Transplantace slinivky břišní

Diabetes mellitus představuje časté metabolické onemocnění, které je, navzdory pokrokům v diabetologické péči, provázeno rozvojem pozdních mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací. Orgánová transplantace pankreatu a v posledních letech také transplantace izolovaných Langerhansových ostrůvků jsou v současné době zatím jediné metody, které dokážou u pacientů s diabetem 1. typu dlouhodobě navodit normální hladiny krevního cukru bez použití exogenního inzulínu.

Po úspěšné transplantaci pankreatu je možné bezprostředně ukončit inzulínovou léčbu a vznikají předpoklady, aby dále nepostupovaly diabetická retinopatie a polyneuropatie. Pět let po transplantaci zůstává plně funkčních více než 75 % štěpů. Operace je však poměrně náročná, potransplantační komplikace jsou časté a ve 20–30 % případů je nutná reoperace. Po transplantaci ostrůvků je sice také zpravidla obnovena významná endogenní produkce inzulínu, ale výkon je zatím většinou potřebné opakovat a po transplantaci je často nutné podávat malé dávky inzulínu.

Příprava ostrůvků k transplantaci je laboratorně náročná, ale samotná transplantace je pro pacienta relativně bezpečná. Obě metody zpravidla zcela eliminují těžké hypoglykemické stavy, které někdy provázejí inzulínovou léčbu. Transplantace pankreatu se provádí zejména v kombinaci s transplantací ledviny a je vhodná u většiny diabetiků 1. typu s chronickou nedostatečností ledvin. Izolovaná transplantace pankreatu nebo Langerhansových ostrůvků se provádí jen u pacientů s mimořádně nestabilním diabetem a vaskulárními komplikacemi diabetu, kteří trpí syndromem porušeného vnímání hypoglykémie.

Kombinovaná transplantace ledviny a ostrůvků připadá v úvahu u diabetiků 1. typu s nedostatečností ledvin, pro něž orgánová transplantace pankreatu představuje příliš velké operační riziko, nebo je-li technicky nemožná. V České republice se ročně provádí 25–27 transplantací pankreatu a 6 transplantací Langerhansových ostrůvků. Počet vhodných příjemců je však vyšší a proto je nutné zlepšit využití dostupných orgánů od dárců s mozkovou smrtí.

Klíčová slova

transplantace pankreatu • transplantace Langerhansových ostrůvků • diabetes mellitus • inzulín • mikroangiopatie

Summary

Saudek, F. Transplantation of the pancreas Diabetes mellitus represents a pure metabolic disease, which is, in spite of the progress in diabetologic care, accompanied by the development of late microvascular and macrovascular complications. Organ pancreas transplantation and in the recent years also isolated transplantation of the Langerhans islets are currently so far the only methods, which have proven to evoke in the long-term normal levels of the blood sugar without the usage of exogenous insulin in patients with type 1 diabetes.

After successful pancreas transplantation it is possible to end up insulin therapy immediately and prerequisites occur that diabetic retinopathy and polyneuropathy will not be further developing. More than 75 % of the implants remain fully functional 5 years after the transplantation. However the operation is demanding, posttransplantation complications are frequent and in 20–30 % of the cases re-operation is necessary. Though after islet transplantation significant endogenous insulin production is generally renewed, mostly the operation has to be repeated and after the transplantation it is necessary to administer small insulin doses.

The preparation of the islets for transplantation is demanding for the laboratory but the transplantation as such is relatively safe for the patient. Both methods generally fully eliminate severe hypoglycemic conditions, which sometimes accompany insulin therapy. Pancreas transplantation is conducted especially in combination with kidney transplantation and is suitable for most type 1 diabetes patients with chronic renal insufficiency.

Isolated pancreas or Langerhans islet transplantation is conducted only in patients with extraordinarily unstable diabetes and vascular diabetes complications, with the impaired perception of hypoglycemia syndrome. Combined kidney and islet transplantation could be considered in type 1 diabetes patients with renal insufficiency, for whom organ pancreas transplantation represents a too high operation risk or is technically impossible. In the Czech Republic 25–27 pancreas and 6 islet transplantations are carried out per year. However the yearly suitable number of recipients is higher and therefore it is necessary to improve the usage of available organs from donors with cerebral death.

Key words

transplantation of the pancreas • Langerhans islet transplantation • diabetes mellitus • insulin • microangiopathy

Vývoj orgánových komplikací diabetu je podmíněn dlouhodobě zvýšenou hladinou krevního cukru. Přiblížení normoglykémii může sice jejich manifestaci oddálit a průběh zpomalit, avšak dosáhnout z tohoto hlediska dobré metabolické kompenzace se podaří i při použití moderních léčebných postupů jen asi u 5 % nemocných s diabetem I. typu, a to ještě za cenu zvýšeného rizika hypoglykémií.(1) Tzv. intenzifikovaná inzulínová terapie spočívá v aplikaci inzulínu ve 3 či více denních injekcích nebo pomocí inzulínové pumpy a dávky jsou voleny empiricky podle naměřených glykémií v kapilární krvi.

Naproti tomu B-buňky pankreatu jsou schopny rozpoznávat hladinu nejen glukózy, ale i jiných energetických substrátů a uvolňovat inzulín přesně podle aktuální potřeby. Transplantace inzulín produkující tkáně se proto jeví nejfyziologičtější a nejperspektivnější metodou substituční terapie diabetu. V klinické praxi má zatím své místo orgánová transplantace pankreatu a přibývají i případy úspěšných transplantací izolovaných Langerhansových ostrůvků.

Výskyt diabetu a jeho komplikací

V České republice bylo v roce 2005 evidováno 739 tisíc osob s diabetem, což přesahuje 7 % z celkového počtu obyvatel. Asi v 6,8 % případů se jednalo o diabetes mellitus 1. typu. Nejtypičtější komplikace diabetu – retinopatie, nefropatie a syndrom diabetické nohy – byly zjištěny u přibližně 12,9 a 5,6 % z celkového počtu pacientů. 2169 osob bylo kvůli diabetu nevidomých a téměř 20 tisíc osob trpělo chronickou nedostatečností ledvin.(2) Podobně jako v řadě dalších zemí představuje diabetická nefropatie spolu s chronickou glomerulonefritidou mezi dialyzovanými pacienty nejčastější příčinu chronického selhání ledvin a diabetes se vyskytuje u více než 30 % z nich.(3)

Protože mikrovaskulární i makrovaskulární komplikace od vzniku nedostatečnosti ledvin při diabetu zpravidla rychle progredují, představuje léčba transplantací ledviny optimální léčebný postup(4) ať již samostatně, či v kombinaci s transplantací pankreatu. I když výsledky transplantací ledvin u pacientů s diabetem mohou být srovnatelné s výsledky u nediabetiků,(5) představovali diabetičtí příjemci v roce 2007 jenom 10 % z 221 osob, které podstoupily v IKEM transplantaci samotné ledviny. V mnoha případech jsou totiž příliš pokročilé orgánové komplikace kontraindikací pro zařazení na čekací listinu.

V současné době je dostatečně prokázáno, že kombinovaná transplantace ledviny a pankreatu u diabetiků 1. typu s nedostatečností ledvin významně prodlužuje přežití a zlepšuje kvalitu života, a to jak ve srovnání s dialyzační léčbou, tak s transplantací ledviny samotné.(6) Po úspěšné transplantaci je možné ukončit inzulínovou léčbu, uvolnit dietu a přerušit monitorování glykémií, aniž by hrozila hypoglykémie. Navíc vznikají předpoklady, aby alespoň neprogredovala diabetická retinopatie a neuropatie a aby nedocházelo k rekurenci diabetické nefropatie v transplantované ledvině.

Proto představuje tento způsob nejvhodnější způsob léčby, pokud je pacient schopen ji podstoupit. Potřebu kombinované transplantace je možné odhadnout z rozsahu čekací listiny, i když stále u mnoha vhodných příjemců je transplantační léčba zvažována často již pozdě, kdy může být z různých důvodů kontraindikována. V České republice se transplantace pankreatu provádějí pouze v Institutu klinické a experimentální medicíny a čekací listina průběžně zahrnuje asi 60 osob.

Zejména pro nedostatečný počet vhodných dárců je však ročně provedeno jen asi 25 kombinovaných transplantací a asi 15 osob je z čekací listiny vyřazeno nebo zemře, aniž by byla transplantace provedena. Lze tedy odhadnout, že počet provedených výkonů by se měl pohybovat mezi 30–40 ročně. I když se diabetologická péče a prevence chronických diabetických komplikací zlepšuje,(7) počty pacientů v čekací listině ukazují, že potřeba transplantační léčby u diabetiků 1. typu neklesá, ale spíše se jen zvyšuje věk příjemců.

Izolovaná transplantace pankreatu u neuremického příjemce, případně izolovaná transplantace Langerhansových ostrůvků, jsou indikovány zatím poměrně zřídka. Je to tím, že samotná transplantace pankreatu není bezprostředně život zachraňující výkon a léčba pomocí substituce inzulínu pro většinu nemocných s diabetem 1. typu nabízí lepší dlouhodobé přežití.(8) Počet pacientů, u nichž je průběh diabetu při inzulínové léčbě natolik rizikový při využití dostupných metod inzulínové léčby, že převyšuje riziko léčby transplantační, není přesně známý.

Nejčastěji se jedná o nemocné s poruchou vnímání hypoglykémie, jejichž kvalita života je zásadním způsobem narušena(9) a případně nemocné s velmi labilním diabetem a rychlou progresí mikrovaskulárních komplikací. Tito nemocní mohou představovat asi 2–4 % diabetiků 1. typu. Po vyloučení osob neschopných transplantační léčby či nedostatečně motivovaných lze odhadnout počet potenciálních příjemců samotného pankreatu či ostrůvků na 5 na 1 milión obyvatel ročně. V IKEM se ročně provádějí asi 4 transplantace samotného pankreatu u neuremického příjemce.

Přibývá však také počet pacientů léčených transplantací izolovaných Langerhansových ostrůvků (zatím asi 5 ročně), ale počet potenciálních kandidátů v souvislosti se zlepšujícími se výsledky roste. V USA, kde je léčba transplantací pankreatu či ostrůvků nejrozšířenější, se nyní ročně provádí asi 1800 transplantací pankreatu, z toho asi 70 izolovaných transplantací u neuremických příjemců. I když počty provedených transplantací ostrůvků nyní prudce narůstají, bylo jimi léčeno v roce 2004 v USA 137 osob.

Indikace a kontraindikace

Transplantace pankreatu nebo izolovaných ostrůvků představují jednu z metod substituce chybějící sekrece inzulínu, která je typická zejména pro diabetes mellitus 1. typu. Na rozdíl od léčby farmakologické dovolují dosáhnout téměř úplné dlouhodobé normalizace glycidového metabolismu, a to bez rizika hypoglykémií. Transplantace pankreatu byla mnohem méně často provedena u pacientů s diabetem 2. typu, jehož podstata ve většině případů spočívá v inzulínové rezistenci a teprve následně v chybějící inzulínové sekreci, u nemocných s diabetem po resekci pankreatu či u typu MODY.(10) Transplantace pankreatu se neprovádí cíleně pro korekci exokrinní insuficience, i když při použití techniky se střevní drenáží vývodu se tento efekt může uplatnit u příjemců se sekundárním diabetem po totální pankreatektomii.(11)

Přínos versus rizika transplantace

Především vzhledem k nutnosti podávat trvale imunosupresivní léčbu zůstává transplantační léčba diabetu vyhrazena zvláště pro nemocné, u nichž je indikována současná léčba transplantace ledviny nebo kteří ji již podstoupili. Současná transplantace pankreatu dále zlepšuje kvalitu života po transplantaci ledviny. Odstraňuje nutnost aplikace inzulínu a monitorování glykémií, eliminuje kolísání glykémií a těžké hypoglykémie, umožňuje uvolnit dietu. Normoglykémie navozená transplantací odstraňuje psychické problémy spojené s nevyrovnaným diabetem a strachem z hypoglykémií. Novější práce také ukazují, že dlouhodobé přežívání pacientů je při kombinované transplantaci lepší než při transplantaci samotné ledviny, a to zejména od kadaverózního, ale také žijícího dárce.(12)

Jiná situace je u osob, které z jiných důvodů imunosupresivní léčbu nepotřebují. Transplantace pankreatu (případně nověji i transplantace ostrůvků) je pro pacienta přínosná pouze tehdy, jestliže riziko dalšího dosavadního průběhu diabetu převáží nebezpečí, které dlouhodobá imunosuprese přináší. Například porušené vnímání hypoglykémie s opakovanými poruchami vědomí, způsobené porušenou sekrecí kontraregulačních hormonů, pacienta bezprostředně ohrožuje na životě a pro dlouhodobě špatnou kompenzaci diabetu je provázeno také rychlou progresí orgánových komplikací.

Přitom problémy s obtížnou kompenzací diabetu a výskyt hypoglykémií úspěšná transplantace pankreatu okamžitě eliminuje. Ve světle studie DCCT(1) a následných prací je také evidentní, že izolovaná transplantace pankreatu by mohla jako zatím jediná metoda navozující dlouhodobou normoglykémii zamezit vzniku orgánových komplikací a případně tam, kde již existují, zastavit jejich progresi či navodit jejich ústup.(13) Po úspěšné transplantaci se zpravidla zpomaluje progrese mikrovaskulárních komplikací.

Zlepšuje se somatická neuropatie, ustupují příznaky autonomní neuropatie, stabilizuje se retinopatie. U pokročilých očních lézí však mohou nadále vznikat druhotné komplikace, jako např. nitrooční krvácení, katarakta či glaukom. Nevyvíjí se de novo nefropatie štěpu ledviny. V některých případech, zvláště méně pokročilých, může dojít i k regresi retinopatie. Nadále ale trvá nadále riziko makroangiopatických komplikací a syndromu diabetické nohy, i když celkový aterogenní profil se zlepšuje.

Indikace transplantace pankreatu se částečně liší v různých světových centrech a kromě úspěšnosti určitého pracoviště jsou dány také přáním pacienta, individuálním rizikem chirurgického výkonu a odhadem rizika progrese vaskulárních komplikací diabetu, případně rizika při velké labilitě diabetu.

Izolovaná transplantace pankreatu

Indikací samotné transplantace pankreatu je především velmi labilní diabetes provázený častými hypoglykemickými stavy, které se nedaří zvládnout intenzifikovanou inzulínovou léčbou. Podle údajů řady autorů z renomovaných center úspěšná transplantace pankreatu kompletně vyřeší problémy s kompenzací diabetu, z nichž nejzávažnější bývají porucha vnímání hypoglykémie a porucha kontraregulačních reakcí, které vznikají u některých nemocných s déle trvajícím diabetem.

Transplantace pankreatu je vhodným způsobem léčby zejména pro pacienty, jimž léčba diabetu přináší závažné každodenní problémy. V takovém případě je nutno zvážit, zda problémy s kontrolou diabetu převažují nad riziky imunosupresivní léčby. Labilita diabetu ovšem musí být dostatečně dokumentována a je nezbytné vyloučit nedostatky v dosavadní konzervativní terapii a v edukaci nemocného.

Retrospektivní studie u příjemců samotného pankreatu zatím ukazují, že stav normoglykémie a nezávislosti na zevním inzulínu spojený s užíváním imunosupresivní léčby poskytuje jednoznačně lepší kvalitu života, než jaká byla před transplantací. Další indikací izolované transplantace pankreatu u neuremických příjemců by mohl být labilní diabetes spojený s rychlou progresí mikrovaskulárních komplikací (retinopatie, mikroalbuminurie, neuropatie), avšak s normální hladinou sérového kreatininu a glomerulární filtrací nad 1 ml/s. Některé studie do současné doby prokázaly, že zhruba po 3 letech funkce štěpu pankreatu dochází k regresi např. retinopatie a zastavuje se progrese mikroskopických známek nefropatie. Tato indikace se však zpravidla pojí s předcházející – hyperlabilní diabetes s progredujícími komplikacemi.

Imunosupresivní léčba může způsobit infekční komplikace a zvyšuje se riziko neoplazie. Nefrotoxicita kalcineurinových inhibitorů při izolované transplantaci pankreatu může mít, zvláště u příjemců s již pokročilou nefropatií, za následek zhoršení renální funkce. Zlepšené přežívání (oproti transplantaci ledviny samotné) lze zatím považovat za prokázané jen při kombinované transplantaci. Pro porovnání dlouhodobého přežívání u neuremických příjemců samotného pankreatu chybí zatím prospektivní studie.

Rovněž vzhledem k výskytu chirurgických komplikací naznačují výsledky retrospektivní analýzy provedené v USA, že u neselektovaných pacientů podstupujících izolovanou transplantaci z různých primárních indikací může být přežívání horší než u osob zařazených do čekací listiny, u kterých tento výkon nebyl proveden.(8) Důsledná aplikace moderních metod terapie diabetu vedla ke snížení výskytu a zpomalení progrese nejzávažnějších forem diabetických komplikací.

Navzdory tomu se u některých nemocných tyto závažné komplikace nadále vyvíjejí. Je to dáno jednak individuální vnímavostí vůči hyperglykémii, jednak tím, že dostatečné metabolické kontroly se u řady nemocných i přes maximální úsilí nepodaří dosáhnout. Tito nemocní jsou zvláště ohroženi a při správné indikaci by mohla transplantace pankreatu podstatně zlepšit jejich prognózu. V současné době ovšem neexistuje metoda, která by umožnila předpovědět stupeň individuální vnímavosti vůči specifickým komplikacím diabetu a posouzení zůstává značně subjektivní. Kontraindikací izolované transplantace pankreatu je zpravidla pokročilá diabetická nefropatie s glomerulární filtrací pod 1 ml/s. Po provedené transplantaci může totiž vlivem samotného výkonu či používané imunosupresivní léčby nedostatečnost ledvin rychle progredovat do stadia renálního selhání.

Kombinovaná transplantace

Dnešní indikací kombinované transplantace ledviny a pankreatu je diabetes mellitus I. typu provázený diabetickou nefropatií v terminálním stadiu, optimálně ještě v predialyzačním stadiu, s hladinou endogenního kreatininu nad 250–300 µmol/l. Oba orgány v tomto případě pocházejí od kadaverózního dárce, i když v úvahu připadá také simultánně provedená příbuzenská transplantace ledviny a transplantace pankreatu od zemřelého dárce. Transplantace samotného pankreatu nebo obou orgánů současně od živého dárce byly provedeny pouze v USA, v Evropě se neprovádějí.

Kombinovaná transplantace se jenom zřídka provádí u nemocných s diabetes mellitus 2. typu, respektive u osob s významnou pozitivitou C-peptidu. Podle mezinárodního registru transplantací se uvádí podíl zhruba 3–5 % případů. Charakteristika příjemců je ovšem často nedostatečná, takže se může jednat také o příjemce typu LADA (Late Autoimmune Diabetes of the Adult) s reziduální sekrecí, případně o některé osoby typu MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young).(10) Relativně nízká produkce C-peptidu se může zdát klinicky významná v případě nedostatečnosti ledvin, které za normálních okolností C-peptid degradují.

Navzdory tomu, že vysoké hladiny inzulínu mohou znamenat přítomnost významné inzulínové rezistence, uvádějí některá pracoviště velmi dobré výsledky kombinovaných transplantací bez ohledu na hladinu C-peptidu. V evropských centrech a rovněž v IKEM jsou však nemocní s evidentní předchozí anamnézou diabetu 2. typu s nedostatečností ledvin indikováni ke kombinované transplantaci jen tehdy, nepřesahuje-li jejich Body Mass Index zhruba 30 kg/m2, pokud nezbytně potřebují k léčbě inzulín a přitom nepotřebují více než 0,7 j./kg a je-li jejich kompenzace diabetu při inzulínové léčbě neuspokojivá.

Přežívání příjemců a přínos normalizace metabolismu je lepší u pacientů bez pokročilé makroangiopatie, kardiovaskulárního postižení, s nižším rizikem syndromu diabetické nohy a obecně u pacientů mladších. Optimálně by transplantace měla být uskutečněna v období před nutností zahájení hemodialyzační léčby, kdy se celkový stav začíná progresivně zhoršovat. Podle mezinárodního registru transplantací pankreatu je relativní riziko úmrtí u příjemců léčených kombinovanou transplantací až po zahájení dialyzační léčby asi 1,6krát vyšší než u osob, které podstoupily transplantaci až po zahájení dialýzy.

Rozhodující pro indikaci transplantace pankreatu je především předpoklad, že pacient bude z navozené normoglykémie reálně profitovat, a nikoliv sám biologický věk. Vzhledem ke kumulaci rizikových faktorů je však kombinovaná transplantace jen zřídka indikována u osob starších 60 let a izolovaná transplantace u osob starších než 50 let. Zejména je třeba eliminovat nemocné se symptomatickou ischemickou chorobou srdce, CNS a dolních končetin a s vysokým rizikem vzniku syndromu diabetické nohy. Transplantace pankreatu není kontraindikována u nevidomých, jimž naopak může výrazně usnadnit život eliminací aplikace inzulínu a monitorování glykémií.

Kromě běžných kontraindikací transplantační léčby je specifickou kontraindikací aktivní syndrom diabetické nohy či aktivní Charcotova osteoartropatie. Kombinovaná transplantace je rovněž kontraindikována u nemocných se symptomatickou ischemickou chorobou srdeční či se závažným postižením koronárních tepen, které nelze terapeuticky ovlivnit. Schéma hodnocení kardiologického vyšetření a posuzování vhodnosti transplantace ukazuje Obr. 1.

Následná transplantace pankreatu u diabetika 1. typu s funkčním štěpem ledviny připadá v současné době v úvahu zejména u příjemců příbuzenské ledviny, protože izolované transplantace ledviny od zemřelého dárce se u nemocných s diabetem 1. typu dnes provádějí podstatně méně často než dříve, neboť kombinovaná transplantace je pro nemocného zpravidla výhodnější. Zařazováni jsou příjemci s diabetem 1. typu a stabilní funkcí štěpu ledviny, pro něž představuje každodenní kolísání glykémie při inzulínové léčbě klinický problém a diabetes není uspokojivě kompenzován.

Transplantace izolovaných Langerhansových ostrůvků

Indikační kritéria jsou obdobná jako při izolované transplantaci pankreatu. Zařazováni jsou zejména nemocní s velmi labilním diabetem 1. typu a poruchou vnímání hypoglykémie. Labilita diabetu musí být objektivně prokázána a její příčinou nemohou být evidentní nedostatky v edukaci pacienta. Indikace přichází v úvahu také u nemocných s dlouhodobě špatně kompenzovaným diabetem, u nichž navzdory dostupným konzervativním opatřením dochází k rychlé progresi zejména diabetické retinopatie a polyneuropatie.

Při rozhodování mezi transplantací izolovaných ostrůvků a orgánovou transplantací pankreatu je třeba vzít v úvahu, že ostrůvková transplantace je pro pacienta bezprostředně výrazně bezpečnější. Na druhé straně, dosažení dlouhodobé normoglykémie lze zatím očekávat s výrazně větší pravděpodobností při transplantaci orgánové. Relativními kontraindikacemi jsou obezita (BMI nad 27 kg/m2), hmotnost nad 90 kg, vysoká potřeba inzulínu (nad 0,8 j./kg), chronická jaterní onemocnění, zejména provázená portální hypertenzí a koagulopatií, a alergie na kontrastní látky, které se v průběhu implantace používají. Přehled optimálních a dalších možných indikací transplantace inzulín produkující tkáně shrnuje Tab. 1.

Vyšetření před transplantací a příprava nemocného k transplantaci

Transplantace ledviny přináší lepší kvalitu života a delší přežití než při dialýze většině nemocných s chronickým selháním ledvin na pokladě diabetické nefropatie, u nichž není výkon kontraindikován. Protože se zhoršující se funkcí ledvin se zpravidla akceleruje i rozvoj přidružených komplikací, je nutno o transplantační léčbě uvažovat s předstihem, aby byla reálná šance, že se jí nemocný skutečně dočká. Platí to zvlášť pro kombinovanou transplantaci ledviny a pankreatu, kdy je nutné podrobnější předtransplantační vyšetření a delší psychologická příprava nemocného. Vzhledem k tomu, že diabetes mellitus 1. typu trvá zpravidla řadu let, jsou nemocní většinou dobře poučeni a vysoce motivováni.

Zhoršující se renální funkci často detekuje diabetolog, který později konzultuje nefrologa. Již při vzestupu hladiny kreatininu zhruba nad 150 µmol/l je vhodné provést vyšetření na pracovišti, které se transplantací pankreatu zabývá, a rozhodnout, zda výhledově připadá v úvahu transplantace kombinovaná. S předstihem je dobré zajistit adekvátní oftalmologickou léčbu (snížení rizika nitroočního krvácení), ověřit průchodnost velkých cév dolních končetin, zajistit profylaxi syndromu diabetické nohy apod. U obézních pacientů usilujeme o redukci hmotnosti. Důležité je poučit pacienta, že další progrese onemocnění je prakticky nevyhnutelná, a vysvětlit mu výhody včasného zařazení do transplantačního programu.

Samotné předtransplantační vyšetření a stanovení indikace by mělo být provedeno zhruba v době, kdy hladina kreatininu překročí 250 µmol/l. Kromě běžných stanovení jsou součástí vyšetření: – ověření typu diabetu (hladina C-peptidu po stimulaci) a metabolické kompenzace, – HLA typizace a stanovení hladiny cytotoxických protilátek (vyšetření protilátek nutno opakovat po zařazení zhruba každých 6 týdnů, což představuje určité obtíže u nemocných dosud neléčených v dialyzačním středisku), – vyloučení závažnějšího kardiovaskulárního postižení zpravidla s použitím zátěžové echokardiografie a koronarografie v indikovaných případech (symptomatičtí pacienti, věk nad 40 let, kouření v anamnéze – viz Obr. 1), – vyloučení aktivního syndromu diabetické nohy, ischemické choroby dolních končetin a Charcotovy osteoartropatie, – stanovení stupně diabetické retinopatie a polyneuropatie (EMG, biothesiometrie), – stanovení renální funkce a odhad progrese neuropatie, – stomatologické vyšetření, – psychologické vyšetření a cílená edukace, zjištění pacientových preferencí a ověření snahy spolupracovat, – zajištění přístupu k dialýze a očkování proti hepatitidě, – zajištění způsobu přivolání k transplantaci.

Nemocný je dále sledován ve spádové oblasti zpravidla nefrologem nebo diabetologem s nefrologickou erudicí a zhruba každých 6 měsíců je kontrolně vyšetřen v transplantačním centru. Návrh k léčbě izolovanou transplantací pankreatu u neuremického příjemce může podat ošetřující diabetolog, který pacienta dlouhodobě sleduje. Indikace zpravidla vyžaduje opakovanou hospitalizaci na specializovaném diabetologickém pracovišti, kde je ověřováno využití dostupných konzervativních opatření a objektivizovány mikrovaskulární komplikace a labilita diabetu.

Syndrom porušeného vnímání hypoglykémie je možné ověřit vyšetřením tzv. stupňovitého hypoglykemického clampu, v jehož průběhu jsou stanovovány hladiny glukagonu, katecholaminů a dalších kontraregulačních hormonů stejně jako příznaků hypoglykémie. Po stanovení indikace je pacient sledován spádovým diabetologem, který udržuje kontakt s pracovištěm provádějícím transplantaci.

Do čekací listiny zařazuje pacienta centrum, které transplantaci provádí a eviduje jej v národním Koordinačním středisku transplantací. V IKEM, v roce 2008 jediném pracovišti, kde se transplantace pankreatu v ČR provádějí, informuje službu majícího lékaře transplantační koordinátor o výskytu vhodného dárce. Lékař provede výběr příjemce a zvolí dále 1–2 náhradníky pro případ, že by z různých důvodů přivolaný pacient nesplňoval zdravotní kritéria k provedení transplantace. Ověří telefonicky jejich zdravotní stav a objedná u nich vyšetření cross-match. Příjemce přijíždí do transplantačního pracoviště, kde je vyšetřen obdobným způsobem jako při transplantaci samotné ledviny.

Zejména je nutné rozhodnout, zda má být před transplantací provedena hemodialýza a zda od poslední kontroly nedošlo ke zhoršení zdravotního stavu. Podle předem určených kritérií je vybráno imunosupresivní schéma, které zpravidla zahrnuje indukci polyklonálními či monoklonálními anti-T-lymfocytárními protilátkami a ve spolupráci s anesteziologem jsou některé léky podány ještě před transplantací, jiné při jejím zahájení. Rovněž jsou připraveny 2–3 krevní konzervy. Perfuzorem je nitrožilně podáván inzulín tak, aby se glykémie optimálně pohybovaly mezi 5–8 mmol/l a podle potřeby je podávána infúze glukózy. Je nutné vždy připomenout prevenci vzniku otlaků dolních končetin, které mohou být počátkem vzniku syndromu diabetické nohy těsně po operaci. Transplantace by měla být uskutečněna tak, aby doba studené ischémie štěpu pankreatu nepřekročila 12 h.

Výběr nemocných k transplantaci

Systém alokace štěpů pankreatu a ledviny u pacientů s diabetem se značně liší v různých světových centrech a vychází mimo jiné z celkového počtu nemocných s diabetem 1. typu v čekací listině pro transplantaci ledviny a pankreatu, frekvence transplantačních výkonů, proporci pacientů zařazených pro izolovanou transplantaci pankreatu a ve vybraných pracovištích také ze skutečnosti, zda se zde již provádějí klinické transplantace izolovaných Langerhansových ostrůvků.

V roce 2007 bylo v Institutu klinické a experimentální medicíny průběžně zařazeno zhruba 60 osob do čekací listiny pro kombinovanou transplantaci a 10 osob pro izolovanou transplantaci pankreatu (primární nebo u příjemců s funkčním štěpem ledviny). Vzhledem ke specifickým požadavkům na charakteristiky kadaverózního dárce pankreatu, požadavku krátké studené ischémie, malé možnosti alokace na základě HLA kompatibility a specifickým požadavkům na kvalitu samotného pankreatu jsou tyto osoby zařazeny do tzv. zvláštního pořadí.

V případě výskytu kadaverózního dárce, který splňuje kritéria pro odběr ledviny a pankreatu, je vybrán čekatel příslušné krevní skupiny s nejvyšším pořadím (podle data zařazení), u kterého je podle typu zařazení provedena kombinovaná či izolovaná transplantace pankreatu. Změna pořadí ve prospěch dalšího nejvýše zařazeného čekatele může být provedena v případě významné disproporce mezi hmotností dárce a příjemce či z organizačních důvodů, kdy nejčastěji v důsledku pozitivity cross-matche je nutné z časových důvodů vybrat náhradního příjemce, jenž může být v kratší době připraven k operaci. Pokud je odebrán vhodný pankreas, ale není k dispozici současně ledvina (nebo je z různých důvodů alokována jiným způsobem), je vybrán nejvýše zařazený čekatel pro izolovanou transplantaci pankreatu.

Do čekací listiny pro transplantaci izolovaných Langerhansových ostrůvků bylo v roce 2007 zařazeno průběžně 12 osob. Izolace ostrůvků z odebrané slinivky břišní se provádí v případě, že transplantační chirurg ji určí jako nevhodnou pro orgánovou transplantaci. Podaří-li se získat dostatečný počet ostrůvků, je k transplantaci vybrán nejvýše zařazený příjemce s odpovídající krevní skupinou a negativním cross-matchem.

Přednost má čekatel, u něhož již byla provedena dříve implantace ostrůvků a nyní čeká na implantaci opakovanou. Nově byla vytvořena indikace kombinované transplantace ledviny a ostrůvků, která je vyhrazena pro osoby s diabetem 1. typu, pro něž orgánová transplantace pankreatu není možná z technických důvodů (cévní poměry v malé pánvi, opakované transplantace) nebo které podle interního posouzení mají zvýšené operační riziko.

Chirurgická technika a komplikace transplantace pankreatu

Technika transplantace pankreatu není v současnosti sjednocena a zahrnuje několik různých chirurgických postupů. Pro lepší pochopení této problematiky je nutné alespoň ve stručnosti připomenout historický vývoj této operace. První dvě úspěšné transplantace pankreatu provedli Kelly a Lillehei v roce 1966 v Minneapolis. V obou případech umístili štěp pankreatu extraperitoneálně a cévní zásobení napojili na ilické cévy. V prvním případě byl použit pouze segment pankreatu s podvazem pankreatického vývodu, v druhém případě šlo o celý štěp s vyvedením segmentu duodena jako stomie. Exokrinní sekrece pankreatu i nadále představovala největší úskalí operace.

V současnosti je nejčastěji používanou technikou drenáže exokrinní pankreatické sekrece anastomóza duodena pankreatoduodenálního štěpu na tenké střevo příjemce. Kromě této enterální drenáže je možná i drenáž do močového měchýře, která byla ještě koncem devadesátých let nejrozšířenější technikou. K variabilitě chirurgických technik přispívá i uložení štěpu pankreatu, které může být buď extraperitoneální, nebo intraperitoneální. Oba přístupy umožňují zvolení libovolné exokrinní drenáže a anastomózu cév štěpu na pánevní tepny. Intraperitoneální přístup navíc umožňuje provedení žilní anastomózy na portální řečiště příjemce. Tato technika má zejména zajistit fyziologičtější hladiny inzulínu, neboť za normálních okolností je také část produkovaného inzulínu eliminována již při prvním průchodu krve játry.

Celkem bylo popsáno více než třicet chirurgických postupů transplantace štěpu pankreatu, nicméně většinou se jedná o modifikace výše uvedených základních postupů. V České republice se provádí transplantace slinivky břišní pouze v Institutu klinické a experimentální medicíny v Praze a upřednostňovanou technikou je extraperitoneální uložení duodenopankreatického štěpu s enterální drenáží. Naprostá většina transplantací pankreatu probíhá současně s transplantací ledviny, která je popsána v jiné části této publikace. Menší část pankreatu se transplantuje samostatně po předchozí transplantaci ledviny a nejmenší skupinu tvoří izolovaná transplantace slinivky.

Postup transplantace slinivky břišní s enterální drenáží a extraperitoneálním uložením

Před vlastní transplantací se provádí úprava duodenopankreatického štěpu, která spočívá zejména v ozřejmení cévního zásobení a také v zaslepení obou konců duodena. Pro cévní zásobení pankreatu je nezbytná a. mesenterica superior spolu s a. lienalis. Tyto tepny se buď odeberou na společném aortálním terči, nebo vyžadují náročnější cévní rekonstrukci: implantaci a. lienalis do a. mesenterica superior nebo dokonce jejich spojení pomocí dárcovské bifurkace ilické tepny (tzv. Y graft). Odvodnou žilou je v. portae, která zpravidla nevyžaduje větší úpravy.

Pro uložení štěpu slinivky se nejčastěji používá pravá jáma kyčelní, kde je anatomicky lepší přístup k pánevním cévám, než tomu bývá na levé straně. Šikmým řezem v pravém dolním kvadrantu břicha procházíme přes kůži a svalovou vrstvu k peritoneu, které neporušené odtahujeme mediálně a dostáváme se extraperitoneálně k hlouběji uloženým pánevním cévám. Preparací ozřejmujeme zevní ilickou tepnu i žílu a připravujeme tak místo pro cévní anastomózy. Hlavu upraveného duodenopankreatického štěpu orientujeme kraniálně.

Nejprve zhotovujeme žilní anastomózu, tedy spojení dárcovské v. portae s příjemcovou v. ilica externa technikou koncem ke straně. Poté se rovněž koncem ke straně napojí tepny štěpu na a. ilica externa. Po puštění svorek sledujeme reperfúzi a kontrolujeme často vydatné krvácení. Dále vytahujeme malým otvorem v peritoneu kličku tenkého střeva a technikou stranou ke straně ji spojujeme s duodenem štěpu. Na závěr fixujeme střevní anastomózu k otvoru v peritoneu, kontrolujeme znovu vzhled štěpu, ošetřujeme případné krvácení a po zavedení drénů do okolí štěpu ránu po vrstvách uzavíráme. Schéma transplantace pankreatu s enterální drenáží pankreatické šťávy a systémovou drenáží žilní krve je na Obr. 2.

Chirurgické a další komplikace v časném pooperačním období

Krvácení je jednou z nejčetnějších časných komplikací transplantace slinivky břišní. Obvykle se objevuje do pátého pooperačního dne. Nejčastější známkou krvácení je hojný sangvinolentní odpad drénem, v některých případech se vytváří ložisko v okolí štěpu. Méně často se objevuje enteroragie ze střevní anastomózy. Ve většině případů se krvácení řeší hemostázou na operačním sále, asi v 0,5 % případů je nevyhnutelná explantace.

Další častou komplikací je porucha hojení operační rány. Projevuje se až po několika dnech od operace, kdy se objeví hustá zkalená sekrece z operační rány. V případě menší sekrece je možný konzervativní přístup. Pokud se jedná o výraznější sekreci, je vhodné ránu kompletně rozvolnit, po několika dnech se rána vyčistí a můžeme přistoupit k resutuře rány. Porucha hojení rány je častou komplikací při extraperitoneálním uložení štěpu. Na rozdíl od infekčních komplikací při intraperitoneálním uložení, které mohou vyústit až v peritonitidu, nevedou ke ztrátě funkce štěpu a neohrožují život nemocného.

Trombóza portální žíly pankreatu je podle mezinárodního registru nejčastější příčinou ztráty štěpu, manifestuje se nejčastěji do dvou týdnů od transplantace. Nejlepší diagnostikou trombózy je ultrazvukové vyšetření. V těchto případech je ve většině případů nevyhnutelná explantace celého pankreatického štěpu. V důsledku žilní trombózy selhává cca 4–9 % štěpů. Sekret z drénu v okolí pankreatu často vykazuje pozitivní kultivační nálezy. Současně bývá v některých případech zobrazovacími metodami diagnostikováno infekční ložisko v okolí štěpu. Zpočátku volíme většinou zaléčení antibiotiky podle citlivosti, při perzistenci infekce je nutná chirurgická intervence.

Časná pankreatitida štěpu se manifestuje zvýšenou sérovou amylázou až u třetiny příjemců. Nicméně těžká pankreatida vyžadující chirurgickou explantaci je poměrně vzácná, způsobuje ztrátu přibližně 1 % štěpů. Při použití enterální drenáže bývá únik ze střevní anastomózy celkem vzácný. Při poměrně obtížné diagnostice nám napomáhá nález vysokého obsahu amyláz ze sekretu drénu. Řešení je většinou chirurgické a v případě rozsáhlých úniků s infekcí a natrávením okolní tkáně je jedinou možností explantace štěpu. S touto komplikací je explantováno okolo 0,5 % slinivek.

Kromě chirurgických komplikací připadají v úvahu především bakteriální, mykotické či virové infekce a dále metabolické komplikace. Mezi časté infekce patří zánět močových cest, který může provázet zejména techniku s použitím drenáže pankreatické šťávy do močového měchýře. Vysoká koncentrace pankreatických enzymů může být také příčinou urologických problémů, a to zejména u mužů.

Plicní infekce jsou častější u osob, které podstoupily reoparaci z důvodů chirurgických komplikací či u kterých dochází k hromadění tekutiny v důsledku opožděného rozvoje funkce štěpu ledviny. Cytomegalovirová infekce může komplikovat průběh při užití indukční imunosuprese a lze jí do značné míry předcházet profylaktickým podáváním protivirových chemoterapeutik (valganciklovir, případně valacyklovir).

Při použití močové drenáže pankreatického vývodu vedou někdy velké močové ztráty bikarbonátů k metabolické acidóze a dehydrataci. Tomu je nutné předcházet profylaktickým podáváním jedlé sody, a to v dávce často přesahující 10 g denně, a monitorováním acidobazické rovnováhy. Tato komplikace se prakticky nevyskytuje u příjemců s drenáží enterální; ta však, dokud nedojde k adaptaci, může být někdy provázena průjmy.

Rejekce

Klinické projevy rejekce štěpu pankreatu jsou necharakteristické a diagnosticky málo přínosné. Rovněž chybějí varovné laboratorní nálezy a vlastní vznik hyperglykémie je již pozdní známkou značně pokročilého rejekčního procesu. Protože rejekční infiltrace zpravidla nejprve začíná v exokrinní tkáni pankreatu, má určitý význam longitudinální sledování plazmatické aktivity amylázy a lipázy, případně při použití močové drenáže jejich aktivita v moči.

Protože při kombinované transplantaci ve většině případů probíhá odhojovací proces souběžně, slouží jako klinický ukazatel vyšetření morfologie a funkce štěpu ledviny. Pro potvrzení rejekce je ovšem nutné bioptické vyšetření, které se dříve málo provádělo pro nebezpečí komplikací při intraperitoneálním uložení štěpu (vznik pankreatické píštěle, krvácení). Při provádění biopsie štěpu pankreatu pod sonografickou kontrolou je toto riziko velmi nízké, je-li štěp uložen extraperitoneálně či je-li kauda pankreatu fixována pro lepší lokalizaci k břišní stěně.

Pro hodnocení histologického nálezu se nyní většinou používá schéma převzaté od skupiny v americkém Marylandu, které je od roku 1977 součástí Banffské klasifikace rejekce transplantovaných orgánů.(14) Přítomnost a aktivita akutní rejekce je hodnocena podle sedmistupňové stupnice.

1 – normální nález2 – nepříznačná inflamace (rejekční stupeň I)3 – minimální akutní rejekce (rejekční stupeň II)4 – mírná akutní rejekce (rejekční stupeň III)5 – středně těžká akutní rejekce (rejekční stupeň IV)6 – těžká akutní rejekce (rejekční stupeň V)7 – jiné nálezy

Obdobně byla zavedena stupnice pro hodnocení chronické rejekce (stupeň 0–III), která se morfologicky projevuje zejména fibrózou intersticia a cévními změnami.(15) Diskutovanou otázkou je provádění elektivních biopsií štěpu, které se doporučuje zejména při izolované transplantaci pankreatu či při následné transplantaci pankreatu u příjemce štěpu ledviny, protože u těchto skupin je riziko vzniku rejekce větší než při kombinované transplantaci, kdy se navíc projeví rejekce zpravidla nejprve poruchou funkce štěpu ledviny. Při průkazu izolované rejekce štěpu pankreatu se terapie zpravidla zahajuje při histologickém stupni II a pokročilejším. Prognóza funkce štěpu při nálezu stupně IV je zpravidla špatná a málokdy se podaří obnovit plnou funkci štěpu (nezávislost na zevním inzulínu).

Dlouhodobé výsledky a pozdní komplikace

Výsledky se liší v závislosti na výběru příjemců, operační technice, období a místu provedení. V některých centrech bylo hlášeno při kombinované transplantaci ve velké sérii pětileté přežívání pacientů, štěpů ledviny a štěpů pankreatu vyšší než 87 %(16) a desetileté přežívání u příjemců, kteří měli dobrou funkci po 1 roce, až 93 %, 82 % a 79 %.(17) Údaje z Mezinárodního registru transplantací pankreatu hodnotící výkony provedené v USA jsou ovšem poněkud horší, i když se v průběhu času zlepšovaly.

Třía pětileté přežívání pacientů, štěpů pankreatu a případně štěpů ledviny u různých kategorií příjemců u transplantací provedených v letech 1996–1997 ukazuje Tab. 2. Kumulativní přežívání pacientů, štěpů pankreatu a štěpů ledviny v IKEM u kombinovaných transplantací ledviny a pankreatu provedených v IKEM v letech 1994–2003 ukazuje Obr. 3. Přehled výsledků byl nedávno publikován při příležitosti 300. transplantace pankreatu v tomto institutu.(18)

Mezi nejčastější pozdní komplikace po transplantaci pankreatu patří ischemická choroba srdeční, i když transplantace pankreatu jejich průběh oproti pacientům léčeným dialýzou či samotnou transplantací ledviny prokazatelně snižuje.(19) Stejně jako u ostatních nemocných s diabetem je po transplantaci nutná důsledná léčba hypertenze s cílovými hodnotami krevního tlaku do 130/90 mmHg a hyperlipoproteinémie.

Chronická imunosuprese má za následek větší výskyt některých maligních nádorů než u ostatní populace. Nejčastější z nich, jako jsou potransplantační lymfoproliferativní onemocnění, hodgkinské lymfomy a Kaposiho sarkom, se vyskytují v průběhu prvních 5 let, na rozdíl od bazocelulárního karcinomu, jehož incidence stoupá s dobou po transplantaci. U celkem 1356 pacientů, kteří podstoupili transplantaci pankreatu (samotného či s ledvinou), zjistili Paraskevas a spol.(20) vznik potransplantační lymfoproliferace či maligního lymfomu u 18 osob, přičemž průběh byl značně agresivní. Ve skupině 81 pacientů léčených v Minneapolis transplantací pankreatu, u nichž trvala funkce štěpu déle než 10 let, se vyskytly u 19 osob kožní novotvary a u 8 solidní tumory různých orgánů.(21)

Doc. MUDr. František Saudek, DrSc Institut klinické a experimentální medicíny, Praha, Klinika diabetologie Centra diabetologie e-mail: frantisek.saudek@medicon.cz


Literatura

1. The diabetes control and complications trial research group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 1993, 329, p. 977–986.

2. ÚZIS. Péče o nemocné cukrovkou 2006 [on line]. 2007–10–22. [cit. 2008–04–11]. Dostupné z www: http://www.uzis.cz/article.php?article=682&order=&sort=&mnu_ id=5100.

3. DUSILOVÁ SULKOVÁ, S. Diabetik v dialyzačním programu. In RYCHLÍK, I., TESAŘ, V. (Eds.). Onemocnění ledvin a diabetes mellitus. Praha : Tigis, 1995, s. 204–228.

4. BOUČEK, P., SAUDEK, F. Transplantace ledvin u nemocných s diabetem. In RYCHLÍK I., TESAŘ, V. (Eds.). Onemocnění ledvin a diabetes mellitus. Praha : Tigis, 1995, s. 389–396.

5. BOUČEK, P., et al. Kidney transplantation in type 2 diabetic patients: a comparison with matched non-diabetic subjects. Nephrol Dial Transplant, 2002, 17, p. 1678–1683.

6. DEMARTINES, N., SCHIESSER, M., CLAVIEN, PA. An evidence-based analysis of simultaneous pancreas-kidney and pancreas transplantation alone. Am J Transplant, 2005, 5, p. 2688–2697.

7. SAUDEK, F., BOUČEK, P. Prevence a časný záchyt cévních komplikací diabetu. Prakt Lék, 2008, 88, p. 188–194.

8. VENSTROM, JM., McBRIDE, MA., ROTHER, KI., et al. Survival after pancreas transplantation in patiens with diabetes and preserved kidney function. JAMA, 2003, 290, p. 2817–2823.

9. MINDLOVÁ, M., SAUDEK, F. Autonomní selhání způsobené recidivujícími hypoglykémiemi, jeho klinické hodnocení a terapie. Prakt Lék, 2007, 87, s. 48–51.

10. SAUDEK, F., PRŮHOVÁ, Š., BOUČEK, P., et al. Maturity-onset diabetes of the young with end-stage nephropathy: a new indication for simultaneous pancreas and kidney transplantation? Transplantation 2004, 77, p. 1298–1130.

11. SUTHERLAND, DER., GRUESSNER, RWG., DUNN, DL., et al. Lessons learned from more than 1000 pancreas transplants at a single institution. Ann Surg, 2001, 233, p. 463–501.

12. OJO, AO., MEIER-KRIESCHE, HU., HANSON, JA., et al. The impact of simultaneous pancreas-kidney transplantation on long-term patient survival. Transplantation, 2001, 71, p. 82–90.

13. FIORETTO, P, STEFFES, MW., SUTHERLAND, EER. Reversal of lesions of diabetic nephropathy after pancreas transplantation. E Engl J Med, 1998, 339, p. 69–75.

14. DRACHENGERG, CB., KLASSEN, DK., WEIR, MR., et al. Evaluation of pancreas transplant needle biopsy. Transplantation, 1997, 63, p. 1579–1586.

15. PAPADIMITRIOU, JC., DRACHENBERG, CB., KLASSEN, DK., et al. Histological grading of chronic pancreas allograft rejection/graft sclerosis. Am J Transplant, 2003, 3, p. 599–605.

16. SOLLINGER, HW., ODORICO, JS., KNECHTLE, S., et al. Experience with 500 simultaneous pancreas-kidney transplants. Ann Surg, 1998, 228, p. 284–296.

17. SUDAN, D., SUDAN, R., STRATTA, RS. Long-term outcome of simultaneous kidney-pancreas transplantation: analysis of 61 patients with more than 5 years follow-up. Transplantation, 2000, 69, p. 550–555.

18. SAUDEK, F., ADAMEC, M., BOUČEK, P., et al. Tři sta transplantací pankreatu v Institutu klinické a experimentální medicíny v Praze. Prakt Lék, 2007, 87, p. 76–81.

19. ELLIOTT, MD., CHEN, M., KAUFMAN, DB. Cardiovascular disease. In GRUESSNER, RWG., SUTHERLAND, DER. Transplantation of the pancreas. Springer 2004, p. 472–482.

20. PARASKEVAS, S., COAD, J., GRUESSNER, A., et al. Posttransplant lymphoproliferative disorder in pancreas transplantation: a single-center experience. Transplantation, 2005, 80, p. 613–622.

21. GRUESSNER, RWG., GRUESSNER, AC. Long-term pancreas graft function. In Transplantation of the pancreas. Springer, 2004, p. 521–530.

Další doporučená literatura

ADAMEC, M., SAUDEK, F., et al. Transplantace slinivky břišní a diabetes mellitus. Praha : Galén, 2005, 164 s.

GRUESSNER, RWG., SUTHERLAND, DER. (Eds). Transplantation of the Pancreas. Springer, 2004, 676 p.

HAKIM, N., STRATTA, R., GRAY, D. (Eds). Pancreas and Islet Transplantation. Oxford University Press, 2002, 384 p.

DAVIDSON, IJ., et al. Kidney and Pancreas Transplantation: Detailed Surgical Procedures and Management Protocols. Landes Bioscience, 1998, 228 p.

SAUDEK, F. Příprava pacientů na transplantaci. Příručka pro pacienty s diabetem. Praha : Maxdorf, 2005.

SAUDEK, F. Transplantace inzulín produkující tkáně. Praha : Maxdorf, 2003.

Ohodnoťte tento článek!