Trombofilie a klinické závažnosti z hlediska diagnostiky

Trombofilie značí sklon k trombóze. Většinou je tímto termínem míněn sklon k žilní trombóze a vzhledem k tomu, že trombóza bývá často provázena odtržením částí trombu a jejich embolizací do vzdálenějších úseků cévního řečiště, pak hovoříme o žilním trombembolismu…

Klíčová slova

trombofilie • trombembolická nemoc • antitrombin • faktor V Leiden

Definice

Trombofilie značí sklon k trombóze. Většinou je tímto termínem míněn sklon k žilní trombóze a vzhledem k tomu, že trombóza bývá často provázena odtržením částí trombu a jejich embolizací do vzdálenějších úseků cévního řečiště, pak hovoříme o žilním trombembolismu (venous thrombembolism VTE) či trombembolické nemoci (TEN).

Výrazu trombofilie může však být použito v souvislosti s trombotickou diatézou jako takovou – tedy v souvislosti s trombózou žilní i tepennou. Tepenná trombóza je ale nahlížena především z hlediska procesů vedoucích k poškození tepenné stěny aterosklerotickými změnami, a tedy jako komplexní porucha hemostázy a metabolismu lipidů. Naproti tomu trombofilií se míní většinou dominantní porucha na úrovni systémů krevního srážení.

V některých pramenech, zejména v písemnictví americkém, je pod pojmem trombofilie chápána spíše hereditární zátěž, kdežto v evropském pojetí stavy s náchylností k trombóze vůbec.

Výskyt, etiologie a patogeneze

Současné statistiky ukazují, že se žilní trombóza vyskytuje průměrně v četnosti asi 8 nových případů na 10 000 obyvatel za jeden rok(1).

Dá se říci, že vznik a vývoj trombózy má vždy komplexní charakter. V principu právě v případech žilní trombózy platí Virchowovo trias – zpomalení proudu krve, poškození cévní stěny a porucha koagulace. Příčiny, které vedou k trombóze, přitom mohou být vrozené nebo získané, lokální či celkové, koagulační nebo cévní.

V následujícím pojednání se zaměříme na systémové koagulační poruchy. Z vrozených koagulačních poruch se jedná nejčastěji o poruchy uvedené v Tab. 1.

Antitrombin (AT, dříve také antitrombin III – ATIII) je přirozeným inhibitorem

serinových proteáz, k nimž patří většina z plazmatických faktorů krevního srážení.

Protein C (PC) a protein S (PS) jsou součásti inhibičního systému kofaktorů krevního srážení (tedy faktorů V a VIII)(2). Inhibitory krevního srážení jsou přirozenou regulační kapacitou, která slouží k udržování rovnovážného stavu v plazmatické koagulaci. Jejich nedostatek je provázen převahou prokoagulačních změn s následným zvýšeným rizikem trombózy. Leidenská mutace faktoru V (FVL) je genetickou odchylkou vedoucí k záměně jedné jediné aminokyseliny (argininu glutaminem) na 506. místě peptidového řetězce faktoru V. Tato odchylka je příčinou poruchy štěpení faktoru V jeho přirozeným inhibitorem – aktivovaným proteinem C (viz výše). Tento stav se nazývá APC rezistence (APCR) a je asi z 95 % dán právě výskytem Leidenské mutace. Další mutace FV Cambridge s náhradou argininu threoninem na pozici 306 může vést rovněž ke vzniku APCR, zatímco FV Hong Kong se záměnou argininu za glycin na téže pozici k APCR spíše nevede. Obě posledně zmíněné mutace mohou však přispívat k trombotické dispozici, většinou v souvislosti s další zátěží(3). Vedle zmíněných mutací existují ještě další, projevující se klinicky jen v homozygotní podobě (HR2 F)(4). Bodová mutace protrombinu (PT20210A), postihující promotorovou oblast, vede nikoliv ke změně struktury protrombinu, ale k jeho zvýšenému obratu, a právě ten může být rovněž provázen zvýšenou náchylností k žilní trombóze. Zvýšená hodnota ostatních plazmatických faktorů krevního srážení (dříve se zmiňovaly v této souvislosti pouze faktory VIII a VWF, ale tento problém se dotýká vedle protrombinu i faktorů XI, IX i X) může být významně spojena se zvýšenou náchylností k trombóze(5). Ta je odstupňována podle míry zvýšení hladiny plazmatického faktoru.

Komplexnější charakter mají změny na úrovni fibrinogenu. S trombofilní dispozicí je spojena hyperfibrinogenémie, kterýžto fenomén má většinou reaktivní charakter(6), nicméně hyperfibrinogenémie je dnes nahlížena sama o sobě jako nezávislá trombofilní zátěž. Z hlediska trombofilního rizika je významnější vrozená dysfibrinogenémie, u níž se ve většině případů jedná skutečně o trombofilní stav. Pouze v menším počtu případů této odchylky se jedná o krvácivou dispozici(7).

Defekt fibrinolýzy, nejvýznamnějšího komplexního regulačního systému koagulace, může mít za následek také zvýšenou dispozici k trombóze. Jedná se o nedostatečnou aktivitu plazminogenu, sníženou aktivitu faktoru XII nebo naopak zvýšené nastavení inhibitoru aktivátoru plazminogenu (plasminogen activator inhibitor 1 – PAI-1) včetně jeho polymorfismu(8).

Různých polymorfismů však v souvislosti se zvýšenou náchylností k trombóze nacházíme dnes řadu a nikoliv pouze v souvislosti s fibrinogenem, ale i s destičkovými receptory a dalšími faktory a inhibitory krevního srážení (Tab. 2). Dalším samostatným fenoménem trombofilního charakteru je hyperhomocysteinémie. Jedná se o zvýšení hladiny aminokyseliny homocysteinu v organismu. V případě vrozené varianty této odchylky může být její příčinou mutace enzymu metylentetrahydrofolátreduktázy (MTHFR)(9); v případě získaného defektu je spojena s nedostatkem některých vitamínů B skupiny. Vedle toho, že hyperhomocysteinémie může být vrozená i získaná, liší se od předchozích i v tom, že může být spojena jak s žilní, tak také s tepennou trombózou. Jeho klinický význam má však v dnešní době řadu trhlin a pochybností(8).

Přehled protrombotických dispozic je v Tab. 3.

Defekt antitrombinu popsaný Egebergem v roce 1965 se vyskytuje ve dvou typech. Typ I je kvantitativní, typ II kvalitativní, podobně i defekt proteinu C popsaný v roce 1981 Griffinem. U defektu proteinu S popsaného Schwarzem a Compem v roce 1984 existují 3 typy – I. typ kvantitativní, typ II kvalitativní a typ III se snížením volné frakce proteinu S(11).

Celkový výskyt defektů inhibitorů krevního srážení činí cca 10 %. Po stránce klinické patří k závažným nálezům. Mnohdy je nutná u nemocných s tímto defektem celoživotní antikoagulační léčba. Problémem jsou také kombinace jednotlivých defektů inhibitorů nebo kombinace s dalšími defekty.

V roce 1994 popsal Dahlback jako příčinu APCR mutaci faktoru FV – tzv. faktor V Leiden (FVL G1691A). Následně byla v roce 1996 Poortem popsána i další mutace protrombinu PT20210A(12).

FV Leiden má relativně vysoký výskyt (v naší populaci cca 6 %). Jedná se o tzv. účelový balanční polymorfismus vzniklý před cca 30 000 lety nejspíše jako „ochrana“ před vykrvácením. Jeho klinická závažnost není tak těžká jako u defektů inhibitorů. I zde se setkáváme s častější koincidencí trombofilních defektů. Klinicky významné jsou především porodnické problémy, které jsou s těmito defekty spojeny. V souvislosti s FVL uvádí Ridker vyšší riziko primárního VTE, aniž by bylo současně zaznamenáváno vyšší riziko pro sekundární VTE, infarkt myokardu či cévní onemocnění mozku. Riziko retrombózy je podle Simioniho a spol. 2,4krát vyšší než u kontroly bez přítomnosti FVL, jakož i potraty u žen s FVL činí 16,2 % proti kontrole s 10,7 %. Po I. trimestru se vyskytují aborty u nosiček FVL podle Tormeneho v 80 % případů, zatímco u kontrolní skupiny dosahují 54 %(13).

U mutace protrombinu se setkáváme s vyšší průměrnou hladinou FII v plazmě. Riziko VTE je 3krát vyšší než u běžné populace, riziko první trombózy je podle Poorta a spol. 2krát a retrombózy 5,9krát vyšší(12).

K získaným trombofilním stavům patří:

* operace či trauma (spojeno s poškozením cévní stěny a se zvýšenou aktivací koagulace),

* imobilizace (provázeno městnáním krve),

* těhotenství a šestinedělí (retence tekutin, zvýšení tělesné hmotnosti, hormonální změny),

* estrogeny (perorální antikoncepce nebo hormonální substituční léčba a stimulační režimy),

* malignity (uvolňování prokoagulačních působků, zánětlivých cytokinů, lokální změny apod.),

* srdeční selhání (provázeno městnáním krve),

* antifosfolipidový syndrom nebo výskyt fosfolipid-dependentních protilátek (především lupus antikoagulancia – LA, ale i antikardiolipinových protilátek ACLA, či anti-2-glykoprotein I protilátek)(14).

Ze získaných trombofilních stavů vystupují do popředí těhotenství a šestinedělí. Důvod přesunu hemokoagulační rovnováhy na stranu zvýšené aktivity krevního srážení lze spatřovat v nutnosti zajištění ochrany rodičky před případným vykrvácením. Riziko trombózy v souvislosti s těhotenstvím narůstá pak ještě více při dalších komplikacích, kterými jsou např. preeklampsie a eklampsie, a také u komplikovaných porodů vedených např. císařským řezem. Se zvýšeným rizikem se setkáváme při podávání estrogenů v rámci perorální antikoncepce. Je-li samotná hormonální antikoncepce zatížena asi šestiprocentním rizikem trombózy, pak za současného výskytu trombofilního defektu stoupá toto riziko např. při současném výskytu defektu některého z inhibitorů koagulace až k 38 %(14). Významným problémem z hlediska trombofilních dispozic se stává také čím dále tím více i použití estrogenů k hormonální substituční léčbě u pacientek v menopauze. Samostatná kapitola z hlediska trombofilních dispozic se otevírá v oblasti řízené reprodukce (hyperstimulační režimy). Klinicky významný může být i současný výskyt fosfolipiddependentních protilátek.

Projevy vrozených trombofilních dispozic v těhotenství uvádí Tab. 4.

Další významnou oblast z hlediska trombofilních dispozic představuje onkologie. Malignity – především solidní nádory – jsou provázeny vznikem hyperkoagulačního stavu jednak v důsledku uvolňování tromboplastických substancí do oběhu přímo z maligních buněk (tkáňový faktor – TF a tzv. cancer procoagulant – CP), jednak v důsledku aktivace fibrinolýzy se zvýšenou expresí urokinázového typu aktivátoru plazminogenu (u-PA) nebo jeho receptoru (u-PAR) s následkem sekundárních změn koagulace(15). U malignit vystupují do popředí také změny krevního srážení, k nimž dochází vlivem léčby a při komplikacích, především infekčních.

Infekce a zvláště sepse jsou z hlediska koagulačního rovněž nezanedbatelným problémem. Zatímco dříve se uváděla zvýšená dispozice především v souvislosti s G-negativními infekty, dnes víme, že i G-pozitivní infekce, resp. uvolňování lipopolysacharidových struktur z G-pozitivních baktérií, mohou hrát v souvislosti se vznikem poruch krevního srážení značně významnou roli(14).

Antifosfolipidový syndrom je charakterizován výskytem fosfolipid-dependentních protilátek, jež se objevují bez zjevné příčiny u primárního syndromu nebo v souvislosti s jiným souběžným onemocněním, nejčastěji se systémovým onemocněním pojiva. Nejznámější je v tomto směru tzv. lupus antikoagulans, zjištěné poprvé u systémového lupus erythematodes(16). Často se s nálezem zmíněných protilátek setkáváme také u malignit, proto vždy v souvislosti s tímto nálezem je třeba vedle systémového onemocnění pojiva vyloučit i maligní onemocnění. Značnou roli může sehrát výskyt fosfolipid-dependentních protilátek v těhotenství (viz výše), kde může přispívat ke zvýšenému výskytu abortů(13).

K významný příčinám vzniku žilní trombózy mohou patřit rovněž cévní anomálie a chorobné stavy postihující cévní stěnu (hemangiomy, varixy apod.).

Klinické projevy

Trombofilní stavy mohou vést, jak již bylo naznačeno, ke vzniku hluboké žilní trombózy. Ta se většinou objevuje na dolních končetinách, kde ji může provázet otok, pocit napětí až bolest, zvýšení kožní teploty nebo barevné změny kůže, případně i omezení hybnosti. Někdy je symptomatologie chudá a trombóza je objevena náhodně nebo díky svým komplikacím.

Na poruchu, která by mohla mít charakter trombofilie, myslíme především tehdy, když se setkáváme s:

* opakovanou trombózou (dvě a více);

* trombózou v mladistvém věku (pod 40 let);

* trombózou bez dostatečně vysvětlitelné příčiny (tou může být např. dlouhodobé nehybné upoutání na lůžko, ale delší než 72 hodin);

* trombózou neobvyklé lokalizace (za obvyklou jsou považovány žíly dolních končetin a pánve). Za neobvyklou lokalizaci lze považovat trombózu mozkových splavů (příznačná např. pro defekt antitrombinu), trombózu hepatolienálního povodí, digitální trombózy apod.;

* trombózou, která se vyskytne při zavedené antikoagulační léčbě s odpovídajícím dosažením terapeutických hodnot laboratorní kontroly (tato okolnost je zvláště častá u onkologických nemocných), ale i při opakovaných spontánních potratech.

Popsané vrozené i získané poruchy vedoucí k trombembolismu se mohou ve svém klinickém obraze lišit. Asi nejvýznamnější je ze samotného klinického hlediska defekt antitrombinu, u něhož se s klinickými projevy trombózy můžeme setkávat již při poklesu jeho inhibiční aktivity pod dolní mez normálních hodnot. Homozygotní defekt antitrombinu není většinou slučitelný se životem. U defektů proteinu C a proteinu S se nemusíme s tak závažnými projevy trombózy setkávat, jsou u nich však častěji pozorovány povrchové tromboflebitidy a také tepenné trombózy. Výjimkou je homozygotní defekt proteinu C, kdy dochází ke vzniku purpura fulminans u novorozenců.

APCR, resp. FVL, je nejčastější systémovou vrozenou příčinou trombotické diatézy a její biologický dopad nemusí mít tak závažné důsledky jako předchozí příčiny. Závažnou skutečností je, že APCR může být příčinou opakovaných „spontánních“ potratů. K nim dochází ve větší míře i u žen s nálezem fosfolipiddependentních protilátek. Udává se, že k nim dochází u přibližně 20 % žen s více než třemi potraty(16).

Význam jednotlivých defektů ve vztahu k projevům trombózy tedy kolísá – ne všechny defekty mají stejný „trombogenní“ potenciál – a zároveň tak ani jejich uplatnění za různých okolností nemusí být stejné (např. defekt PS je méně významný, nikoliv však bezvýznamný, během těhotenství – proti jeho značnému klinickému významu v šestinedělí).

Antifosfolipidové protilátky vedou k mnoha klinickým projevům, nejvýznamnější z nich jsou žilní, ale i tepenné a mikrovaskulární trombózy, trombocytopenie a krvácení a opakovaný samovolný potrat(16). Zde se nejspíše jedná (podobně jako u samovolných potratů provázejících výskyt FVL) o poruchu placentárního prokrvení s následkem nedostatečné výživy plodu. Všechny ženy s opakovanými aborty by proto měly být stran výše zmíněných defektů vyšetřeny.

K nejzávažnějším komplikacím žilní trombózy patří plicní vmetek – embolie. K plicní embolizaci dochází v důsledku uvolnění trombu nebo jeho části z žíly dolních končetin či pánve a jeho zanesení – vmetnutí – přes pravé oddíly srdeční do větvení plicních tepen. Tím dojde k jejich částečné nebo úplné obstrukci. Embolizace se projeví náhle vzniklou bolestí na hrudi, dušností, kašlem, kdy nemocný vykašlává něco málo krvavě zpěněného sputa. Příznaky však mohou být daleko chudší – např. při mnohočetných drobných (sukcesivních) embolizacích, nebo naopak velmi dramatické, vedoucí případně i k okamžité smrti (při postižení velkých cév). Udává se, že ke zjevným nebo latentním plic-ním embolizačním příhodám dochází až u 50 % všech žilních trombóz(17).

Diagnostika

Diagnostika směřuje jednak k průkazu trombózy či trombembolismu samotného a jednak ke zjištění jejich příčiny. Součástí vyšetření je také sledování dalšího vývoje koagulačního stavu a odpovědi na léčbu. Diagnostika trombózy je klinická, zobrazovací a laboratorní. Ke klinickým testům, kromě posouzení výše zmíněných příznaků, patří pozitivita tzv. napínacích manévrů Homansovo znamení (bolestivost v lýtku při dorzální flexi nohy – přitažení prstů k bérci) a plantární znamení (bolestivost při poklepu na plosku nohy). Bývá také zjišťována bolestivost při otřesu lýtkových svalů.

K zobrazovacím metodám patří především ultrazvukové vyšetření (nyní většinou barevná duplexní sonografie), k detekci trombózy bércových žil event. tzv. impedanční pletyzmografie. Je-li to nezbytné, provádí se kontrastní rentgenová flebografie s nástřikem žil dolních končetin kontrastní látkou.

K průkazu plicní embolizace lze využít scintigrafie (ventilačně-perfúzní sken), plicní angiografie nebo spirálního CT. V některých případech může být přínosným vyšetřením i prostý snímek plic, který provádíme spíše za účelem diferenciální diagnostiky k vyloučení komplikací nebo jiné příčiny přítomné symptomatologie budící podezření z embolizační příhody.

V rámci laboratorní diagnostiky provádíme vyšetření koagulačních testů. Jejich principem je stanovení času potřebného k vytvoření fibrinového vlákna, který se měří po přidání reagencie k testovanému vzorku. Výsledky jsou vyjadřovány v sekundách nebo jako poměr časů (čas testované plazmy/čas normálu – R). Fyziologickou hodnotou je 0,8-1,2.

Z laboratorních ukazatelů je velmi důležitým vyšetřením, vedle běžně prováděného základního koagulačního vyšetření, jež zahrnuje vyšetření počtu krevních destiček, protrombinového (PT), aktivovaného parciálního tromboplastinového (APTT) a trombinového času (TT) a stanovení koncentrace fibrinogenu, i průkaz pozitivity tzv. hyperkoagulačních markerů – fibrinových monomerů, fibrinogen-fibrinových degradačních produktů či D-dimerů (DD), které svou kvantitativní hodnotou a dynamikou jejího kolísání mohou velmi dobře odrážet vznik a přítomnost trombu či trombembolické epizody. U plicních embolizací provádíme současně i vyšetření krevních plynů.

Tromboplastinový čas podle Quicka (protrombinový čas – PT) odráží změny v zevním koagulačním systému (FVII; X, II, FV a fibrinogen). Výsledky jsou vyjadřovány v sekundách či R a při léčbě kumariny v INR (mezinárodní normalizovaný poměr) = RISI (ISI – index citlivosti tromboplastinu). Terapeutický rozsah INR je 2,0-4,0. Prodloužení časů bývá dále u nedostatku výše uvedených faktorů, vitamínu K, při jaterních onemocněních a DIC.

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) je základní test pro vnitřní koagulační systém (FXII, XI, IX, VIII) a spolu s PT zachycuje i FX, V, II a fibrinogen. Normální časy bývají 25-45 s, R 0,7-1,2. Prodloužení je při defektu uvedených faktorů nebo v přítomnosti specifického či nespecifického inhibitoru. Je také vhodný ke sledování léčby heparinem.

Trombinový čas (TČ, TT, TCT) odráží proces přeměny fibrinogenu na fibrin, resp. štěpení fibrinogenu trombinem. Je velmi citlivý na heparin. Normální hodnoty jsou většinou 180 min. ProC Global je screeningový test pro stanovení antikoagulační kapacity systému PC a je používán k diagnostice vrozených a získaných poruch v systému PC. K jeho ovlivnění dochází u lupus antikoalugans (LA), při užívání hormonální antikoncepce, v těhotenství a při antikoagulační léčbě.

FDP – fibrin/fibrinogen degradační produkty vznikají při štěpení plazminem. D-dimery (DD) jsou specifické štěpné produkty fibrinu. K průkazu se nejčastěji používá latexaglutinační metoda. Kvantifikaci umožňuje LIA nebo ELISA vyšetření. Zvýšení bývá při TEN, DIC, aktivaci fibrinolýzy, poranění, operaci, zánětech, hepatopatiích, trombolýze, odvržení transplantovaných štěpů.

Doba krvácení (DK) je málo citlivý globální test primární hemostázy. Normální hodnota je do 300 sekund.

Předpokladem správného výsledku laboratorního vyšetření je řádný odběr, který musí být co nejšetrnější. Většinou se odebírá krev do 0,109 M citrátu sodného v poměru 1 díl citrátu na 9 dílů krve. Testy ovlivňuje antikoagulační léčba, zvýšení FDP, přítomnost inhibitorů, špatný odběr nebo zpracování.

K doplnění koagulačního nálezu slouží i krevní obraz (KO). Z hlediska koagulace je důležitým parametrem hematokrit, množství hemoglobinu a počet krevních destiček.

Stanovení základních parametrů KO (množství hemoglobinu, hematokritu, počtu červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček) včetně tříči pětipopulačního diferenciálního rozpočtu bílých krvinek se provádí na automatickém analyzátoru, který může využívat optického nebo impedančního principu stanovení částic(10).

K vyšetření příčiny vzniku hyperkoagulačního syndromu nebo přímo trombembolické příhody s podezřením na trombofilní stav provádíme velmi pečlivý rozbor anamnézy a dále pak laboratorní vyšetření, které obsahuje základní testy krevního srážení a tzv. trombofilní panel. Trombofilní dispozici cíleně testujeme jednak provedením vyšetření antitrombinu, dále pak buď ProC Global testem k určení poruchy v systému proteinu C, jehož se dotýká nejen stav vlastních inhibitorů kofaktorů krevního srážení – tedy proteinu C a proteinu S, ale i, a to především, posouzením případné přítomnosti APCR rezistence či výskytu fosfolipid-dependentních protilátek. V případě pozitivity ProC Global testu nebo ihned v případě důvodného cíleného podezření (např. u příbuzných nemocných s již prokázaným defektem) provádíme vyšetření zmíněných inhibitorů samotných (stanovení inhibiční aktivity) speciálními diagnostickými soupravami. Vyšetření fosfolipid-dependentních protilátek představuje již složitější vyšetřovací proces a vyžaduje také specializovanou laboratoř.

Současně provádíme genetické vyšetření na FVL a mutaci protrombinu. V případě zvýšené homocysteinémie provádíme i vyšetření k průkazu mutace MTHFR. Většinou se provádějí i další testy – vyšetření faktoru VIII, von Willebrandova faktoru, faktoru XII a vyšetření fibrinolytického systému – plazminogen, tkáňový aktivátor plazminogenu – t-PA a plazminogen aktivátor inhibitor 1 – PAI-1 včetně jeho polymorfismu. Ke sledování vývoje stavu a také ke sledování efektivity léčby nebo jejího nastavení se používají testy základní koagulace a dále monitorování hyperkoagulačních markerů (viz výše).

Součástí diagnostiky je také vyšetření příbuzných, u nichž by mohl být defekt s trombofilní dědičnou dispozicí přítomen. Jak se provádí vyšetření jednotlivých defektů?

Vyšetření mutací (FVL a PT20210A) se provádí metodou polymerázové řetězové reakce (PCR). Při vyšetření inhibitorů krevního srážení provádíme vyšetření antigenu a biologické (inhibiční) aktivity jednotlivých inhibitorů k posouzení typu defektu inhibitoru, zatímco pro posouzení klinického stavu je prvořadé určení funkční charakteristiky – tedy inhibiční aktivity. Tu vyšetřujeme v případě antitrombinu chromogenními substráty, u proteinu C prostřednictvím aktivace proteinu C hadím jedem Protac. V případě proteinu S má především význam zjištění jeho volné frakce. Aktivitu koagulačních faktorů (FVIII, FXII a dalších) vyšetřujeme koagulačními metodami.

Asi nejsložitější je vyšetření antifosfolipidových, resp. fosfolipid-dependentních protilátek. Zatímco v prvé fázi vyšetřujeme testy založené na přítomnosti fosfolipidů v testované směsi (např. APTT), v další fázi (při pozitivním výsledku vyšetření první fáze) provádíme vyšetření k vyloučení deficitu faktorů, které by mohly výsledek předchozího testu ovlivnit, za pomocí dilučních a korekčních testů. Ve třetí fázi provádíme testování na přítomnost fosfolipiddependentního inhibitoru jeho neutralizací na fosfolipidových površích (PNP, hexagonální struktury). K průkazu poruchy systému proteinu C (defekt proteinu C, S event. přítomnost FVL) lze provést globální test – ProC Global test, z něhož lze pojmout významné podezření na přítomnost zmíněné poruchy podle výsledku vyšetření. Vyšetření APCR může přinést výsledek svědčící pro mutaci faktoru V (FVL či FV Cambridge). Podobně při testování APTT můžeme při podezření na výskyt fosfolipid-dependentních protilátek použít test APTT s činidlem necitlivým k LA (APTT Actin) nebo naopak test ke zmíněným protilátkám citlivý (APTT-LA)(10).

Nemocné po prodělané hluboké žilní trombóze, jejíž příčina nebyla uspokojivě zjištěna, je nutno dále sledovat a cyklicky prošetřovat. Ukazuje se, že u těchto nemocných se do dvou let od diagnózy trombózy může objevit malignita jako její původní příčina asi v 10 %(18).

Diferenciální diagnostika

Trombózu musíme odlišit od zánětu (např. růže – erysipel) a dále od krvácení do svalů (např. u nemocných na perorální antikoagulační léčbě warfarinem). Musíme odlišovat trombózu tepennou (většinou bolestivější a především barevně odlišnější – barva kůže je bledá na rozdíl od trombózy žilní, kdy je spíše tmavší odstín kůže). Odlišujeme také hlubokou a povrchovou flebitidu či varikoflebitidu, kdy bývají přítomny městky a známky zánětu jsou na kůži zjevně patrné v průběhu postižené žíly. I povrchová tromboflebitida může mít podobně jako hluboká flebotrombóza systémovou příčinu, např. defekt pro teinu S. Na rozdíl od ní však zcela výjimečně vede k embolizačním příhodám.

U plicní embolizace je diferenciální diagnostika ještě svízelnější než u samotné trombózy. Patří k ní vyloučení bronchopneumonie, plicního nádoru, tuberkulózy, pneumotoraxu, vzduchové embolie a embolie plodovou vodou.

V souvislosti s „primární“ trombofilií je nutno odlišit defekty reaktivního charakteru, které sice mohou ke vzniku trombózy vést, ale nezřídka mohou být samy důsledkem trombózy – např. defekt AT, který vzniká v důsledku konzumpce antitrombinu při trombóze.

Komplikace

Jak již bylo řečeno, je nejobávanější komplikací hluboké žilní trombózy plicní embolizace. Další komplikací žilní trombózy je chronická žilní nedostatečnost a tzv. posttrombotický syndrom.

Plicní embolizace sama o sobě může být natolik závažná, že vede až ke smrti nemocného, a tak limituje průběh jinak úspěšně léčené choroby. Sukcesivní embolizace zase mohou mít za následek vznik plicní hypertenze a vést k zatěžování pravého srdce s nebezpečím jeho selhání. Posttrombotický syndrom znamená přetrvávání trombotických obtíží – především otoku, a to zejména tehdy, kdy nedojde léčbou k rekanalizaci – tedy obnovení průtoku žilním systémem a vytvoření dostatečně výkonného kolaterálního oběhu, který má postižené místo přemostit. Další vývoj je dán především stavem poškození žilních chlopní se vznikem chronické žilní nedostatečnosti. Ta je spojena s trvalými změnami poruchy odtoku krve a většinou i trofickými změnami kůže postižené oblasti. Závažnými důsledky chronické žilní nedostatečnosti a posttrombotického syndromu jsou kožní defekty (nejčastěji bércové vředy).

Léčba

Léčba hluboké žilní trombózy spočívá v komplexních opatřeních. Základem je většinou podávání antikoagulačních nebo antitrombotických léků – v naprosté většině heparinu (nefrakcionovaný nebo nízkomolekulární přípravek) a posléze přechod na perorální antikoagulační léčbu (warfarin). U některých nemocných lze zvažovat trombolýzu (masivní trombóza u mladých lidí a nebezpečí závažného poškození chlopní) či trombektomii (phlegmasia alba dolens). Trombolýza je v naprosté většině prováděna rekombinantním tkáňovým aktivátorem plazminogenu za případné kontroly ultrazvukem. Trombektomie se provádějí buď v turniketu, nebo bez něj.

Při podávání heparinu v kontinuální infúzi je kontrolována jeho účinnost laboratorními testy – APTT, které by mělo při účinné léčbě dosahovat 1 až 2násobného prodloužení. Zde je zvláště důležité, abychom odebírali vzorky krve na vyšetření podle platných přísných zásad, aby nemohlo dojít k jejich zkreslení.

Při kontinuální heparinizaci je nemocný ohrožován krvácením, které může mít závažný charakter. Je proto třeba se mimo jiné vyvarovat u těchto pacientů např. intramuskulárních injekcí, monitorovat pacienty po stránce klinické i laboratorní podle vývoje stavu.

Z hlediska výskytu vedlejších příznaků je výhodnější subkutánní léčba nízkomolekulárními preparáty, nebo tzv. miniheparinizace – 2až 3krát denně podaná dávka 5000 jednotek heparinu pod kůži. Je třeba dodržovat skutečně přísně subkutánní a nikoliv intramuskulární aplikaci.

Po počáteční heparinizaci přecházíme ve většině případů na warfarin. Je nutné, aby společné překrytí heparinu a warfarinu trvalo nejméně 4-5 dní a zpočátku provádíme vyšetření protrombinového času (INR) denně(18).

Zásadní otázkou, která není dosud uspokojivě dořešena, je, jak přistupovat k nosičům trombofilního defektu. Většinou se doporučuje léčit pouze nemocné s opakovanými příhodami, nebo profylakticky zajišťovat nemocné v zátěžových situacích (operace, těhotenství, souběžné onemocnění – např. malignita). Opatrnější a zásadní přístup zaujímáme ke klinicky závažnějším trombofilním dispozicím. K nim patří homozygotní forma FVL, defekt antitrombinu, proteinu C a S a antifosfolipidový syndrom. U nosičů zmíněných defektů podáváme po opakované příhodě antitrombotickou profylaxi celoživotně nebo přinejmenším dlouhodobě(19). V ostatních případech není preventivní léčba indikována, resp. všeobecně doporučována, a případy je nutno řešit individuálně ve spolupráci s hematologem.

V některých případech – především u defektů inhibitorů krevního srážení – je součástí terapie substituce a doplnění snížené hladiny inhibitorů, k čemuž může posloužit čerstvě zmražená plazma (ČZP) nebo koncentráty inhibitorů (AT či PC). Koncentráty inhibitorů mají svoje vyhraněné indikace(20) a lze říci, že jako jednoznačné jsou označovány především závažné vrozené defekty.

V prevenci nebo profylaxi můžeme využít běžných profylaktických opatření, v případě defektů inhibitorů je však nutno v době očekávaných změn monitorovat jejich hladinu.

Při změnách v krevním srážení je třeba mít na paměti, že je nutné posuzovat možný vliv jakékoliv souběžné medikace, která je nemocnému podávána.

Závěrem lze říci, že trombofilie může být klinickým problémem všech oborů medicíny a jak po stránce diagnostické, tak i terapeutické je třeba jej v rámci komplexní mezioborové péče o pacienta ve spolupráci s hematologem odpovídajícím způsobem řešit.

Literatura

1. ROSENDAAL, FR. Risk factors for venous thrombosis: prevalence, risk, and interaction. Semin Hematol, 1997, 34, p. 171-187.

2. ESMON, CHT. The Protein C Pathway. Chest, 2003, 124, p. 26-32.

3. NORSTROM, E., THORELLI, E., DAHLBACK, B. Functional characterization of recombinant FV Hong Kong and FV Cambridge. Blood, 2002, 100, p. 524530.

4. LANE, DA., GRANT, PJ. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. Blood, 2000, 95/5, p. 1517-1532.

5. LAVIGNE, G., MERCIER, E., QUERÉ, I., DAUZAT, M., GRIS, JC. Thrombophilic families with inheritably associated high levels of coagulation factors VIII, IX and XI. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2003, 1, p. 1-6.

6. KERLIN, B., COOLEY, BC., ISERMANN, BH., et al. Cause-effect relation between hyperfibrinogenemia and vascular disease. Blood, 2004, 103/5, p. 17281734.

7. MOSESSON, MW. Dysfibrinogenemia and Thrombosis. Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 1999, 25/3, p. 311-319.

8. BALASA, VV., GRUPPO, RA., GLUECK, CHJ., et al. The Relationship of Mutations in the MTHFR, Prothrombin, and PAI-1 Genes to Plasma Levels of Homocysteine, Prothrombin, and PAI-1 in Children and Adults. Thrombosis and Haemostasis, 1999, 81, p. 739-744.

9. MEGLIČ, L., STEGNAR, M., MILANEZ, T., et al. Factor V Leiden, prothrombin 20210A, metylenetetrahydrofolatreductase 677C-T, and plasminogen activator inhibitor 4G/5G polymorphism in women with pregnancy-related venous thrombembolism. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 2003, 111, p. 157-163.

10. PENKA, M., BULIKOVÁ, A., MATÝŠKOVÁ, M., ZAVŘELOVÁ, J. Hematologie I. Neonkologická hematologie. Praha : Grada Publishing, 2001, s. 9-201.

11. OWEN, CHA. Jr. A History of Blood Coagulation. Mayo Foundation for Medical Education and Research Rochester, Minnesota, 2001, p. 1-355.

12. ARNAUD, E., RENY, J., EMMERICH, J., AIACH, M. Thrombose veineuse et anomalies génetiques de l'hémostase. Sang Thromb Vaisseaux, 2000, 7, p. 426-443.

13. KVASNIČKA, J. Tromboembolie a trombotické stavy v klinické praxi. Praha : Grada Puiblishing, 2003, s. 13-299.

14. MICHIELS, JJ. Aquired disorders of haemostasis: pathophysiology, clinical practice and basic research. Bailliere's Clinical Haematology. International Practice and Research, London, Philadelphia, Sydney, Tokyo, Toronto, 1998, 11/2, p. 287-523.

15. PRANDONI, P., PICCIOLI, A., GIROLAMI, AQ. Cancer and venous thromboembolism: an overview. Haematologica, 1999, 84, p. 437-445.

16. BICK, RL. The Antiphospholipid Thrombosis Syndromes: A Common Multidisciplinary Medical Problem. Clin Appl Thrombosis/Hemostasis, 1997, 3/4, p. 270-283.

17. GOODNIGHT, SH., HATHAWAY, WE. Disorders of Hemostasis & Thrombosis. A clinical guide. 2nd edition, The McGraw-Hill Companies, 2001, p. 3-622.

18. COLMAN, RW., HIRSH, J., MARDER, VJ., SLAZMAN, EW. Hemostasis and Thrombosis – Basic Principles and Clinical Practice, 1994.

19. HIRSH, J., FUSTER, V., ANSELL, J., HALPERIN, JL. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Guide to Warfarin Therapy. Circulation, 2003, 107, p. 1692-1711.

20. MacCALLUM, PK., MEADE, TW. Clinical Haematology. Trombophilia. Bailliere's BEST Practice & Research, 1999, 12/3, p. 329-603.

e-mail: m.penka@fnbrno.cz

*

1 Prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc., 1 MUDr. Alena Buliková, 1MUDr. Jan Blatný, 1 MUDr. Miloslava Matýšková, CSc., 2 MUDr. Jaroslav Gumulec, 2 RNDr. Radmila Richterová, 1 RNDr. Jiřina Zavřelová, 1 Mgr. Zbyšek Čech, 1 MUDr. Petr Smejkal

1 Fakultní nemocnice Brno, Oddělení klinické hematologie

2 Onkologické centrum J. G. Mendela, Nový Jičín Klíčová slova

**

Ohodnoťte tento článek!