Trombofilie a těhotenství

Titulní obrázek

Vrozené či získané trombofilní stavy jsou nejčastějším příčinným faktorem rozvoje tromboembolické nemoci v graviditě a specifické těhotenské morbidity, zahrnující opakované těhotenské ztráty, nitroděložní růstovou restrikci plodu, nitroděložní smrt plodu, těžké formy předčasného odlučování placenty a preeklampsie.

Znalost diagnostických kritérií a indikací k vyšetření trombofilií umožní včasnou a efektivní komplexní léčbou snížit dopad těchto komplikací.

Klíčová slova

trombofilie • tromboembolická nemoc • hluboká žilní trombóza • syndrom opakovaných těhotenských ztrát • preeklampsie • nitroděložní růstová retardace plodu • antifosfolipidový syndrom

Trombofilní stavy představují heterogenní skupinu vrozených či získaných poruch, které jsou charakterizovány zvýšenou aktivitou hemokoagulačních mechanismů a zvýšenou srážlivostí krve. Mimo těhotenství je dominantním projevem těchto poruch tromboembolická nemoc (TEN). V těhotenství se manifestují širokou škálou projevů, od hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) přes syndrom opakovaných těhotenských ztrát, předčasné odlučování placenty, těžkou preeklampsii, nitroděložní růstovou retardaci plodu až po nitroděložní smrt plodu.

Předpokládá se, že 65 % žen s uvedenými těhotenskými poruchami trpí nějakou formou trombofilních stavů. Nejčastěji se vyskytujícími trombofiliemi jsou antifosfolipidový syndrom (APS), rezistence k aktivovanému proteinu C (APCR), nejvíce zastoupená mutací faktoru V, známou jako leidenská (FVL), mutace genu pro protrombin (PG20210A), deficit proteinu S (dPS), deficit proteinu C (dPC), deficit antitrombinu III (dATIII) a hyperhomocystinémie, nejčastěji zastoupená homozygotní formou deficitu metylentetrahydrofolát reduktázy (MTHFR).

Etiologie trombofilií v graviditě

Většina trombofilních stavů je vrozená. Tyto stavy vznikají na podkladu genové mutace. Existuje množství mutací genů pro syntézu prokoagulačních faktorů proteinu S (PS), proteinu C (PC) a ATIII. Výsledkem je snížení množství produkovaných proteinů nebo změna jejich struktury.(1) Rezistence pro aktivovaný protein C je nejčastěji způsobena mutací FVL. FVL, PG20210A a MTHFR jsou mutace, které vznikají substitucí jednoho páru bazí. FVL je nejčastější vrozenou trombofilií vůbec a lze ji prokázat u 5-9 % evropské populace, u 20 % jedinců při první příhodě hluboké žilní trombózy a u 50 % případů opakované hluboké žilní trombózy.

PG20210A je druhou nejrozšířenější trombofilní mutací. Lze ji diagnostikovat u 2 % populace a u 6 % jedinců po prvním onemocnění hlubokou žilní trombózou. APS je získané autoimunitní onemocnění, které se vyskytuje přibližně u 1-2 % populace a u 5-15 % lidí s prvně diagnostikovanou hlubokou žilní trombózou. Specifická je tvorba autoprotilátek typu IgG a IgM proti negativně nabitým fosfolipidům buněčné stěny. Příčina není zcela jasná, často se vyskytuje v souvislosti s infekčním onemocněním. Celková prevalence vrozených trombofilních stavů v evropské populaci je přibližně 20 %. U 10-12 % žen s trombofilní mutací a HŽT lze prokázat více než jednu příčinu trombofilního stavu.

Samotný výskyt trombofilní mutace nemusí nutně znamenat nepříznivý průběh gravidity, jak o tom svědčí řada prospektivních studií zaměřených na průběh těhotenství u žen s těmito stavy. Existují patrně další faktory, které predisponují k nepříznivému vývoji. Jedním z těchto faktorů je věk pacientky. V některých případech se manifestuje HŽT až po 40. roce života ženy. Dalším nepříznivým faktorem je kombinace dvou a více trombofilních stavů, vrozených i získaných, mezi něž nutno zahrnout i těhotenství jako takové.(2)

Těhotenství jako přirozený trombofilní stav

Gravidita je přirozeným hyperkoagulačním stavem. V průběhu gravidity jsou splněna všechna kritéria Virchowovy trias. Zvyšuje se kapacita žilního řečiště s venostázou, v průběhu porodu dochází k poškození cévního endotelu. Výrazně se zvyšuje plazmatická koncentrace koagulačních faktorů I, VII, VIII, IX, a X. Faktory II, V a XII zůstávají beze změny nebo jsou zvýšeny jen mírně, koncentrace faktorů XI a XIII se snižuje. Plazmatická hladina faktoru I – fibrinogenu – se začíná zvyšovat již v prvním trimestru a v průběhu třetího trimestru dosahuje o 50 % vyšší koncentrace než před těhotenstvím. Vysoká hladina fibrinogenu způsobuje zvýšení hodnot sedimentace erytrocytů v graviditě.

Aktivita přirozených inhibitorů koagulace se snižuje. Těhotenství snižuje aktivitu fibrinolytického systému redukcí hladiny aktivátoru plazminogenu. Signifikantně se snižuje hladina celkového i volného proteinu S, hladina proteinu C a ATIII se nemění. V těhotenství se snižuje citlivost vůči aktivovanému PC, kterou lze vyjádřit koeficientem APC senzitivity ratio (APC : SR). Jde o poměr času koagulace s přítomností a absencí aktivovaného proteinu C. Ukazatel je pozitivní při hodnotě nižší než 2,6. Protrombinový, trombinový a aktivovaný parciální tromboplastinový čas jsou mírně zkráceny, krvácivost a srážlivost zůstávají nezměněny. Předpokládá se, že uvedené změny představují přirozenou ochranu organismu ženy, omezující riziko krvácení po porodu placenty. Hladiny koagulačních faktorů se normalizují 2 týdny po porodu.(3)

Projevy trombofilií v graviditě (Tab.)

Trombofilní stavy způsobují specifickou těhotenskou morbiditu.(4, 5) Kromě rozvoje hluboké žilní trombózy v graviditě jsou trombofilie dávány do souvislosti se syndromem rekurentních těhotenských ztrát, předčasným porodem, časným rozvojem preeklampsie, abrupcí placenty a s placentární insuficiencí a růstovou retardací plodu včetně nitroděložní smrti plodu.(6) Primárním orgánem, který je zasažen chorobnými projevy, je placenta. Trombotické projevy placenty se morfologicky manifestují ve formě infarktů a nekróz, funkčně pak způsobují rozvoj placentární insuficience s projevy chronické tísně plodu a nitroděložní růstovou restrikcí. Vaskulární trombotické projevy lze detekovat v mateřském i fetálním kompartmentu.(7) Histologicky prokazatelné změny placenty jsou nespecifické.

Lze je zaznamenat např. i v graviditě komplikované preeklampsií bez trombofilního stavu. Placentární infarkty jsou pravděpodobně způsobeny tromboembolickými projevy při vrozené poruše koagulace plodu.(8) Vaskulární poruchy fetálního řečiště jsou často spojeny s neurologickým postižením plodu. Nejtěžší projevy lze prokázat při vzácných homozygotních formách deficitu proteinu S a C, které se obvykle projeví nitroděložní smrtí plodu již v průběhu druhého trimestru.(9) Trombotické projevy na mateřské straně jsou zřejmé zejména při výskytu více než jedné trombofilie, často při kombinaci libovolného trombofilního stavu a mutace genu pro MTHFR.

Syndrom rekurentních potratů je nejčastěji spojován s antifosfolipidovým syndromem. Typické jsou opakované ztráty, tedy tři a více po sobě jdoucí potraty v období fetálního vývoje gravidity.(10) Diagnosticky je významné, že ke ztrátě dochází až po ultrasonografické detekci srdeční akce embrya, obvykle v 8.-10. týdnu gravidity. Příčinou je působení antikardiolipinových protilátek, které reagují s trofoblastem a zabraňují jeho proliferaci. Též hereditární trombofilní mutace, zejména FVL a PG20210A, znamenají dvojnásobné riziko syndromu rekurentních těhotenských ztrát. Předčasný porod jako projev trombofilního stavu není jednoznačně prokázán.(11)

Existují studie dokládající vztah FVL a předčasného porodu. APS je často uváděn jako příčinný faktor předčasného porodu.(12) Naproti tomu defekt genu pro MTHFR není sám o sobě spojen s vyšším rizikem předčasného porodu, pouze vyskytujeli se v kombinaci s jinou trombofilií a není-li provedena substituce kyselinou listovou. Existují studie, které prokazují vztah trombofilií k rozvoji preeklampsie před 34. týdnem těhotenství.(13) Z příčinných trombofilií jsou nejčastěji uváděny APS a dPS. Předpokládaný je též význam hyperhomocystinémie.

Naproti tomu nebyl prokázán příčinný vliv FVL.(14) Abrupce placenty je závažnou komplikací těhotenství a je zatížena vysokým rizikem perinatálního úmrtí a závažné novorozenecké i mateřské morbidity v důsledku hemoragického šoku a koagulopatie. Právě u těchto těžkých forem abrupce placenty lze prokázat trombofilní stav ve 20-60 % případů. U žen s těžkými formami nitroděložní růstové retardace plodu, zejména v případech, které se rozvíjejí koncem druhého a začátkem třetího trimestru, lze prokázat trombofilní stav až v 69 %(15).

Trombofilie a hluboká žilní trombóza v těhotenství

Těhotenství samo o sobě zvyšuje riziko hluboké žilní trombózy naplněním klasické Virchowovy trias. Proti netěhotným ženám stejného věku je riziko hluboké žilní trombózy šestinásobné. Vyskytuje se s incidencí přibližně 1 případ na 1000 těhotných. Výskyt trombózy je rovnoměrně rozložen po celou dobu těhotenství s maximem výskytu v peripartálním období.(16) Mezi nezávislé rizikové faktory patří kromě získaných či vrozených trombofilií též tromboembolická příhoda v anamnéze, obezita, vyšší věk těhotné, vícečetné těhotenství a operativní porod.

Nejvyšším rizikem je zatížena kombinace anamnestické hluboké žilní trombózy a známý trombofilní stav, kdy se riziko rekurence v graviditě pohybuje kolem 20 %. Pacientky s diagnostikovaným trombofilním stavem mají riziko trombózy 13 %, u pacientek s anamnézou hluboké žilní trombózy bez trombofilie je riziko 7 %. Ženy se sekundární hlubokou žilní trombózou nemají vyšší riziko rekurence, byla-li vyvolávající příčina odstraněna.(17)

Indikace k vyšetření trombofilních stavů

Lékař musí řešit otázku zásadního významu, a to jaká jsou indikační kritéria pro vyšetření ženy na trombofilie. Vyšetření je indikováno v případě dvou a více po sobě jdoucích potratů u ženy bez úspěšného ukončení gravidity porodem zdravého novorozence, nevysvětleného nitroděložního úmrtí plodu ve druhém nebo třetím trimestru gravidity, těžké preeklampsie, která vznikla před 34. týdnem těhotenství, významné, nevysvětlené růstové retardace plodu koncem druhého či v průběhu třetího trimestru gravidity, netraumatické hluboké žilní nebo intraarteriální trombózy, mozkové mrtvice či tranzitorní ischemické příhody, v případě hluboké žilní trombózy u příbuzných v přímé linii s vrozenou trombofilní mutací, dATIII u příbuzných v první linii a nevysvětlené autoimunitní trombocytopenie.(18, 19)

Antikoagulační léčba trombofilních stavů

Nízkomolekulární hepariny jsou v současné době považovány za optimální léčebnou modalitu většiny trombofilních stavů v období gravidity a šestinedělí. Kromě vysokého komfortu, plynoucího z možnosti aplikace jedenkrát denně, jsou nízkomolekulární hepariny zatíženy malým rizikem rozvoje trombocytopenie a osteoporózy. Nízkomolekulární hepariny jsou u trombofilních stavů v graviditě podávány v profylaktické a plné antikoagulační dávce.(20) Profylaktické dávce odpovídá 40 mg enoxaparinu nebo 5000 IU deltaparinu denně. Plné antikoagulační dávce odpovídá 1 mg/kg hmotnosti pacientky každých 12 hodin nebo 200 IU/kg hmotnosti denně. U pacientek léčených vysokými dávkami prednizonu nutno očekávat při plné antikoagulační léčbě zvýšené riziko rozvoje osteoporózy.

U profylaktické antikoagulace není třeba provádět laboratorní kontrolu hemokoagulačních parametrů. Je-li indikována plná antikoagulační dávka, je nutné ve spolupráci s hematologem vybrané parametry hemokoagulace kontrolovat. Používá se stanovení hladiny anti-faktoru Xa 4 hodiny po aplikaci. Hodnoty vyšetření by se měly pohybovat v rozmezí 0,51,2 IU/ml. Z nežádoucích účinků se přibližně v 1 % případů objevuje kožní exantém. Vysazení aplikace heparinů je prevencí možné anafylaktické reakce. Antikoagulační léčba je spojena s rizikem trombocytopenie. Existují dva typy heparinem navozené trombocytopenie. První se rozvíjí po zahájení léčby, je plně reverzibilní a léčbu není třeba ukončit.

Pozdní typ se rozvíjí 5.-14. den léčby a představuje riziko rozvoje těžké trombocytopenie. Vyšetření počtu krevních destiček u dlouhodobé heparinizace je vhodné 5. den léčby a dále ve dvoutýdenních intervalech.(21) Krvácivé komplikace u žen v graviditě dlouhodobě léčených nízkomolekulárními hepariny jsou velmi vzácné. Existuje několik kazuistik epidurálního hematomu po aplikaci spinální nebo epidurální anestézie u pacientek léčených nízkomolekulárními hepariny. Vždy se jednalo o ženy vyššího věku s komplikujícím onemocněním. Epidurální či spinální anestézie by neměla být aplikována dříve než 12 hodin po profylaktické a 24 hodin po plné antikoagulační dávce.

Léčba trombofilií v graviditě

Cílem léčebných opatření u žen s trombofiliemi v graviditě je jednak zabránit rozvoji hluboké žilní trombózy a plicní embolie a dalších specifických případů mateřské morbidity a jednak zajistit úspěšné ukončení těhotenství porodem zdravého novorozence. Léčebná opatření jsou definována pro zvláštní klinické situace. Rozličné klinické situace vyžadují různé způsoby antikoagulační léčby. Vzhledem k tomu, že hyperkoagulační stav trvá nejméně 4 týdny po porodu, je třeba v antikoagulační léčbě pokračovat v průběhu šestinedělí. Čtyři až šest týdnů po porodu je možné ukončit léčbu hepariny a přejít na léčbu warfarinem.(2)

Ženy s trombofilií a nepříznivým výsledkem těhotenství, ale bez projevů tromboembolické nemoci v anamnéze

Kromě případů antifosfolipidového syndromu neexistují žádné prospektivní randomizované studie srovnávající léčbu a pouhou observaci. Většina klinických doporučení se shoduje na tom, že je vhodné aplikovat totožná opatření i u ostatních případů trombofilií. U antifosfolipidového syndromu podáváme kyselinu acetylsalicylovou v denní dávce 100 mg a po detekci srdeční akce embrya, obvykle v 6. týdnu gravidity, připojujeme profylaktickou denní dávku nízkomolekulárního heparinu, který je podáván po celou dobu gravidity.

U ostatních trombofilií je opatření totožné bez aplikace kyseliny acetylsalicylové. Od 24. týdne gravidity jsou důležité opakované ultrasonografické kontroly růstu plodu každé 4-6 týdnů, od 32. týdne pak pravidelné vyšetření kardiotokografického nezátěžového testu v intervalu 1 týdne. Jestliže je v anamnéze fetální demise, je třeba ukončit těhotenství před 39. týdnem. Elektivní ukončení gravidity by nemělo být plánováno před 37. týdnem ve snaze předejít iatrogenní prematuritě.(2)

Ženy s trombofilií a tromboembolickou chorobou, ale bez nepříznivého výsledku těhotenství v anamnéze

U žen s jedinou epizodou hluboké žilní trombózy v anamnéze a již skončenou léčbou je doporučena profylaktická heparinizace po celou dobu gravidity s výjimkou antifosfolipidového syndromu. Pacientky s antifosfolipidovým syndromem jsou v graviditě reálně ohroženy rozvojem tromboembolických komplikací, a je tudíž vhodné aplikovat plnou antikoagulační léčbu. Ultrazvukové vyšetření plodu ve 32. týdnu vyloučí případné projevy růstové retardace plodu. Vyloučíme-li placentární insuficienci, není třeba plánovat ukončení gravidity před termínem porodu.(2)

Ženy s trombofilií, tromboembolickou nemocí i nepříznivým výsledkem gravidity v anamnéze

Tato závažnější kombinace projevů trombofilních stavů vyžaduje plnou heparinizaci po celou dobu těhotenství, ultrazvukové kontroly plodu po 24. týdnu a kardiotokografie po 32. týdnu gravidity a plánované ukončení těhotenství před 39. týdnem.

Ženy s antifosfolipidovým syndromem a hlubokou žilní trombózou

Terapeutická opatření i monitorování průběhu gravidity je totožné jako u žen ve výše uvedené skupině, bez ohledu na výskyt faktoru nepříznivého průběhu gravidity v anamnéze.(2)

Ženy s deficitem ATIII bez ohledu na anamnestické projevy hluboké žilní trombózy a bez nepříznivých výsledků gravidity v anamnéze

Tento trombofilní stav vysoce zvyšuje riziko těhotenství a je tudíž indikována plná heparinizace po celou dobu gravidity, sériová ultrazvuková vyšetření po 24. týdnu gravidity, sériová vyšetření kardiotokografií po 32. týdnu gravidity a elektivní ukončení ve 37. týdnu těhotenství. Elektivní ukončení gravidity před termínem porodu je prevencí placentární abrupce, která je u této poruchy velmi častá.(2)

Ženy s nepříznivým výsledkem těhotenství v anamnéze, ale kritéria pro vyšetření na trombofilie nejsou splněna

Neexistují dostatečné důkazy o tom, že by léčba v této skupině zlepšovala výsledky dalších gravidit bez ohledu na možnou přítomnost trombofilního stavu. Výjimkou je dATIII, jehož význam je vzhledem k závažné indukované morbiditě značný. Jestliže je zřejmý výskyt projevů této trombofilie u přímých příbuzných v přímé linii, je indikována profylaktická heparinizace po celou dobu těhotenství.(2)

Ženy s trombofilií diagnostikovanou u příbuzných s projevy tromboembolické nemoci, ale bez nepříznivého výsledku těhotenství a tromboembolické nemoci v osobní anamnéze

Tyto ženy neprofitují z profylaktické heparinizace a nevyžadují žádná zvláštní opatření. Výjimkou je opět výše uvedený případ těžkých projevů trombofilního stavu u přímých příbuzných v první linii, kdy je na místě profylaktická heparinizace.(2)

Ženy s homozygotní formou mutace pro MTHFR

Nepříznivému průběhu této trombofilní mutace lze předejít podáváním kyseliny listové v denní dávce 5 mg a vitamínu B6 v denní dávce 100 mg již v prekoncepčním období a po celou dobu těhotenství. Ostatní opatření jsou totožná s rutinním vedením péče o ženy s trombofiliemi v graviditě.(2)

Identifikace rizik a stanovení individuálního diagnosticko-terapeutického postupu

Problematika trombofilních stavů v graviditě je značně komplikovaná. Stanovit jednotný postup je obtížné, neboť každý individuální případ je zatížen jiným rizikem. Vrozené trombofilní mutace jsou přenášeny autosomálně dominantně. Při jejich zjištění je vhodné doporučit vyšetření dalších členů rodiny, kteří mohou být stavem ohroženi. Při nově zjištěné trombofilii je hematologem stanoven dlouhodobý léčebný plán, neboť trombofilie představuje trvalé riziko projevů tromboembolické nemoci. Tyto projevy jsou reálné při všech životních situacích, které jsou spojeny s imobilizací či operativními zákroky. Ženy s mutací genu pro MTHFR by měly být trvale substituovány kyselinou listovou. Zvýšené riziko tromboembolické nemoci nutno očekávat 5 let po porodu u žen s antifosfolipidovým syndromem. Pro diagnosticko-terapeutický algoritmus jsou určující níže uvedené otázky, které je nutné zodpovědět.

Má pacientka v osobní anamnéze projevy tromboembolické nemoci nebo poruchy těhotenství, které mohou mít souvislost s trombofilním stavem? Byla provedena všechna náležitá vyšetření před těhotenstvím (antikardiolipinové protilátky, PC, PS, AT III) s vyloučením užívání steroidních hormonů a antikoagulační léčby? Jaká antikoagulační léčba je indikována? Jaké dlouhodobé důsledky z diagnostikovaného stavu pro pacientku vyplývají? Jaké důsledky vyplývají z diagnostikovaného stavu pro děti pacientky, případně další příbuzné?

Závěr

Vrozené a získané trombofilní stavy představují riziko tromboembolické nemoci a specifických poruch gravidity. Léčba heparinem umožňuje tato rizika výrazně omezit. Jsou definována kritéria indikující laboratorní vyšetření trombofilních stavů. Užití profylaktických nebo terapeutických dávek heparinu vyplývají z konkrétní klinické situace a míry individuálního rizika. Komplexní přístup zahrnuje i průběžné sledování stavu plodu pomocí ultrasonografie a kardiotokografie. Indikovaná antikoagulační léčba musí být aplikována i v průběhu 6-8 týdnů po porodu. Ze zjištěného trombofilního stavu by měla být vyvozena opatření omezující další potenciální rizika.

MUDr. Petr Křepelkae-mail: petr.krepelka@upmd.czÚstav pro péči o matku a dítě, Praha IPVZ, Praha, Katedra gynekologie a porodnictví,

*

Literatura

1. BRENER, B. Thrombophilia: What is the evidence for the relation with adverse pregnancy outcomes? Controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertility, Oren Publisher, 2005, p. 665-672.

2. LAURIA, MR. Thrombophilia in Pregnancy. In CRAIGO, SD., BAKER, ER. Medical complications in pregnancy. McGraw-Hill, medical publishing division, 2005, p. 457475.

3. MAIELLO, M., TORELLA, M., CASERTA, R., et al. Hypercoagulability during pregnancy: evidence for thrombophilic state. Minerva Gynecol, 2006, 58, p. 417-422.

4. HATHAWAY, WE., MAHASANDANA, C., MAKOWSKI, EL. Cord blood coagulation studies in infants of high-risk pregnant women. Am J Obstet Gynecol, 1975, 121, p. 51-57.

5. BUCHOLZ, T., THALER, CJ. Inherited thrombophilia: impact on human reproduction. Am J Reprod Immunol, 2003, 50, p. 20-32.

6. MOUSA, HA., ALFIREVIČ, Z. Thrombophilia and adverse pregnancy outcome. Croatian medical journal, 2001, 42, p. 134-145.

7. ARIAS, F., ROMERO, R., JOIST, H., ET AL. Thrombophilia: a mechanism of disease in women with adverse pregnancy outcome and thrombotic lesions in the placenta. J Matern Fetal Med, 1998, 7, p. 277-286.

8. GIBSON, CS., MCLENNAN, AH., JANSSEN, NG., et al. Associations between fetal inherited thrombophilia and adverse pregnancy outcomes. Am J Obstet Gynecol, 2006, 194, p. 1-10.

9. MAKATSARIIA, AD., GENIEVSKAIA, MG. Thrombophilia and fetal loss syndrome. Vestn Ross Akad Med Nauk, 2001, 1, p. 35-40.

10. BRENNER, B., HOFFMAN, R., BLUMENFELD, Z., et al. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thromb Haemost, 2000, 83, p. 693-697.

11. VALDEZ, LL., QUINTERO, A., GARCIA, E., et al. Thrombophilic polymorphism in preterm delivery. Blood Cells, 2004, 33, p. 51-56.

12. RESCH, B., GALLISTL, S., KUTSCHERA, J., et al. Thrombophilic polymorphism – factor V Leiden, prothrombin G20210A and methylentetrahydrofolate reductase C 677T mutations and preterm birth. Wien Klin Wochenschr, 2004, 30, p. 622-626.

13. DEKKER, GA., ROBILLARD, PY. Preeclampsia: a couple’s disease with maternal and fetal manifestations. Curr Pharm Des, 2005, 11, p. 699-710.

14. STANLEY-CHRISTIAN, H., GHIDINI, A., SACHER, R., et al. Fetal genotype for specific inherited thrombophilias is not associated with severe preeclampsia. J Soc Gynecol Investig, 2005, 12, p. 198-201.

15. HLADKY, K., YANKOWITZ, J., HANSEN, WF. Placental abruption. Obstet Gynecol Surv, 2002, 57, p. 299-305.

16. SUNEJA, A., MANJEET, A., NEERA, A. Deep vein thrombosis (DVT) in pregnancy. Journal Indian Academy of Clinical Medicine, 2001, 4, p. 261-269.

17. GREER, IA. Thromboembolic Disease in Pregnancy and the Puerperium. Clinical Green Top Guidelines, RCOG, 2001, http://www.rcog.org.uk/guidelines.asp?PageID= 106&GuidelineID=20

18. DE STEFANO, V., ROSSI, E., PACIARONI, K., et al. Screening for inherited thrombophilia indications and therapeutic implications. Haematologica, 2002, 87, p.1095-1108.

19. SIMIONI, P. Who should be tested for thrombophilia? Curr Opin Hematol, 2006, 13, p. 337-343.

20. POUL, H. Trombofilní stavy významné v patogenezi žilní tromboembolické nemoci. Doporučení pro klinickou praxi. Sekce pro trombózu a hemostázu České hematologické společnosti ČLS JEP, 2006, s. 1-12.

21. BLICKSTEIN, D. The value of LMWH treatment in OB/GYN. Controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertility, Oren Publisher, 2005, p. 672-677.

**

Ohodnoťte tento článek!