Transplantace srdce

Transplantace srdce se stala v posledních letech zavedenou léčbou pokročilého srdečního selhání. Program transplantace srdce byl zahájen v Institutu klinické a experimentální medicíny v roce 1984. Od roku 1992 se provádí transplantace srdce také v CKTCH v Brně.

Právě v květnu 2008 byla provedena v České republice tisící transplantace srdce.

V časném období po transplantaci srdce jsou pacienti nejvíce ohroženi akutní rejekcí a infekcí. V pozdějším období se rozvíjí koronární nemoc štěpu a vznikají komplikace vyplývající převážně z nežádoucích účinků imunosupresiv, jako je renální dysfunkce, hypertenze, poruchy metabolismu lipidů, diabetes mellitus, obezita, vředová choroba gastroduodena, osteoporóza a malignity.

Klíčová slova

transplantace srdce * imunosupresiva * možné komplikace po transplantaci srdce

Summary

Hošková, L., Málek, I., Podzimková, M., Hegarová, M., Kautzner, J., Pirk, J.,Vítko, Š.,Trunečka, P., Pokorná, E. Heart transplantation Heart transplantation became an established treatment of advanced heart failure in the recent years. The heart transplantation program was initiated in the Institute of clinical and experimental medicine in the year 1984. Since 1992 heart transplantation has been carried out also in the CKTCH in Brno.

Just in May 2008 the 1 thousandth heart transplantation was carried out in the Czech Republic. In the early period after heart transplantation patients are mostly endangered by acute rejection and infection. In the later period coronary disease of the recipients is been developed and complications resulting mainly from the adverse effects of immunosuppressives like renal dysfunction, hypertension, disorders of the lipid metabolism, diabetes mellitus, obesity, gastroduodenal ulcer disease, osteoporosis and malignancies occur.

Key words

heart transplantation * immunosuppressives * possible complications after heart transplantation

Transplantace srdce (TxS) se v posledních letech stala zavedenou léčbou pokročilého srdečního selhání. Uplynulo již 41 let od provedení první srdeční transplantace Christiaanem Barnardem v Kapském městě. K zásadnímu zlepšení výsledků přispěl objev imunosupresiva cyklosporinu v roce 1976. V současné době je ve světě přibližně 360 center provádějících srdeční transplantace(1, 2), jednoroční přežívání dosahuje více než 80 % pacientů, přičemž polovina nemocných žije déle než 9,3 let (Obr. 1).

Program transplantace srdce byl zahájen v Institutu klinické a experimentální medicíny dne 31. 1. 1984.(3) Od roku 1992 se provádí Tx srdce (TxS) také v Centru kardiovaskulární a transplantační chirurgie (CKTCH) v Brně. V roce 2007 se ČR zařadila na 3. místo v Evropě počtem 6,7 TxS na milión obyvatel. V loňském roce se v IKEM uskutečnila první kombinovaná Tx srdce a plic. Právě v květnu 2008 byla provedena v České republice tisící transplantace srdce (Obr. 2). Indikace k transplantaci srdce

Transplantaci srdce indikujeme u nemocných ve velmi pokročilé fázi srdečního selhání, které je refrakterní na medikamentózní léčbu a nelze je řešit jiným způsobem.(4) Velmi pokročilá (terminální) fáze srdečního selhání je obvykle charakterizována výrazným omezením kvality života nemocného (NYHA III–IV) a velmi pokročilým stupněm dysfunkce levé komory srdeční. V tomto stadiu onemocnění je prognóza obvykle nepříznivá a roční mortalita dosahuje až 50 %.

U pacientů méně symptomatických (NYHA III) je důležitým faktorem odhad další prognózy. Určení doby, kdy zařadit nemocného na čekací listinu, je mnohdy obtížným úkolem. Důležité je provádění opakovaných kontrol, při nichž posuzujeme vývoj onemocnění. Někdy se podaří stav nemocného stabilizovat již důslednou kombinovanou medikamentózní léčbou. U pacientů s velmi pokročilým srdečním selháním lze dočasně stav zlepšit některými výkony nazývanými „mosty“ k TxS, mezi něž patří resynchronizační léčba(5) a mechanická podpora srdeční.

V IKEM byl program mechanických podpor zahájen v roce 2003 a používá se parakorporální biventrikulární systém Thoratec a od roku 2006 levostranná mechanická podpora Heartmate II.(6, 7) Tyto systémy umožnily dosud překlenout období do TxS u 30 nemocných. Pacientů s resynchronizační léčbou nebo ICD, kteří se ve stejném období dočkali TxS, bylo celkem 43 (Obr. 3). K TxS jsou nejčastěji indikováni pacienti s dilatační kardiomyopatií (DKMP) a ischemickou chorobou srdeční (ICHS) (Obr. 4), chlopenní a vrozené vady srdeční jsou méně časté.

Vyšetření příjemce před TxS

Každý pacient, u něhož je zvažována TxS, je podrobně vyšetřen, kromě základního kardiologického vyšetření je důležitá znalost výsledků spiroergometrie. Za výsledek testu, který předpovídá špatnou prognózu, se považuje hodnota pVO2 35) je rovněž nepříznivou známkou.

Při pravostranné katetrizaci se zaměřujeme především na hodnoty transpulmonálního gradientu (TPG) a plicní arteriolární rezistence (PAR). Při nálezu vysokého TPG ? 15 mmHg a PAR ? 3 W. j. je nezbytné testovat reverzibilitu plicní hypertenze, nejčastěji vazodilatační látkou prostaglandinem E1. Teprve opakovaný nález těžké, fixované prekapilární plicní hypertenze (TPG > 20 mmHg a/nebo PAR > 4 W. j.) při zavedené maximální terapii znemožňuje zařadit nemocného k TxS.

Důležitou součástí předtransplantačního vyšetření jsou imunologické testy, při nichž zjišťujeme zejména přítomnost cytotoxických protilátek proti lymfocytům. Jejich vyšší hladina vyžaduje před TxS provedení tzv. cross-match, tedy posouzení výskytu protilátek v krvi příjemce proti lymfocytům z uzliny dárce. Dalším nutným vyšetření je zjištění protilátek proti antithymocytárním globulinům, které jsou součástí indukční léčby bezprostředně po operaci. Součástí testů jsou protilátky proti cytomegaloviru, viru EBV a HIV, borelióze a toxoplazmóze a markery hepatitid.

Zjišťuje se také prostatický antigen u mužů a CA125 u žen. Zobrazovací metody kromě rtg srdce a plic doplní sonografie břicha, případně gastrofibroskopie, sonografie karotid nebo CT mozku. Vždy je provedeno ORL a stomatologické vyšetření a u žen gynekologické vyšetření. Tento soubor vyšetření umožňuje také odhalit případná závažná onemocnění, která by znemožňovala zařazení k transplantaci srdce.

Kromě akutně probíhající nebo chronické infekce sem řadíme pokročilou formu aterosklerózy periferních tepen, závažný stupeň CHOPN a závažnou poruchu funkce ledvin, obezitu nebo záchyt maligního tumoru. Důležité je též vyloučení psychického onemocnění. TxS je dále kontraindikována u abúzu alkoholu a u drogově závislých, pacient by měl mít dobré rodinné zázemí a měl by dobře spolupracovat. Kontraindikace k TxS jsou znázorněny v Tab. 1.

Srdce dárce

Transplantační programy jsou vázané na získání orgánů od zemřelých dárců, výjimkou je pouze Tx ledviny, kterou je možné uskutečnit také od živého dárce. Předpokladem odběru je prokázaná smrt mozku. Správná péče o potencionálního dárce je důležitá pro dobré fungování štěpu po Tx. Při posuzování vhodného dárce získáváme informace od transplantačního koordinátora, který spolupracuje s lékařem příslušného anesteziologickoresuscitačního oddělení (anamnéza, oběhové parametry, inotropní podpora, centrální žilní tlak, EKG, rtg snímek srdce a plic, echokardiografické vyšetření, základní biochemické vyšetření včetně kardiospecifických enzymů a koronarografie u mužů > 45 a u žen > 50 let). V případě potřeby akceptujeme i dárce, který přesně nesplňuje všechna kritéria, tzv. marginální dárce (Tab. 2).

Definitivní posouzení stavu srdečního štěpu posoudí chirurg až při odběru. Kontraindikací pro odběr srdce je dlouhodobý pokles krevního tlaku, nutnost podávání vysokých dávek inotropik a septický stav. Odběr je kontraindikován v případě pozitivity HBsAg, HCV a HIV antigenu a při nálezu maligního onemocnění (výjimku tvoří některé primární tumory mozku, karcinom kůže a karcinom in situ děložního hrdla). Odběr orgánů nemůže být uskutečněn, pokud je jméno zemřelého v registru osob, které vyjádřily předem svůj nesouhlas k Tx.

Operační technika a pooperační péče

V současné době se provádí tzv. bikavální technika, kdy je odstraněna celá pravá síň a ponechána zadní stěna levé síně. Výhodou této techniky je menší výskyt poruch srdečního rytmu, elektrická aktivita srdce je řízena výhradně sinusovým uzlem štěpu. Našití dárcovského srdce se provádí v pořadí levá síň, dolní a horní dutá žíla, plicnice, aorta.

Pokud nedojde ke spontánnímu obnovení akce srdeční, je obnovena defibrilačním výbojem, během cca 45minutové reperfúze jsou zavedeny 2 síňové a 2 komorové stimulační elektrody a kontrolovány sutury. Při uspokojivé funkci štěpu je postupně rušen mimotělní oběh a je uzavřena operační rána. Pooperační průběh se v zásadě neliší od průběhu jiných kardiochirurgických výkonů. Specifikem je podávání imunosupresiv včetně indukční léčby v časném období, která zabraňuje rozvoji akutní rejekce.

Dlouhodobé sledování

Při nekomplikovaném pooperačním průběhu je obvyklá doba hospitalizace po TxS 4 týdny. Po propuštění je nemocný sledován po 14 dnech a intervaly se postupně prodlužují po 1 a 3 měsících. U nemocných v dobrém zdravotním stavu je možné přejít ke kontrolám ambulantním. Po celý další život nemocných je nutné potlačení imunitních reakcí, toho se dosahuje trvalým užíváním imunosupresiv. Nejčastěji se podává cyklosporin nebo takrolimus v kombinaci s mykofenolátem a prednisonem.

Možné komplikace po TxS

V časném období po TxS jsou pacienti nejvíce ohroženi akutní rejekcí a infekcí. V pozdějším období se rozvíjí koronární nemoc štěpu a vznikají komplikace vyplývající převážně z nežádoucích účinků imunosupresiv, jako je renální dysfunkce, hypertenze, poruchy metabolismu lipidů, diabetes mellitus, obezita, vředová choroba gastroduodena, osteoporóza a malignity.

1. Rejekce štěpu
K akutní rejekci neboli odhojování štěpu dochází v důsledku tvorby protilátek (humorální typ) nebo infiltrací transplantovaného orgánu aktivovanými lymfocyty (buněčný typ). Rozvoj rejekce ovlivňují různé faktory, například genetický rozdíl mezi dárcem a příjemcem, druh transplantované tkáně, aktivita imunitního systému a stav transplantovaného orgánu. Humorální rejekce se častěji vyskytuje u osob ženského pohlaví, u nemocných s předchozí transplantací, u pacientů s cytomegalovirovou pozitivitou a v případě pozitivního výsledku cross-match testu.

Z časového hlediska rozlišujeme rejekci perakutní, při níž dochází k imunitní reakci humorálního (protilátkového) typu s postižením mikrocirkulace a častou ztrátou štěpu. Rejekci akutní rozlišujeme buněčného typu, kdy v histologickém obraze převažuje lymfocytární odpověď na přítomnost srdečního štěpu. Při těžším průběhu se reakce účastní i granulocyty. Výsledkem je poškození myocytů.

Endomyokardiální biopsie je stále základní metodou v diagnostice akutní rejekce. Podle revidované klasifikace International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) rozeznáváme 3 stupně akutní rejekce.(8) Léčbu provádíme pulsním nárazem kortikoidů, v případě neúspěchu je druhým krokem podání antithymocytárních globulinů, případně monoklonálních protilátek anti CD 20 nebo anti CD 52, perzistující rejekce jsou indikací ke změně imunosupresivní profylaxe.

Akutní humorální rejekce je výsledkem tvorby imunoglobulinů proti HLA antigenům dárce lokalizovaným na endoteliálním povrchu drobných cév štěpu. Indukovaný zánětlivý proces vede k infiltraci cévní stěny neutrofily a mikrofágy. Komplement a jiné mediátory zánětu pak vyvolávají endoteliální a intersticiální edém. Histologicky je definována lineárními depozity imunoglobulinů a komplementu.

Již světelná mikroskopie dovoluje průkaz intravaskulárních polymorfonukleárních leukocytů s případným endoteliálním otokem, ale těžiště diagnostiky spočívá v imunofluorescenci, jež stanoví různé stupně depozit imunoglobulinů (IgG, IgM, IgA) a komplementu (C4d, C3d) v kapilárách, arteriolách a kolem myocytů.

Imunohistochemie pak rozliší mikrofágy a endoteliální buňky. Humorální rejekce může být spojena s dysfunkcí srdečního štěpu a vyžaduje razantnější postupy, kromě kortikoidů a antithymocytárního globulinu také plazmaferézu, případně imunoabsorpci, a většinou vede ke změně imunosupresivního protokolu (takrolimus, sirolimus).

2. Infekce

Infekce jsou závažným problémem po Tx. V prvním roce po operaci se infekce objeví u 40–70 % nemocných a u poloviny z nich bývá většinou příčinou úmrtí. Imunosuprimovaný pacient je zvýšeně náchylný k infekci běžnými i oportunními patogeny. Charakteristický je často výskyt několika infekcí a dosti často jsou zcela běžné atypické infekce jako aspergilóza, nokardióza, protozoární infekce a herpetické viry.

Časné infekce do jednoho měsíce po TxS jsou většinou bakteriální, vyvolané grampozitivními koky (stafylokoky nebo streptokoky). Po prvním měsíci se přidávají oportunní patogeny, ale hlavním problémem bývá infekce cytomegalovirem (CMV). Hlavním zdrojem je obvykle dárcovský orgán, ale může jít také o reaktivaci infekce.

Klinický průběh je rozmanitý, dosti často probíhá jako nespecifické horečnaté onemocnění. Pozdní infekce jsou obdobné jako u celé populace, kromě oportunních patogenů dochází i k reaktivaci virových onemocnění. Léčba spočívá v podávání antibiotik podle citlivosti a antivirotik. Důležitá jsou preventivní opatření, především proti CMV, toxoplazmóze a pneumocystóze v časném období.

3. Koronární nemoc štěpu(chronická rejekce, akcelerovaná ateroskleróza, vaskulopatie)

Je hlavní příčinou pozdní morbidity a mortality po TxS, vyskytuje se již v 1. roce po TxS u 10 % transplantovaných a po 5 letech postihuje 40 % pacientů. Etiologie není zcela jasná, předpokládá se vliv imunologických faktorů (počet rejekcí, humorální složka, imunokompatibilita HLA a DR systému), vlivy neimunologické jako vyšší věk dárce, doba studené ischémie, věk příjemce, anamnéza ICHS, věk, dyslipidémie, hypertenze, obezita, muž-ské pohlaví u příjemce, porucha hemokoagulace (fibrinová depozita, trombin), dysfunkce endotelu vedoucí k neointimální proliferaci, CMV infekce a v neposlední řadě také dárcem přenesené koronární postižení.(9)

Projevuje se jako koncentrická neointimální proliferace ve věnčitých tepnách, která postihuje všechny segmenty a vede v terminálních fázích k obliteracím větví koronárního řečiště (Obr. 5A). Klinickým obrazem těchto změn mohou být náhlá srdeční smrt, infarkt myokardu nebo rozvoj dysfunkce štěpu. Při podezření na koronární nemoc je indikována selektivní koronarografie, spolehlivější metodou k detekci koronární nemoci štěpu je vyšetření intravaskulárním ultrazvukem (IVUS), které může mnohem lépe postihnout stupeň intimálního postižení (Obr. 5B).

Léčba koronární nemoci je obtížná. Důležitá je prevence: režimová opatření, důsledné ovlivnění rizikových faktorů, podávání statinů, ACE-inhibitorů, blokátorů vápníkového kanálu. Tam, kde je schůdný angiografický nález k intervenci (fokální stenóza), se provádí revaskularizace cestou PCI(10) s následnou antiagregační léčbou, doporučuje se dlouhodobé podávání clopidogrelu.

Indikace k retransplantaci u velmi pokročilé formy koronární nemoci se pečlivě zvažuje, podle registru ISHLT se od roku 1982 do roku 2006 počet retransplantací nezměnil a zaujímá 2 % z celkového počtu. V přežívání dosahuje horších výsledků než první TxS (1 rok 55 %, 5 let 33 % a 10 let 22 % pacientů).(11) Velká naděje se vkládá do podávání nových imunosupresiv. Výsledky některých klinických studií ukazují na snížení progrese koronární nemoci po podávání PSIs/mTOR inhibitorů (sirolimu).(12)

4. Toxické účinky chronické imunosuprese

Základní imunosupresivní schéma tvoří cyklosporin nebo takrolimus v kombinaci s mykofenolátem a kortikoidy (viz Tab. 3). Podle registru ISHLT se postupně zvyšuje podíl takrolimu ve srovnání s cyklosporinem (54 % vs. 40 % v roce 2006), sirolimus byl podáván u 13 % transplantovaných.(1) V prvním roce po TxS je nejčastější kombinací takrolimus s mykofenolátem (39 %) vs. cyklosporin s mykofenolátem (33 %). S postupujícím časem od Tx srdce je možné dávky imunosupresiv mírně snižovat. U nerizikových nemocných (bez epizod akutní rejekce) lze později vysadit kortikoidy, zvláště při současné výrazné obezitě, obtížně korigovatelné cukrovce nebo těžké osteoporóze.

Cyklosporin A a takrolimus patří mezi inhibitory kalcineurinu, brání transkripci a produkci interleukinu 2, který je hlavním cytokinem způsobujícím proliferaci T-lymfocytů. Jsou metabolizovány jaterním cytochromem CYP 450, izoenzymem 3A4, kompeticí o tento cytochrom vznikají četné lékové interakce (Tab. 4). Při nasazení nového léku je důležitá znalost možných interakcí s cyklosporinem a takrolimem, abychom zvolili vhodnější lék (Tab. 5).

Takrolimus podáváme u nemocných s pozitivním panelem protilátek, u nemocných mladšího věku, s anamnézou ICHS nebo k ovlivnění probíhající rejekce. Výhodou je dále menší výskyt hypertenze a poruch lipidového metabolismu, méně častý rozvoj renální dysfunkce, hirzutismu a gingivální hyperplazie. Mezi nejnovější imunosupresiva patří skupina inhibitorů proliferace signálu (PSIs/ mTOR inhibitorů) sirolimus a everolimus.

Mechanismem účinku se odlišují od cyklosporinu a takrolimu. Intracelulární vazba na vazebné proteiny sirolimu a everolimu způsobí zablokování fosforylace ribosomálních proteinů a některých dalších regulátorů buněčného cyklu, čímž dojde k zastavení buněčného cyklu v pozdní G1/S fázi. Výsledkem je inhibice buněčné proliferace. Farmakokinetický profil sirolimu a everolimu není identický, sirolimus má delší poločas rozpadu (62 vs. 28 hodin) a everolimus má vyšší perorální biologickou dostupnost.

Sirolimus je makrocyklický lakton, který produkuje houba Streptomyces hydroscopicus. Everolimus je derivátem sirolimu, liší se jednou hydroxylovou skupinou lokalizovanou na 40. pozici molekuly, metabolismus se děje prostřednictvím izoenzymu 3A4, 3A5 a 2C8. Nejčastější indikací konverze z kalcineurinových inhibitorů na sirolimus je rozvoj renální dysfunkce, u některých typů nádorů a ve zvláštních případech také při nutnosti posílení imunosuprese.

Výsledky některých klinických studií ukazují na snížení progrese koronární nemoci po podávání PSIs/mTOR inhibitorů(12), jak již bylo uvedeno výše. Není vhodné převádět pacienty již v pokročilém stupni renální dysfunkce a nemocné s proteinurií nad 1,0 g/24 hodin. Ke konverzi nepřistupujeme v časném období po TxS.

Nejčastějšími nežádoucími účinky PSIs/mTOR inhibitorů jsou hyperlipidémie, komplikace hojení ran (dehiscence a infekce sterna), perikardiální nebo pleurální výpotek, otoky končetin, proteinurie, akné a pneumonitida. V případě kombinace je vhodné snížit dávku mykofenátu (PSIs/m-TOR inhibitory zvyšují jeho hladinu) a kontrolovat častěji krevní obraz.

a) Renální dysfunkce

Renální dysfunkce je závažnou komplikací po TxS, k níž významně přispívá toxicita kalcineurinových inhibitorů, především cyklosporinu A. Dlouhodobá léčba cyklosporinem A (CsA) vede u řady nemocných k progresivní a ireverzibilní nefropatii. Zpočátku se zdálo, že tento nepříznivý průběh je způsoben léčbou vysokými dávkami CsA. Další studie však prokázaly, že u řady nemocných dojde k selhání ledvin nezávisle na dávkách či hodnotách plazmatické koncentrace CsA.

Příčina této komplikace je multifaktoriální, podílí se na ní hypertenze, porucha metabolismu lipidů, diabetes mellitus, věk nebo hmotnost pacienta. Dalšími nepříznivými vlivy jsou nízký srdeční výdej před operací, dlouhodobé podávání vyšších dávek diuretik a vankomycinu, pooperační hypertenze a vyšší hodnoty sérového kreatininu před operací. Ve studii Garrida a spol.(13) byla nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro rozvoj renální dysfunkce hodnota sérového kreatininu v 1. měsíci po transplantaci, což potvrzují i výsledky z našeho pracoviště.

Předchozí anamnéza ICHS také významně přispívá k rozvoji renální dysfunkce po Tx srdce.(14) Zjistili jsme, že nemocní, u nichž byl kreatinin ?150 µmol/l na konci 5. roku, měli renální funkci signifikantně horší již v 1. měsíci (p Hypertenze po TxS se vyskytuje téměř u 90 % nemocných, významný vliv má především podávání CsA a kortikoidů. Krevní tlak u nemocných po TxS má odlišný průběh, nedochází k obvyklému poklesu tlaku v nočních hodinách, ale naopak k jeho vzestupu. Hlavní příčinou je porucha regulace oběhu při denervaci štěpu. Dostatečné kontroly hypertenze u většiny nemocných dosáhneme až kombinovanou léčbou.(16) Za 6 měsíců po TxS je u 2/3 nemocných k léčbě hypertenze podávána alespoň dvojkombinace léků. Lékem volby jsou ACE-inhibitory, případně blokátory receptorů AT1 a blokátory vápníkového kanálu. Ze skupiny blokátorů vápníkového kanálu 2. generace volíme takové, u nichž nebyly popsány klinicky signifikantní interakce s CsA: nitrendipin, lacidipin, felodipin, isradipin. Amlodipin zvyšuje hladinu CsA o 25–40 % a dilthiazem dokonce více než dvojnásobně. ACE-inhibitory, např. enalapril, lisinopril, ramipril, perindopril, plazmatickou koncentraci CsA neovlivňují. Stejně tak i blokátory receptorů AT1 jsou metabolizovány jiným izoenzymem. Kličková diuretika jsou užívána zvláště v časném období po TxS při objemovém přetížení. Snažíme se vyhnout kalium šetřícím diuretikům, především amiloridu a spironolaktonu, která v kombinaci s CsA mohou způsobit hyperkalémii (vazokonstrikce aferentních ateriol v ledvinách vede ke zvýšené reabsorpci solí a vody). U některých nemocných do kombinace přidáváme betablokátory (obvykle metoprolol, bisoprolol, karvedilol) nebo centrálně působící antihypertenzíva II. generace ze skupiny imidazolinových receptorů (většinou rilmenidin). Alespoň jeden z antihypertenzních léků by měl být podáván ve večerních hodinách. c) Hyperlipidémie

Porucha lipidového metabolismu je častým problémem po TxS a patří mezi rizikové faktory rozvoje koronární nemoci štěpu. Příčina je multifaktoriální, kromě věku, obezity, diabetu a renální dysfunkce přispívá k jejímu rozvoji podávání imunosupresiv, především CsA a kortikosteroidů. CsA snižuje syntézu žlučových kyselin z cholesterolu, zvyšuje produkci lipoproteinů LDL a potencuje oxidaci LDL-částic.

Tím dochází k vzestupu celkového a LDL-cholesterolu v séru asi o 20–30 %. Kortikosteroidy zvyšují syntézu volných mastných kyselin, podporují vznik inzulínové rezistence a rozvoj hypertriglyceridémie, podporují syntézu VLDL a snížení hladiny HDL-cholesterolu. Léčba statiny (inhibitory HMG-CoA reduktázy) po TxS vede k poklesu LDL-cholesterolu a studie s pravastatinem a simvastatinem ukazují na zlepšení přežívání a prevenci progrese koronární nemoci štěpu.(17)

Studie Kobashigawy a spol. s pravastatinem také prokázala snížený výskyt hemodynamicky významných akutních rejekcí (3 % vs. 14 %) a zlepšení jednoročního přežívání. Ke korekci hyperlipidémie je zapotřebí vysokých dávek statinů. Léčbu statiny zahajujeme již v časném pooperačním období. Při výběru vhodného statinu sledujeme kromě účinnosti na lipidové spektrum i možné lékové interakce se zavedenou imunosupresivní léčbou (nejčastěji riziko myopatie).

Právě kombinací CsA se statiny může dojít k významnému zvýšení aktivních metabolitů statinů v krvi. Nejbezpečnějším statinem kromě pravastatinu je hydrofilní fluvastatin(18), který je metabolizován z větší části (50–80 %) cestou jiného izoenzymu CYP 450 2C9, a proto je zvýšení plazmatické koncentrace jeho metabolitů minimální. V kombinaci s takrolimem lze také podávat atorvastatin.(19) Cílových hodnot celkového cholesterolu a triglyceridů však dosáhneme jen u 60–70 % nemocných, proto v určitých případech využíváme kombinační léčbu fluvastatinu s ezetimibem.

d) Diabetes mellitus a další metabolické poruchy

Diabetes mellitus patří k dalším metabolickým komplikacím po TxS. Dosti často zjistíme anamnézu diabetu již před TxS (u našich nemocných asi v 25 %). Standardním kritériem pro zařazení diabetika na čekací listinu je nepřítomnost orgánových komplikací diabetu, zejména závažnější diabetické nefropatie. Relativní kontraindikací je periferní inzulínová rezistence s vysokou spotřebou inzulínu. Po TxS se může podáváním kortikoidů kompenzace diabetu zhoršit, proto jsou tito nemocní sledováni diabetologem a někteří převedeni na inzulín. Při obtížně zvládnutelném diabetu pak je vhodné kortikoidy s odstupem vysadit.

K osteoporóze po TxS dochází nejčastěji v důsledku podávání kortikoidů a postihuje nejen ženy, ale i muže. Výskyt roste se stoupajícím věkem. Vhodné je vyšetření kalciového metabolismu a denzitometrie, v těžších případech jsou popisovány patologické fraktury již při prostém rtg snímku páteře. Léčba spočívá ve vysazení kortikoidů a podávání vápníku, kalcitoninu, vitamínu D, důležitá je také pohybová aktivita.

e) Vředová choroba

Ze zažívacích obtíží si nemocní obvykle stěžují na pocity tlaku a bolesti v nadbřišku, většinou v souvislosti s jídlem. Příčinou bývá vředová choroba, která vzniká nebo se aktivuje užíváním kortikosteroidů. V diagnostice pomůže endoskopické vyšetření. Terapie je komplexní, spočívá v dietních opatřeních a podávání inhibitorů protonové pumpy a vysazení kortikosteroidů, při pozitivitě Helicobacter pylori jsou součástí léčby také antibiotika.

Další obtíží bývá průjem. Důležité je vyloučení infekce (kultivace stolice), případně podle klinického průběhu doplňujeme endoskopické vyšetření. Další příčinou průjmů mohou být vedlejší účinky podávaných imunosupresiv, nejčastěji tyto problémy způsobuje mykofenolát, v tom případě stačí jeho dávku snížit nebo úplně vysadit.

Takrolimus může u některých pacientů vyvolávat průjem, jsou-li obtíže časté, je třeba ho vysadit a provést úpravu imunosupresivní léčby. Pod obrazem kolitidy může probíhat i CMV infekce, pokud laboratorní vyšetření (CMV PCR) nebo vzorek z biopsie střevní sliznice potvrdí diagnózu (imunohistochemický průkaz pozitivity CMV protilátek), pak je nutné zahájit léčbu ganciklovirem.

f) Malignity

Nádorová onemocnění se u pacientů po transplantaci srdce vyskytují 4–7krát častěji než v běžné populaci a rychleji progredují. U pacientů přežívajících více než 5 let jsou nádory (solidních orgánů i hematologické) příčinou úmrtí ve 23 % případů a jejich výskyt kolísá mezi 3,5 a 16 %. Dlouhodobá imunosupresivní léčba a opakované infekce oslabují schopnost imunitního systému ničit potencionální nádorové buňky.

Také genetické faktory hrají důležitou úlohu. Nutnost podávání vyšších dávek imunosupresiv po TxS ve srovnání s pacienty po Tx ledviny vysvětluje častější výskyt tumorů po TxS, především non-Hodgkinova lymfomu. Významný rizikový faktor představuje kouření, zvláště u nádorů plic a trávicího ústrojí. Kožní tumory úzce souvisí s expozicí slunečnímu záření.

V našem souboru pacientů po TxS se nejčastěji vyskytovaly nádory kůže, dále nádory plic a ORL oblasti, nádory trávicího ústrojí, urogenitální a potransplantační lymfoproliferační onemocnění.(20) Antiproliferační efekt PSIs/m-TOR inhibitorů (sirolimus, everolimus) přináší novou možnost, jak snížit výskyt malignit po transplantaci solidních orgánů.

Z výsledků několika multicentrických studií vyplývá signifikantně nižší výskyt tumorů u pacientů po Tx ledviny, kterým byl podáván sirolimus ve srovnání s CsA. Odpověď, zda PSIs/mTOR inhibitory jsou stejně účinné také v prevenci a léčbě nádorů po TxS, přinese až randomizovaná, klinicky kontrolovaná studie.(21) Časná diagnóza a chirurgická léčba vedoucí k odstranění nádoru jsou jediným předpokladem další relativně příznivé prognózy. Pravidelné kontroly v transplantačních centrech a spolupráce se spádovými lékaři mají zásadní význam pro prevenci a vyhledávání potencionálního nádoru.

Závěr

Transplantace srdce přináší zlepšení kvality života nemocných, kteří před operací byli významně omezeni ve svých fyzických aktivitách nebo případně upoutáni na lůžko. Rozvoj nových imunosupresiv umožnil delší přežívání pacientů po TxS, přesto dlouhodobá péče o tyto nemocné přináší určité specifické problémy, je to především rejekce štěpu, infekce, malignity, koronární nemoc štěpu a další nežádoucí účinky imunosupresivní profylaxe. Výše uvedený přehled ukazuje, že péče o pacienty po TxS vyžaduje komplexní přístup, který spočívá v těsné spolupráci kardiocentra se spádovými kardiology a současně i s jinými odborníky.

1MUDr. Lenka Hošková, 1doc. MUDr. Ivan Málek, CSc., 1MUDr. Mariana Podzimková, 1MUDr. Markéta Hegarová, 1prof. MUDr. Josef Kautzner, CSc.,1prof. MUDr. Jan Pirk, DrSc., 2MUDr. Štefan Vítko, CSc., 2MUDr. Pavel Trunečka, CSc., 2MUDr. Eva Pokorná, CSc. 1Institut klinické a experimentální medicíny, Praha, Kardiocentrum 2Institut klinické a experimentální medicíny, Praha, Transplantcentrum e-mail: leho@medion.cz


Literatura

1. TAILOR, DO., EDWARDS, LB., BOUCEK, MM., et al. Registry of International Society for Heart and Lung Transplantation: Twenty-fourth official adult heart transplant report – 2007. J Heart Lung Transplant, 2007, 26, p. 769–781.

2. MÁLEK, I. Transplantace srdce, pohled kardiologa. Praha : Triton, 2004.

3. KOČANDRLE, V., FABIÁN, J., FIRT, P. Transplantace srdce. Čas Lék čes, 1984, 123, s. 1297–1302.

4. MÁLEK, I. Indikace k transplantaci srdce. Cor vasa, 2008, 50, č. 3, s. 129–132.

5. CLELAND, JG., DAUBERT, JC., ERDMANN, E., et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med, 2005, 352, p. 1539–1549.

6. PIRK, J., MÁLEK, I., MAŠÍN, J., NETUKA, I., et al. Možnosti mechanické podpory selhávajícího srdce. Cor Vasa, 2003, 45 (Suppl. 4), s. 74.

7. KETTNER, J., PIRK, J., NETUKA, I., et al. Mechanical cardiac support – the first use in the Czech Republic. Čas Lék čes, 2005, 144, p. 38–42.

8. STEWART, S., WINTER, GL., FISHBEIN, MC., et al. Revision of the 1990 working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of heart rejection. J Heart Transplant, 2005, 24, p. 1710–1720.

9. KOCÍK, M., MÁLEK, I., JANEK, B., et al. Výskyt aterosklerotického postižení věnčitých tepen v populaci dárců srdce. Cor Vasa, 2003, 45, č. 6, s. 299–303.

10. WELNHOFER, E., HERMANN, NE., HUG, J., et al. A decade of percutaneous coronary interventions in cardiac transplant recipients: A multicentric study in 16 patients. J Heart Transplant, 2008, 27, p. 17–25.

11. SMITH, JA., RIBAKOVA, GH., HUNT, SA., et al. Heart retransplantation: the 25 year experience at a single institution. J Heart Transplant, 1995, 14, No. 5, p. 832–839.

12. RAICHLIN, E., BAE, JH., KHALPEY, Z., et al. Conversion to sirolimus as primary immunosuppression attenuates the progression of allograft vasculopathy after cardiac transplantation. Circulation, 2007, 116, p. 2726–2733.

13. GARRIDO, IP., CRESPO-LEIRO, MG., PANIAGUA, MJ., et al. Independent predictors of renal dysfunction after heart transplantation in patients with normal pretransplant renal function. J Heart Lung Transplant, 2005, 24, p. 1226–1230.

14. HOŠKOVÁ, L., VIKLICKÝ, O., MÁLEK, I., et al. Ischaemic heart disease is a risk factor for renal failure after heart transplantation. Int J Cardiol, 2008, 123, p. 358–360.

15. HUNT, J., LERMAN, M., MAGEE, MJ., et al. Improvement of renal dysfunction by conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus after heart transplantation. J Heart Transplant, 2005, 24, p. 1863–1867.

16. ŠPINAROVÁ, L. Transplantace srdce. Cor Vasa, 2008, 50 č. 3, s. 133–138.

17. KOBASHIGAWA, JA., KATZNELZON, S., LAKS, H., et al. Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl J Med, 1995, 333, p. 621–627.

18. HOŠKOVÁ, L., MÁLEK, I., PODZIMKOVÁ, M. Bezpečnost a účinnost fluvastatinu po transplantaci srdce. Cor Vasa, 2004, 46, č. 10, s. 473–477.

19. LEMAHIEU, WPD., HERMANN, M., ASBERG, A., et al. Combined therapy with atorvastatin and calcineurin inhibitors: No interaction with tacrolimus. Am J Transpl, 2005, 5, p. 2236–2243.

20. HOŠKOVÁ, L., MÁLEK, I., PODZIMKOVÁ, M., et al. Nádorová onemocnění u pacientů po transplantaci srdce. Cor Vasa, 2002, 44, č. 2, s. 77–80.

21. VALANTINE, H. Is there a role for proliferation signal/mTOR inhibitors in the prevention and treatment of de novo malignancies after heart transplantation? Lessons learned from renal transplantation and oncology. J Heart Lung Transplant, 2007, 26, p. 557–564.

Ohodnoťte tento článek!