři týdny až jeden měsíc, poté je nemocný dimitován a převeden do ambulantní péče. Ambulantní kontroly probíhají zprvu á 1 týden po cca dva měsíce po dimisi, při příznivém průběhu se frekvence kontrol prodlužuje na 4–8 týdnů, po plné stabilizaci dochází pacient každé tři měsíce. Při každé kontrole je prováděno funkční vyšetření (bodypletysmografie), je realizován skiagram hrudníku, jsou prováděny náběry vč. sledování hladin imunosupresiv, na jejichž základě je titrováno dávkování léčby. V průběhu prvního roku po TX jsou stanoveny plánované hospitalizace ve třech měsících po TX, po půl roce a po roce, kdy je prováděna protokolární transbronchiální biopsie (TBB) štěpu (první biopsii pacient podstupuje měsíc po TX, nejčastěji ještě za hospitalizace v rámci TX) k průkazu případné akutní celulární rejekce, která je následně dle tíže adekvátně zaléčena. Stejně tak se TBB provádí při podezření na možnou akutní celulární rejekci kdykoliv v průběhu potransplantační péče. Na potransplantační péči se podílí celý tým sestávající se z chirurga, pneumologa, nefrologa, intenzivisty a lékařů dalších specializací. S ohledem na počty pacientů v péči po TX, a z toho rezultujících počtů kontrol jsou pacienti maximálně vtaženi do péče o své zdraví, je na ně delegována část zodpovědnosti za protokolární vyšetření. Tato vyšetření mají za úkol pečovat o pacienta po všech stránkách včetně včasné detekce případných dalších onemocnění či nástupu onemocnění vyvolaných imunosupresivní léčbou (diabetes mellitus, arteriální hypertenze, osteoporóza, lymfoproliferace až lymfom vázaný na imunosupresi…). Tato vyšetření provádějí ambulantní specialisté v místě bydliště a při návštěvách na transplantační ambulanci jsou kontrolovány výsledky provedených vyšetření.

Komplikace po TX

Komplikace po TX můžeme rozdělit na komplikace operačního výkonu, infekce, akutní a chronickou rejekci, po TX dále může docházet k rozvoji onemocnění, která jsou důsledkem nežádoucích účinků podáváné imunosupresivní léčby. Časné komplikace operačního výkonu jsou krvácení, není výjimkou takto vynucená operační revize v časném pooperačním období, pozdnějšími komplikacemi tohoto typu jsou stenózy bronchiálních anastomóz, postischemické stenózy dýchacích cest (spojný bronchus). V rámci této problematiky jsme jako první zavedli do klinické praxe použití biodegradabilních stentů při řešení stenóz v dýchacích cestách a s úspěchem jsme takto opakovaně ošetřili 6 pacientů. Domníváme se, že se jedná o unikátní způsob léčby, který je třeba maximálně podporovat a rozvíjet, ve spolupráci s dalšími evropskými centry prokázat na větších souborech jeho účinnost, a stanovit tak základní vodítka pro jejich použití.(11) Infekční komplikace jsou vzhledem k imunosupresivní léčbě vážným problémem po TX plic, etiologie infekce se mění v návaznosti na odstup od TX. V prvním měsíci po TX se vyskytují nozokomiální infekce, infekce způsobené předchozí kolonizací příjemce, vzácně infekce původem od dárce. Jeden až 6 měsíců od TX může dojít k aktivaci latentní infekce, objevují se oportunní infekce. Od půl roku po TX se zvyšuje výskyt infekcí komunitních, dále mykotických (aspergillus, ostatní plísně) a virových. Opakovaná antirejekční léčba u tzv. „neprospívajícího“ pacienta přináší častější výskyt infekcí. Onemocnění vzniklá v důsledku imunosupresivní léčby jsou zmíněna již výše v kapitole péče o transplantovaného pacienta a jejich bližší rozbor přesahuje rozsah tohoto článku. Navzdory pokroku v oblasti chirurgických technik, konzervace plic, imunosuprese a řízení ischémie/reperfúze při výkonu jsou nadále akutní a chronická rejekce štěpu limitujícím faktorem pro přežívání nemocných. Výskyt a závažnost akutní rejekce štěpu po LuTX převyšuje všechny ostatní orgánové transplantace, je však při časné detekci dobře léčitelná. Chronická rejekce je patologicky klasifikována buď jako chronická vaskulární rejekce, nebo chronická rejekce dýchacích cest. Chronická vaskulární rejekce je méně častým projevem rejekce a zahrnuje rozvoj aterosklerózy plicních cév; chronická rejekce dýchacích cest, která je definována histologicky jako obliterující bronchiolitida (OB), se vyskytuje častěji a jejím následkem jsou zvýšená morbidita a mortalita nemocných po LuTX.

Syndrom obliterující bronchiolitidy

Chronická rejekce štěpu je nazývána jako syndrom obliterující bronchiolitidy (bronchiolitis obliterans syndrome, BOS), je hlavní příčinou úmrtí po prvním roce po LuTX. Rozvoj BOS je vzácný v prvním roce po LuTX, ale kumulativní incidence se pohybuje od 43 až k 80 % během prvních pěti let po transplantaci.(12) BOS může probíhat od plíživého začátku s pozvolným poklesem plicních funkcí v průběhu měsíců až let k náhlému začátku s těžkým poklesem plicních funkcí v průběhu několika týdnů; dochází k rozvoji obstrukce dýchacích cest s redukcí usilovně vydechnutého objemu vzduchu za první sekundu (FEV1), tato obstrukce je ireverzibilní, neodpovídá na bronchodilatační léčbu. Patogeneze BOS je komplexní, zahrnuje jak aloimunitní, tak nonaloimunitní mechanismy, které se vyskytují samostatně nebo v kombinaci (Tab. 4). Je obtížné diagnostiku provést histologicky, termín BOS byl přijat k popsání takovéto dysfunkce štěpu s možnostmi, že může či nemusí být histologicky evidována přítomnost OB. Klinickou diagnózu BOS stanovujeme při trvalém poklesu plicních funkcí s redukcí FEV1 po více než tří týdnů – po vyloučení akutní rejekce, komplikace bronchiálních anastomóz, infekce, hyperinflace nativní plíce, pleurálního onemocnění, steroidní myopatie, bolesti a dalších onemocnění postihujících plicní funkce. Management BOS je zpočátku zaměřen na redukci rizik primární dysfunkce štěpu snížením doby mechanické ventilace dárce a snížením času ischémie štěpu, je indikována agresivní léčba refluxu, zamezení infekce a včasné očkování, léčba infekce. Je nezbytná včasná identifikace BOS k neodkladnému zahájení dostupné léčby – je prováděn rutinní screening k zachycení nástupu BOS pro zachování terapeutického okna (spirometrie je prováděna rutinně s posuzováním parametrů FEV1 ). V léčbě se pak uplatňují změny imunosupresivní terapie, terapie azitromycinem a další strategie. Definitivní léčbou BOS a rezultujících bronchiektázií retransplantace.(13) Pro ilustraci je prezentován vývoj FEV1 u akcelerovaného BOS v Obr. 4.

Výsledky programu

Od počátku do současnosti bylo transplantováno celkem 204 pacientů (k 31. 5. 2013), z toho 39 % žen a 61 % mužů. Vývoj počtu transplantací v průběhu let je zachycen na Obr. 5. Průměrný věk v obě transplantace byl 47,2 roku, medián 50,28 roku. V Tab. 5 jsou uvedeny počty transplantovaných dle jednotlivých diagnóz, v následném statistickém zhodnocení pro účely porovnání dob přežití dle diagnózy jsou sloučeny všechny diagnózy s četností menší než pět do skupiny „ostatní“. Za sledované období bylo provedeno 108 DLTX a 69 SLTX (levá plíce 46 TX, pravá plíce 23 TX). Dále jsme provedli zhodnocení celkového přežití pacientů po 1,5 a 10 letech od TX, zhodnocení přežití pacientů v závislosti na diagnóze a typu výkonu, ověření vlivu pohlaví a věku pacienta a nakonec hodnocení vývoje přežívání pacientů v tříletých a pětiletých intervalech. Roční přežití pacientů po transplantaci plic je 77,8 %, pětileté přežití je 54,7 %, 10leté přežití pacientů je 33,5 %. Pohlaví nemá vliv na přežití (p = 0,682) a stejně tak věk není statisticky významný pro dobu přežití pacienta po transplantaci (p = 0,43). Nejlepší prognózu mají pacienti s diagnózou lymfangioleiomyomatózy (LAM),(14) dále CF a CHOPN (Tab. 6). Mezi porovnávanými křivkami přežití podle typu zákroku není statisticky významný rozdíl (p = 0,765). V prvních pěti letech po operaci umírá cca 60 % pacientů, medián doby přežití je 6 let a téměř tři měsíce, mezi 5. a 10. rokem od operace umírá cca 28 % z dosud žijících pacientů, medián doby přežití je 7 let a čtyři měsíce. Jednoroční přežívání pacientů po transplantaci v letech 1997–2001 bylo 65,1 %, v letech 2002–2006 bylo 75,5 %, v letech 2007–2013 pak 83,6 % (zlepšení přežití není statisticky významné, p = 0,081), pětileté přežití pacientů po transplantaci v letech 1997–2001 bylo 40,2 %, v letech 2002–2006 bylo 47,2 %, v letech 2007–2013 bylo 64,6 % (zlepšení je statisticky významné, p = 0,006) (Tab. 7). Ex vivo perfúze a rekondice plic Zásadním problémem a limitem většího počtu transplantací je nedostatek vhodných orgánů a s tím spojená vysoká mortalita na čekacích listinách. Až 80–90 % plic je nutno odmítnout pro špatnou funkci v době multiorgánového odběru a je zřejmé, že v řadě případů se nevyužití těchto orgánů nezakládá na racionálním podkladu, jelikož dosud využívaný koncept hodnocení funkce plic je značně nepřesný. V posledních letech byla vyvinuta metoda normotermické ex vivo perfúze plic (EVLP), kdy plíce po odběru mohou být ex vivo ventilované a perfundované a jejich funkce tak může být přehodnocena a v případě zlepšení a stability funkce takové štěpy mohou být akceptovány k transplantaci se stejnými krátko- a dlouhodobými výsledky jako po standardně provedeném odběru. Základní principy EVLP jsou následující: ohřívání a perfúze plic poskytnou čas k obnovení normální funkce v optimalizovaných podmínkách, ex vivo perfúze je pečlivě kontrolována a využívá pro plíce všechny protektivní strategie, patofyziologické procesy způsobené neurogenním plicním edémem (dysbalance elektrolytová, onkotického tlaku a teplotní dysbalance) jsou korigovány, všechna zůstávající krev dárce (koagulační faktory, komplement, aktivované leukocyty, zánětlivé cytokiny a nefyziologické substance – léky použité při péči o dárce) je vymyta a filtrována během EVLP (Obr. 6). EVLP poskytuje excelentní podmínky pro recruitment a reexpanzi plicních atelektáz, poskytuje čas k dokonalé bronchiální toaletě, umožňuje přenos všech ventilačních parametrů (objemy, tlaky) přímo do plic bez interference za hrudní stěnou a bránicí, dextran v perfúzním roztoku usnadňuje perfúzi plicní mikrocirkulací. Zkušenosti s prvními padesáti ex vivo pefúzemi a rekondicemi plic v klinické praxi byly publikovány v USA.(15) Z publikovaných výsledků vyplývá, že za sledované období 39 měsíců bylo provedeno 317 transplantací plic, EVLP bylo provedeno 59krát, akceptováno k TX bylo následně z EVLP 50 orgánů. Incidence primární dysfunkce štěpu třetího stupně v prvních 72 hodinách po TX bylo 2 % v EVLP skupině a 8,5 % v kontrolní skupině bez EVLP (14 případů). Jeden pacient (2 %) v EVLP skupině a 7 pacientů (2,7 %) v kontrolní skupině měli po TX podporu mimotělním oběhem pro primární dysfunkci štěpu. Medián dnů k extubaci, medián doby strávené na jednotce intenzívní péče a celkové délky hospitalizace byl 2, 4, a 20 dní v EVLP skupině a 2, 4 a 23 dní v kontrolní skupině. Třicetidenní mortalita (4 % v EVLP skupině, 3,5 % v kontrolní skupině) a jednoroční přežívání (87 % v EVLP skupině a 86 % v kontrolní skupině) byly srovnatelné v obou skupinách.(16) Prezentované zkušenosti s metodou EVLP ukazují, že funkce orgánu iniciálně odmítnutého k transplantaci může být v průběhu EVLP zlepšena a orgán může být následně akceptován k transplantaci se stejnými časnými i dlouhodobými klinickými výsledky jako bez použití EVLP při standardním odběru orgánu. Metoda poskytuje komplexní, záchovnou evaluaci štěpu před transplantací, může snížit incidenci primární dysfunkce štěpu, může zvýšit prediktibilitu výsledku transplantace plic, může být oprávněním rutinního využití „nekontrolovaných“ dárců. Tato metoda má velký potenciál k možnému zvýšení počtu akceptabilních orgánů a následně provedených LuTX, což se jeví jako velmi nadějné v současné době, kdy hlavní limitací programu LuTX v České republice je nedostatek vhodných dárců. Transplantační tým Programu transplantace plic Fakultní nemocnice v Motole úzce spolupracuje s vídeňským Transplantačním centrem, kde je již metoda do klinické praxe zavedena, příprava programu EVLP v České republice byla zahájena, v současnosti je připravena na klinické využití. Dostupné finanční prostředky postačují na 30 výkonů (předpoklad použitelnosti deseti orgánů s možností navýšení objemu centra z 20 na 30 transplantací plic ročně).

Závěr

LuTX v České republice je od roku 1997 klinickou realitou. Výběr a příprava nemocných k LuTX jsou v rukou pneumologů. Významné rozšíření spolupráce a delegování části předtransplantačních vyšetření na další pneumologická pracoviště v České republice se datuje od roku 2011, kdy byla založena Sekce pro transplantace plic při ČPFS. V této sekci jsou dnes zastoupena prakticky všechna fakultní a krajská pneumologická pracoviště. Díky součinnosti všech těchto klinik a oddělení je v současnosti na WL trvale 50–60 pacientů,

což je počet, který minimálně dvojnásobně převyšuje roční počet LuTX v České republice a který současně znamená menší šanci na provedení LuTX u kandidátů především v pokročilém věku a s vícečetnými komorbiditami (tedy s předvídatelně horším profitem výkonu). Další zlepšení výsledků nemocných na WL lze očekávat zvětšením poolu dárců orgánů. Nadějnou metodou je technika EVLP, která umožňuje bezpečně posoudit viabilitu plic za standardních podmínek a akceptovat část orgánů původně hodnocených jako nevhodné pro LuTX. V roce 2008 jsme poprvé provedli 20 transplantací za rok, takto jsme se počtem dvou transplantace na milión obyvatel dostali na úroveň Velké Británie, Itálie a Finska a současně naše centrum přestalo být tímto počtem výkonů ročně pro své pacienty rizikovým faktorem (vliv objemu centra na mortalitu).(17) Výsledky našeho programu jsou plně srovnatelné s výsledky ostatních světových

center. (18) Podpořeno projektem MZ ČR – RVO, FN v Motole 00064203.
Supported by the project by Ministry of Health, Czech Republic – conceptual development of research organization, University Hospital Motol, Prague,Czech Republic, 00064203.
Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem publikace nemá střet zájmů.

Literatura

1. HARDY, JD., WEBB, WR., DALTON, ML. Jr., et al. Lung homotransplantation in man. JAMA, 1963, 186, p. 1065–1074.
2. STÄHELIN, HF. The history of cyclosporin A (Sandimmune®) revisited: another point of view. Experientia, 1996, 52, p. 5–13.
3. COOPER J. D. Lung transplantation: a new era. Ann Thorac Surg, 1987, 44, p. 447–448.
4. ŘEHÁK, F. Transplantace plic. In ŘEHÁK, F., ŠMAT, V. Chirurgie plic a mediastina. Praha: Avicenum, 1986, s. 147–166.
5. ORENS, B., ESTENNE, M., ARCASO, S., et al. International Guidelines for the Selection of Lung Transplant Candidates: 2006 Update-A Consensus Report From the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant, 2006, 25, p. 745–755.
6. STERN, E., GARRITY, ER. Patient selection. In WIGNESWARAN, WT., GARRITY, ER. (Eds), Lung Transplantation. UK : Informa Healthcare, 2010, p. 83–98.
7. VALENTOVÁ BARTÁKOVÁ, L., FILA, L., ADÁMEK, S., et al. Lung transplantation in cystic fibrosis Patients in the Czech Republic: initial single-center experience. Transplant Proc, 2010, 42, p. 3711–3713.
8. KOROM, S., BOEHLER, A., WEDER, W. Immunosuppressive therapy in lung transplantation: state of the art. Eur J Cardiothorac Surg, 2009, 35, p. 1045–1055. 9. REISCHIG, T. Cytomegalovirus-associated renal allograft rejection: new challenges for antiviral preventive strategies. Expert Rev Anti Infect Ther, 2010, 8, p. 903–910. 10. ABDALA, E., COSTA, SF., STRABELLI, T., et al. Prophylaxis of fungal infections in transplant patients. Clinics, 2012, 67, p. 681–684.
11. ŠIMONEK, J., TERŠÍP, T., POZNIAK, J. Počáteční zkušenosti s užitím bronchiálních biodegradabilních stentů u pacientů s komplikacemi v dýchacích cestách po transplantaci plic. 4. československý transplantačný kongres, Donovaly, Slovenská republika, 13.–15. 9. 2012. Abstrakty, s. 36.
12. HAYES, D. Jr. A review of bronchiolitis obliterans syndrome and therapeutic strategies. J Cardiothorac Surg, 2011, 6, 92.
13. VERLEDEN, G. M., FISHER, A. J., BOEHLER, A., et al. Bronchiolitis obliterans syndrome. Eur Respir Mon, 2009, 45, p. 197–211.
14. VALENTOVÁ BARTÁKOVÁ, L., FILA, L., ŠIMONEK, J., et al. Transplantace plic u lymfangioleiomyomatózy v České republice. Stud Pneumol Phthiseol, in press.
15. CYPEL, M., YEUNG, J. C., LI, M., et al. Normothermic Ex Vivo Lung Perfusion in Clinical Lung Transplantation. N Engl J Med, 2011, 364, p. 1431–1440.
16. CYPEL, M., YEUNG, JC., MACHUCA, T., et al. Experience with the first 50 ex vivo lung perfusions in clinical transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg, 2012, 144, p. 1200–1207.
17. TRULOCK, EP., EDWARDS, LB., TAYLOR, DO., et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-second official adult lung and heart-lung transplant report-2005. J Heart Lung Transplant, 2005, 24, p. 956–967. 18. TAYLOR, DO., EDWARDS, LB., AURORA, P., et. al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twenty-fifth Official Adult Heart Transplant Report-2008. J Heart Lung Transplant, 2008, 27, p. 937–983.
e-mail: valbart.l@seznam.cz

CHOPN, emfyzém při ? BODE index 7–10 (viz níže) či alespoň jeden z následujících bodů:
?1-antitrypsin deficienci – hospitalizace pro exacerbaci spojená s akutní hyperkapnií v anamnéze (pCO2 nad 50 mmHg)
– plicní hypertenze či cor pulmonale či oboje i přes oxygenoterapii
– FEV1 pod 20 %, DLCO pod 20 %, homogenní distribuce emfyzému
cystická fibróza, bronchiektázie ? FEV1 pod 30 % normy či rychlý pokles FEV1, zvláště u mladých žen
? zvyšující se frekvence exacerbací vyžadující antibiotickou terapii, resp. při plicní exacerbaci
s potřebou léčby na jednotce intenzívní péče
? neustupující či recidivující pneumotorax
? recidivující hemoptýza nekontrolovaná embolizací bronch. tepen
? oxygenodependentní respirační selhání
? hyperkapnie
? plicní hypertenze
idiopatická plicní fibróza (UIP) ? histologická či radiologická diagnóza UIP a cokoliv z následujícího:
a nespecifická intersticiální DLCO pod 39 % normy
pneumonie (NSIP), exogenní pokles FVC o 10 % či více v průběhu posledních 6 měsíců sledování
alergická alveolitida (EAA) pokles saturace pulzním oxymetrem při 6MWT pod 88 %
voštinovitá přestavba při HRCT
? histologická diagnóza NSIP a cokoliv z následujícího:
DLCO pod 35 % normy
pokles FVC o 10 % či více či pokles DLCO o 15 % a více v průběhu posledních 6 měsíců sledování
EAA: obdobně jako NSIP
plicní arteriální hypertenze, chronická ? perzistující funkční třída NYHA III. nebo IV. při maximální léčbě
tromboembolická plicní hypertenze ? nízká ušlá vzdálenost při 6MWT (pod 350 m)
? selhání léčby intravenózním epoprostenolem či ekvivalentem
? CI (cardiac index) menší než 2 l/min/m2
? tlak v pravé síni nad 15 mmHg
sarkoidóza ? snížení tolerance fyzické námahy (NYHA III. či IV) a cokoliv z následujícího:
klidová hypoxémie
plicní hypertenze
zvýšený tlak v pravé síni nad 15 mmHg
lymfangioleiomyomatóza, ? NYHA funkční třída III. nebo IV
granulomatóza z Langerhansových ? těžké snížení plicních funkcí a tolerance fyzické námahy (např. VO2max pod 50 % normy)
buněk (histiocytóza X) ? klidová hypoxémie
plicní fibróza spojená se syst. onem. ? nutné posuzovat individuálně, pacienta lze zařadit do programu v případě stabilizovaného
(sklerodermie, revmatoidní artritida, neaktivního onemocnění, při prokázané aktivní vaskulitidě by neměl být pacient doporučen k TX
onem. pojivové tkáně…)

Výpočet BODE indexu
Bodové hodnocení 0 1 2 3
FEV1 (% NH) ? 65 50–64 36–49 ? 35
vzdálenost ušlá při 6MWT? 350 250–349 150–249 ? 149
MMRC skóre dušnosti (*) 0–1 2 3 4
BMI > 21 ? 21
(* 0 – dušnost při usilovné námaze, 1 – při spěchu po rovině nebo při chůzi do mírného kopce, 2 – po rovině jde pomaleji než zdraví vrstevníci,
3 – po rovině zastaví po 100 m nebo po několika minutách chůze, 4 – dušnost při oblékání nebo neopouští byt pro dušnost)

Období CHOPN IPP1 CF Ostatní2 K retranspl.
2009 12 17 3 4 1
2010 13 21 3 3 2
2011 8 12 3 5 3
2012 15 23 6 2 1
celkem 48 73 15 14 7
1 – IPF, EAA, sarkoidóza a další plicní fibrózy
2 – PCD, LAM, PAH a další vzácné příčiny

Období LuTX Úmrtí Vyřazení Aktivní
2009 20 15 0 2
2010 19 + 1 * 18 2 2
2011 11 17 1 2
2012 21 8 0 18
celkem 71 + 1 * 58 3 24
v jednom případě LuTX provedena ve Vídni

Pravděpodobné Potenciální
akutní rejekce aspergilová kolonizace dolních dýchacích cest
CMV pneumonitida aspirace
HLA-mismatching CMV infekce (bez pneumonitidy)
lymfocytární bronchitida/bronchiolitidaantigen-specifická aktivita dárce
noncompliance k medikaci reaktivace EB virózy
primární dysfunkce štěpu etiologie onemocnění nativní plíce
gastroezofageální reflux
vyšší věk dárce
pneumonie (grampozitivní, gramnegativní, houby)
prolongovaná ischémie štěpu
rekurentní infekce jiné než CMV

Diagnóza Počet
CHOPN 82
plicní fibróza 73
CF 31
LAM 8
plicní arteriální hypertenze 3
silikóza 2
primární ciliární dyskineze 2
syndrom akutního respiračního selhání 2
retransplantace 1

Diagnóza Medián (dny) Průměr (dny) Směrodatná odchylka
LAM 2006 2097 2003
CF 1141 1496 305
CHOPN 892 1150 994
IPF 620 1138 1225
ostatní 490 546 805
celkem 855 1200 1187

Období 1leté přežívání po TX (%) 5leté přežívání (%)
1997–2001 65,1 40,2
2002–2006 75,5 47,2
2007–2013 83,6 64,6

Summary Valentova Bartakova, L., Fila, L., Simonek, J., Lischke, R. Lung transplantation in the Czech Republic Lung transplantation is an established therapeutic method for treating advanced pulmonary diseases of parenchymal or vascular origins. The patients indicated for lung transplantation include those with chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary fibroses, cystic fibrosis and other diagnoses. The selection of candidates for transplantation, the preliminary examinations and the care for the candidates on waiting lists are all in the hands of pneumologists. Around 80 patients are examined and considered for transplantation per year in the Czech Republic, around 50% of them are entered into waiting lists and there are around 20 actual transplantations performed each year. The survival rates after lung transplantation in the

Republic are comparable to other countries, with around 50% rate of survival 5 years after the procedure. The main risk in the early stages following a transplantation is the possibility of the implant being rejected, along with severe infections. In the long term, chronic rejection is the main limiting factor. Another limitation is the lack of suitable donors – in the future, the situation should be improved by the newly adopted method of ex vivo perfusion and recondition of the lungs.

Key words lung transplantation
• indication • candidates for lung transplantation • donor • transplantation procedure • lung transplantation programme

O autorovi| 1, 2, 3MUDr. Lucie Valentová Bartáková, 1, 3MUDr. Libor Fila, Ph. D., 2, 3MUDr. Jan Šimonek, 2, 3prof. MUDr. Robert Lischke, Ph. D. 1Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Pneumologická klinika 2Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, III. chirurgická klinika 3Fakutní nemocnice v Motole, Transplantační centrum

Obr. 2 Příklad hyperinflace nativní plíce s přesunem středových struktur a útlakem štěpu po pravostranné transplantaci plic u pacienta s CHOPN, vlevo je skiagram a CT hrudníku před transplantací, vpravo pak pro transplantaci
Obr. 1 Příklad skiagramu hrudníku nemocného s významnou retrakcí plicních křídel s následným výrazně sníženým objemem velikosti pleurálních dutin
Tab. 1 Indikační kritéria jednotlivých onemocnění indikovaných k transplantaci plic
Tab. 2 Pacienti zařazení na WL v období 2009–20012 podle diagnóz
Tab. 3 Výsledky pacientů zařazených na WL
Obr. 3 Clamshell incize
Tab. 4 Rizikové faktory vzniku syndromu obliterující bronchiolitidy po LuTX
Obr. 4 Vývoj FEV1 u akcelerovaného syndromu obliterující bronchiolitidy
Obr. 5 Vývoj počtu transplantací v průběhu let
Tab. 5 Počty transplantovaných ve sledovaném období dle jednotlivých diagnóz
Obr. 6 Metoda ex vivo perfúze a rekondice plic
Tab. 6 Přežívání pacientů po LuTX dle diagnóz
Tab. 7 Přežívání pacientů po LuTX v jednotlivých obdobích

1)
R
Ohodnoťte tento článek!