Trombolýza u mozkové ischémie

Mozkové příhody (MP) jsou velmi častým a závažným onemocněním. Jsou nejčastějším důvodem akutní hospitalizace u neurologických pacientů. Po nemocích srdce a zhoubných nádorech se řadí na 3. místo v příčinách úmrtí, to je cca 10 až 12 % všech úmrtí…

MUDr. Lucie Hrušková, MUDr. Denisa Weberová, prim. MUDr. Lenka Peníšková

Neurologické oddělení nemocnice, Liberec

Klíčová slova

rt-PA • index Barthelové • Rankinova škála • GCS • streptokináza

Souhrn

Mozkové příhody jsou velmi častým a závažným onemocněním. Jsou nejčastějším důvodem akutní hospitalizace a jsou nejčastější příčinou invalidizace a úmrtí neurologických pacientů (10).

Práce je zaměřena na intravenózní trombolytickou terapii u akutních ischemických mozkových příhod. Ve světě proběhlo několik studií: se streptokinázou (MAST-I, MAST-E, ASK), s rt-PA – rekombinantním tkáňovým aktivátorem plazminogenu (ECASS, NINDS, ECASS-2) a další probíhají (PRO-ACT, PRO-ACT2). Nejlépe ze všech studií vyzněla americká studie NINDS, která jako intravenózní trombolytikum užila rt-PA v dávce 0,9 mg/ kg do 3 hodin od počátku neurologické symptomatologie. Studie vyzněla příznivě, měla však celou řadu omezujících vstupních kritérií, která snižovala počet pacientů, u kterých bylo možno rt-PA použít (12). Mezi hlavní komplikace trombolytické terapie patří hemoragie, nebezpečné jsou především intrakraniální lokalizace. Efekt léčby byl hodnocen za prvních 24 hodin a za první 3 měsíce. K hodnocení bylo použito několika stupnic: Barthelové index, Rankinova škála, Glasgow Coma Scale, Iktová stupnice NIH (Tab. 2 – 5) (8).

Úvod

Mozkové příhody (MP) jsou velmi častým a závažným onemocněním. Jsou nejčastějším důvodem akutní hospitalizace u neurologických pacientů. Po nemocích srdce a zhoubných nádorech se řadí na 3. místo v příčinách úmrtí, to je cca 10 až 12 % všech úmrtí. Zatímco ve většině vyspělých států je díky důsledné prevenci zaznamenán významný pokles mortality, Česká republika patří mezi státy s vysokou mortalitou; je např. 4x vyšší než v USA nebo ve Švýcarsku. Ročně na MP u nás onemocní cca 30 000 obyvatel. Zvláště alarmující je posun výskytu MP do stále mladších věkových kategorií (2, 8, 10). 80 % mozkových příhod tvoří ischemické MP vznikající v důsledku poruchy prokrvení stenózou či uzávěrem intrakraniální tepny (nejčastěji aterosklerotickým procesem, méně pak embolickým a dalšími) anebo poruchou celkové hemodynamiky. Zbylých 20 % jsou hemoragické MP vznikající v důsledku krvácení.

Diagnostika

U pacienta přivezeného do nemocnice s podezřením na MP je nutno ihned provést komplexní neurologické vyšetření (tzn. stav vědomí, vyšetření mozkových nervů, dále zda není přítomna fatická porucha, dysartrie a mozečková symptomatologie a zda není porucha hybnosti ve smyslu hemiparézy či hemiplegie), statimově odebrat základní laboratorní parametry (krevní obraz, koagulace, biochemie), statimově zajistit CT mozku a pokud možno i sonografii karotid a transkraniální dopplerovské vyšetření. Při pozitivním nálezu pak zvážit angiografii, event. magnetickou rezonanční angiografii mozku.

Při podezření na subarachnoidální krvácení je někdy zapotřebí vyšetřit likvor včetně spektrofotometrie.

Nezbytné je i interní vyšetření včetně EKG a echokardiografie (transtorakální, event. transezofageální) a dále oční vyšetření. Vhodná jsou i vyšetření SPECT a PET mozku.

Důležitá je včasná diagnostika, neboť podstatou terapie je co nejdříve obnovit mozkový průtok, a to závisí na terapeutickém oknu, které je 3 – 6 hodin.

Trombolytická terapie

– druhy užití

Trombolytická léčba akutních ischemických MP představuje novou, kontroverzní a neustále diskutovanou metodu léčby. Své použití našla při trombóze nebo embolii v povodí intrakraniálního řečiště, absolutní indikací je trombus nebo embolus ve vertebrobazilárním povodí (11). Podstatou trombolytických preparátů je aktivace plazminogenu na plazmin, který pak rozpouští fibrinové sraženiny. Nejpoužívanější je rt-PA, rekombinantní tkáňový aktivátor plazminogenu, dále streptokináza, urokináza, pro-urokináza a další.

Terapeutické přístupy jsou intraarteriální a intravenózní, každý má své přednosti a nedostatky.

Intraarteriální trombolýza představuje lokální podání trombolytika, kdy se Seldingerovou metodou cestou a. femoralis pomocí speciálního katetru aplikuje trombolytikum přímo do místa okluze.

Intravenózní trombolýza je systémové podání trombolytika (4, 6).

Studie se streptokinázou

Studie MAST-E – Multicenter Acute Stroke Trial Europe, testovala 270 osob, kterým bylo podáno 1,5 mil. j. streptokinázy i. v. nebo placebo cca do 5 hodin od začátku příznaků.

Studie MAST-I – Multicenter Acute Stroke Trial Italy, testovala 622 osob, kterým bylo podáno 1,5 mil. j. streptokinázy i. v. nebo placebo + 300 mg kyseliny acetylosalicylové – ASA cca do 6 hodin od začátku příznaků.

Studie ASK– Australian Streptokinase Trial, testovala 300 osob, kterým bylo podáno 1,5 mil.j. streptokinázy i. v. nebo placebo + 100 mg ASA cca do 4 hodin od začátku příznaků.

Tyto studie byly zastaveny pro vysoké riziko intrakraniálního krvácení. Jako negativní ze studií vyplývala především streptokináza sama o sobě, vysoké dávky, dlouhá doba do podání dávky a povolení přídavné antitrombotické terapie (heparin, ASA) (1).

Studie s rt-PA

Studie ECASS,European Cooperative Acute Stroke Study – studie byla randomizovaná, dvojitě slepá a placebem kontrolovaná. Testovala skupinu 620 pacientů, kteří byli rozděleni do 2 léčebných skupin a kterým bylo podáno placebo nebo rt-PA v dávce 1,1 mg/kg i. v., 10 %jako bolus během 1–2 minut a zbytek formou infúze během 60 minut s maximální dávkou 100 mg cca do 6 hodinod začátku příznaků (3).

Tato studie vyzněla nejednoznačně, bylo zde poměrně vysoké riziko intra kraniálního krvácení. Celkově negativní výsledky byly způsobeny také nedostatečnou interpretací CT obrazu (9).

Studie NINDS,National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study, probíhala v letech 1991 – 1994, byla též randomizovaná, dvojitě slepá a placebem kontrolovaná. Testovala 624 osob, které byly rozděleny do 2 skupin, u 291 osob byl hodnocen efekt léčby během prvních 24 hodin a u 333 osob byl hodnocen efekt léčby během 3 měsíců. Pacientům bylo podáno rt-PA i.v. v dávce 0,9 mg/kg, 10 % ihned jako bolus během 1 – 2 minut a zbytek formou infúze během 60 minut s maximální dávkou 90 mg do 3 hodin od začátku neurologické symptomatologie.

Výsledky této studie vyšly příznivěji, na rozdíl od evropských studií (5, 7, 12).

Současná vstupní

vylučovací kritéria

1. Anamnestická vylučovací kritéria


pacienti, u kterých nelze spolehlivě zjistit začátek iktu či pokud se iktus zjistí po probuzení


čas více než 3 hodiny od začátku neurologické symptomatologie


věk méně než 18 let


proběhlý iktus či kraniocerebrální trauma během posledních 3 měsíců


větší chirurgický zákrok během posledních 14 dnů


recentní infarkt myokardu


gastrointestinální či urologické krvácení během posledních 21 dnů


gravidita, laktace, porod během posledních 30 dnů


jakékoliv prodělané intrakraniální krvácení


arteriální punkce v posledních 4 dnech v lokalizaci, kde není možné provést kompresi


vzhledem k rizikům léčby je nutno konzultovat podání rt-PA s pacientem či rodinou, byl vyžadován podpis


při užívání nežádoucích léků (heparin, p.o. antikoagulancia – warfarin, diskutovanými zůstávají antiagregancia)

2. Klinická vylučovací kritéria


pacienti s lehkým izolovaným neurologickým deficitem (jen ataxie nebo senzitivní deficit nebo dysartrie nebo minimální slabost)


pacienti s rychle ustupujícím neurologickým deficitem


pacienti s těžkým neurologickým deficitem (sopor, koma, hemiplegie, deviace hlavy a bulbů)


epileptický záchvat v úvodu iktu


krevní tlak: systola více než 185 a diastola více než 110 torr

3. Laboratorní vylučovací kritéria


koagulace: INR více než 1,7; Quick více než 15, prodloužené APTT


trombocyty: méně než 100 000/mm3

glykémie: méně než 2,7 mmol/
a více než 22,2 mmol/l

4. Rentgenologická vylučovací kritéria

Vylučovací CT nález:

časné známky ischémie (difúzní edém hemisféry, vyhlazení sulků)


intrakraniální hemoragie


rozsáhlá ischémie postihující více než 1/3 povodí a. cerebri media

Vždy bylo provedeno statim CT mozku následované sonografickým vyšetřením karotid + TCD. Velké randomizované studie byly neangiografické a předpokládaly, že je přítomen uzávěr alespoň jedné velké nebo malé tepny, což je případ asi 75 % pacientů s ischemickou MP, kteří měli angiografii provedenou do 6 – 8 hodin od začátku iktu.

Při splnění kritérií a rozhodnutí o podání trombolytika je nutné pacienta hospitalizovat na odd. jednotky intenzivní péče, kde bude zajištěno monitorování vitálních funkcí, dále kardiovaskulární a neurologický monitoring. Vzhledem ke komplikacím trombolytické terapie charakteru hemoragií musí být připraveny 4 erytrocytární masy, 1 trombo cy tární náplav a 4 – 6 kryoprecipitátů či mražené plazmy.

Některá invazivní vyšetření jsou po určitou dobu kontraindikována: arteriální punkce, centrální venózní punkce a zavedení nazogastrické sondy během prvních 24 hodin po podání rt-PA, dále je kontraindikováno zavedení močového katetru během podání a prvních 30 minut po ukončení podání rt-PA.

Kontrolní CT mozku bylo ve studii NINDS provedeno za 24 hodin, dále 7. a 10. den a ihned při zhoršení stavu pacienta (5, 7, 12).

Kontroly krevního tlaku

Důležité je monitorování tlaku: ten je kritický během podání trombolytika a dalších 24 hodin po podání, proto by první 2 hodiny měly být pravidelné kontroly po 15 min, dalších 6 hodin po 30 minutách a dále do 24 hodin po 60 minutách. Vysoký TK zvyšuje riziko intrakraniální hemoragie a naopak nízký TK zhoršuje ischémii. Pokud je systola v rozmezí 180 až 230 mm Hg nebo diastola v rozmezí 105 – 120 mm Hg při více než 2 kontrolách tlaku za 5 až 10 min, je vhodné podat labetalol i. v. 10 mg během 1 až 2 minut, dávka může být zopakována či zdvojnásobena každých 20 minut do celkové dávky 150 mg. Pokud je systola vyšší než 230 mm Hg nebo diastola v rozmezí 121 – 140 mm Hg při 2 a více kontrolách TK za 5 – 10 minut, pak podat labetalol nebo nitroprusid sodný v i. v. infúzi v dávce 0,5 – 10 mg /kg/min.

Komplikace

Nejobávanější komplikací je hemoragie intrakraniální a extrakraniální. Velkým nebezpečím je hemoragická transformace ischemického ložiska po rekanalizaci, která se objevuje spontánně hlavně u embolických iktů. Toto nebezpečí se zvyšuje, pokud byl mozkový průtok před zahájením léčby již výrazněji redukován (12).

Při podezření na krvácení je nutno ihned ukončit infúzi s trombolytikem a připravit k podání erytrocytární masu, trombocytární náplav a kryoprecipitáty, ev. mraženou plazmu. Je nutné kontrolní CT mozku a konzultace nálezu s neurochirurgem: chirurgická intervence přichází v úvahu po vyřešení trombolytického stavu. Terapie záleží na lokalizaci a velikosti hematomu, na možnosti zastavit krvácení mechanicky – kompresí, na intervalu mezi začátkem podání trombolytika a začátkem krvácení, na užitém trombolytiku a klinickém stavu pacienta, kdy hrozí zhoršení neurologického deficitu a smrt.

Ve studii NINDS nebyl prokázán významný rozdíl hemoragické incidence u obou vyšetřovaných skupin – u rt-PA je to 42,8 % a u placeba je to 36,8 %.

Obecně lepší prognózu mají pacienti mladšího věku, bez kardiovaskulárního onemocnění a diabetu mellitu, s normotenzí při příjmu, s lepším neurologickým skóre, s nepřítomností časných ischemických změn na CT a s dobrým kolaterálním oběhem.

V dvoufázové randomizované studii NINDS s rt-PA byl oproti placebu patrný trend k neurologickému zlepšení za 24 hodin (hodnoceno podle iktové škály NIH). Za 3 měsíce nemělo 50 % z pacientů léčených rt-PA žádné, nebo jen minimální poškození (hodnoceno podle indexu Barthelové). Symptomatické mozkové krvácení bylo výjimečně nízké u placebové skupiny, ale bylo 10x vyšší u rt-PA. Přesto mortalita ve 3 měsících byla stále téměř stejná u rt-PA (54 z 312) jako u placeba (64 z 312) (5, 12).

Hodnocení

Byly použity tyto stupnice a skóre – Iktová stupnice NIH, index Barthelové, Rankinova škála a Glasgow Coma Scale – Tab. 2, 3, 4, 5 (8).

Kazuistiky

Pacient č. 1 byla 19letá žena, která byla přijata pro náhle vzniklou těžkou levostrannou hemiparézu. Akutně provedeno CT mozku s negativním nálezem a sono karotid + TCD s podezřením na trombózu či embolii do a. cerebri media vpravo. Nález potvrzen karotickou angiografií. Vyšetření provedena cca do 5 hodin od začátku příznaků, součástí byla základní laboratoř a vyšetření likvoru včetně spektrofotometrie – v normě. Terapeuticky podána Streptáza 1,5 mil. j. a Hydrocortizon 200 mg i. v. a pacientka následně heparinizována a postupně převedena na perorální antikoagulancia: součástí postupu byla antiedematózní a vazoaktivní terapie. Při kontrolních vyšetřeních na CT mozku hypodenzní ischemické ložisko v oblasti capsula interna vpravo, na sonografii a TCD rekanalizace v oblasti a. cerebri media vpravo v úseku M1 s reziduální lehkou stenózou; na karotické angiografii též nález rekanalizace. Dále provedeno též vyšetření SPECT, kde nález hypoperfúze vpravo, ale při kontrole s odstupem 3 měsíců došlo k významnému zlepšení perfúze. Nejdůležitější byl klinický nález, kde došlo k regresi, během prvních 24 hodin trvala středně těžká paréza LHK a lehká paréza LDK a při kontrole za půl roku přetrvávala jen velmi lehká hemiparéza, více na LHK.

Pacient č. 2 byla 22letá žena s náhle vzniklou poruchou vědomí, smíšenou fatickou poruchou a středně těžkou pravostrannou hemiparézou, která progredovala. Akutně provedeno CT mozku s nálezem hypodenzity v oblasti a. cerebri media vlevo, nepřesahující více než 1/3 jejího povodí. Sono karotid + TCD potvrdilo trombózu a. cerebri media vlevo a na karotické angiografii byl uzávěr a. cerebri media vlevo. Vyšetření byla provedena cca do 3 hodin od začátku vzniku příznaků i se základní laboratoří a vyšetřením likvoru. Terapeuticky podán rt-PA (Actilyse) v dávce 10 mg za 15 minut jako bolus a dále 50 mg do infúze na hodinu. Po 24 hodinách pacientka heparinizována a postupně převedena na perorální antikoagulancia.

Kontrolní vyšetření (sono karotid + TCD, karotická angiografie) ukázala rekanalizaci trombózy a. cerebri media vlevo, na CT mozku malatické ložisko v oblasti capsula interna a bazálních ganglií vlevo. Z dalších vyšetření provedeno EEG se zánikovým ložiskem frontoparietálně vlevo, ECHOKG s normálním nálezem a speciální koagulační vyšetření, které prokázalo vrozenou hyperkoagulační poruchu. Nejdůležitější byl klinický nález, došlo k regresi, postupně se upravila fatická porucha, na PHK před dimisí středně těžká paréza a na PDK lehká paréza. Při kontrole cca za půl roku přetrvávala lehká pravostranná hemiparéza s maximem postižení na akru PHK.

Pacienti, u nichž byla použita trombolytická terapie, byli mladí, rodinná anamnéza byla negativní, u jednoho pacienta byla později prokázána vrozená porucha koagulace. Neurologický nález byl u obou středně těžký, akutní servis se pohyboval v rozmezí mezi 3 – 4 hodinami. Na oddělení bylo vždy provedeno statimově CT mozku s následným sonografickým vyšetřením karotid a transkraniálního řečiště. Pro podezření na trombózu či embolii v oblasti a. cerebri media následovalo angiografické vyšetření mozkových cév. Po výše uvedené trombolytické terapii došlo u obou pacientů k regresi neurologického nálezu.

Závěr

Z dosud uvedeného vyplývá, že léčeb né podání rt-PA i. v. u akutních ische mic kých mozkových příhod (trombózy, event. embolie v povodí intrakraniálního řečiště a ve vertebrobazilárním povodí) je nadále tématem řady diskuzí a studií. Trombolytická terapie byla podle přísně stanovených kritérií schválena v USA (dle AAN a AHA), ale ani v zemích EU, ani v České republice schválena nebyla, nicméně na několika pracovištích byla již použita. I přes značná rizika jsou vidět pozitivní výsledky a regrese neurologického nálezu.

1. Aschermann M.: Trombolytická léčba akutního infarktu myokardu. Remedia, 3, 1993: 161-163

2. Bartko D.: Ložisková ischémia mozgu. Bratislava, Veda 1980

3. Ecass: Lessons for Future Thrombolytic Stroke Trials, Jama, October 4, 1995, 274, 13: 1058-1059

4. Estol C., Caplan L. R.: Therapy of acute stroke. Clin. Neuropharmacol., 13, 1990: 91-120

5. Fisher M., Bogousslavsky J.: Účinná léčba akutního ischemického iktu. JAMA-CS, 7, 1998, 6: 453-459

6. Heros R. C.: Stroke: Early pathophysiology and treatment. Stroke, 25, 1994: 1877-1881

7. Intravenous Thrombolysis with Recombinant Tissue Plasminogen Activator for Acute Hemispheric Stroke, JAMA, 10, 1995, 274, 13: 1017-1025

8. Kalvach P., a kol.: Mozkové ischémie a hemoragie, Grada, Praha, 1997

9. Schriger a spol.: Interpretace výsledků CT mozku při CMP, JAMA-CS, 7, 1998, 6: 444-448

10. Tichý J., a kol.: Neurologie, Praha, 1998

11. Tichý J.: Trombosa a embolie basiální tepny. Praha, Avicenum, 1983

12. Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke, The New England Journal of Medicine. 24, 1995: 1581-1587

e-mail: webd@post.cz

Literatura

Ohodnoťte tento článek!