Turnerův syndrom

Turnerův syndrom (TS)je jednou z nejčastějších chromosomálních odchylek s incidencí 1 :2000 až 1 :2500 živě narozených děvčátek. Je tedy reálný předpoklad,že v České republice žije v současnosti asi 2000 dívek a žen s TS a každoročně přibývá dalších dvacet.

Souhrn

Turnerův syndrom je jednou z nejčastějších chromosomálních abnormalit,která postihuje přibližně jedno z 2000-2500 živě narozených děvčátek. Jeho příčinou je chybění jednoho chromosomu X (45,X) nebo jeho části (např.46,X,i[Xq]),které může postihovat všechny buňky nebo se vyskytuje ve formě chromosomální mozaiky (např.45,X/46,XX). Vzácně bývá přítomen chromosom Y nebo jeho fragmenty (45,X/46,XY). V posledních dvaceti letech došlo ve vyspělých zemích ke značnému pokroku v diagnostice a léčbě Turnerova syndromu.

V České republice byla mezníkem 90.léta minulého století,kdy se původně nesystematická péče o dětské a adolescentní pacientky s TS soustředila do center dětské endokrinologie. Postupně byl vytvořen systém komplexní péče,který zahrnuje nejen léčbu růstové poruchy a gonadální dysgeneze,ale i cílené pátrání po vrozených vadách vnitřních orgánů a po ostatních přidružených chorobách. Tento multidisciplinární přístup významně zlepšil kvalitu života dívek s TS a neměl by být přerušen ukončením pediatrické péče, ale zákonitě pokračovat v ordinacích spolupracujících internistů – endokrinologů.

Klíčová slova

Turnerův syndrom *genetické aspekty *malý vzrůst *gonadální dysgeneze *kardiovaskulární systém *autoimunitní nemoci * psychosociální problémy

Turnerův syndrom (TS)je jednou z nejčastějších chromosomálních odchylek s incidencí 1 :2000 až 1 :2500 živě narozených děvčátek. Je tedy reálný předpoklad,že v České republice žije v současnosti asi 2000 dívek a žen s TS a každoročně přibývá dalších dvacet. V povědomí lékařů je TS spojen především s růstovou poruchou a gonadální dysgenezí,ale jeho nosičky mohou mít celou řadu dalších zdravotních problémů, kvůli kterým vyhledávají pomoc zdravotníků častěji než ostatní. Téměř každý lékař se tedy během své praxe s pacientkou s TS setká a měl by jí poskytnou péči na základě moderní ch medi cí nských poznatků. Doporučení uvedená v článku vycházejí z recentní literatury (1)a vlastních zkušeností autorů.

Genetické aspekty

Nej čast ěj ším typem chr omosomál -ní odchylky je u TS chybění jednoho chromosomu X (45,X). Příčinou ztráty je nondisjunkce během meiotického nebo mi toti ckého (postzygoti ckého)děl ení . Strukturální abnormity chromosomu X jsou méně časté a vznikají v důsledku chromosomálních zlomů při meióze. Tak vzniká např.izochromosom z dlouhých ramének – iXq nebo ring chromosom -rX,případně může chybět dlouhé (Xq-)nebo krátké (Xp-)raménko X chromosomu. Tyto abnormity mohou postihovat všechny buňky nebo jen jejich část ve formě chromosomální mozaiky (např.45,X/46,XX nebo 46,XiXq/45,X). Výjimečně případně může být přítomen chromosom Y (45,X/46,XY)nebo jeho část.

TS je provázen typickými klinickými příznaky,ale existuje značná fenotypová variabilita i mezi pacientkami se stejnou chromosomální odchylkou,což je možné částečně vysvětlit několika mechanismy. Za fyziologických okolností je u zdravých žen plně funkční jen jeden chromosom X. Proces zabraňující dvojnásobnému účinku genů se nazývá X-inaktivace a začíná na konci prvního týdne gestačního věku (stadium 16-64 buněk). Některé geny na chromosomu X ale inaktivaci nepodléhají a u zdravých jedinců se tedy vyskytují ve dvou funkčních kopiích.

Tyto geny jsou lokalizovány v tzv.pseudoautosomálních oblastech (chovají se jako geny na autosomech)obou pohlavních chromosomů (PAR),které tvoří 30 %krátkého (PAR 1) a 3 %dlouhého raménka (PAR 2).(2)U TS vede ztráta chromosomu X nebo jeho části k haploinsuficienci uvedených genů,jež se projevuje typickými tělesnými odchylkami,zejména růstovou poruchou,skeletálními abnormitami,vrozenými vadami měkkých tkání a vnitřních orgánů (Tab.1).

Pacientky s buněčnými liniemi obsahujícími izochromosom z dlouhých ramének (46,X,iXq)mají zvýšené riziko autoimunitních onemocnění (lymfocytární tyreoiditidy a nespecifických střevních zánětů),dívky s X-ring chromosomem nebo chromosomálním markerem mají výrazné klinické projevy a snížený intelekt,zatímco dívky s delecí dlouhého raménka (Xq-)mohou mí t j en nevýraznou symptomatol ogi i během dětství a jediným jejich příznakem je gonadální dysgeneze.

Dalším mechanismem vlivu haploinsuficience genů na chromosomu X na fenotyp TS je genomický imprinting, který vychází z parentálního původu intaktního chromosomu X. Výsledky některých zatím málo početných klinických studií prokázaly,že imprinting patrně ovlivňuje neurokognitivní funkce,viscerální adipozitu,lipidový metabolismus a tělesný růst.(3)

Jednou z příčin,které působí při vzniku a tíži gonadální dysgeneze,je tzv. nespecifický chromosomální efekt. Buněčné linie s nepárovými pohlavními chromosomy nevstupují v ovariích dívek s TS do meiotického dělení a degenerují. Morfologické změny korelují s cytogenetickým nálezem:u chromosomální mozaiky s menším procentuálním zastoupením patologických buněčných linií mohou být ovaria dlouho makroskopicky normální, zhruba u 20-30 %nosiček může dojít ke spontánnímu dospívání a u některých dokonce k pravidelnému menstruačnímu cyklu a vzácně i ke spontánní fertilitě.(4)

Přítomnost chromosomu Y nebo jeho části (zejména pericentromerické oblasti)s sebou nese zvýšené riziko vzniku zhoubného nádoru (gonadoblastomu, dysgerminomu)v dysgenetických gonádách (5-20 %). Ri zi kovým faktorem, který upozorňuje na možnou přítomnost „Y-struktur“,je virilizace nebo průkaz „marker“chromosomu. Tyto pacientky by měly být podrobně geneticky vyšetřeny a v případě nálezu mužského pohlavního chromosomu nebo jeho části (i ve formě minoritní mozaiky)by u nich měla být indikována včasná preventivní gonadektomie.

Díky rozvoji nových cytogenetických a molekulárních metod jsou původní genetické nálezy přehodnocovány a často jsou odhaleny i minoritní mozaikové formy TS. Je ověřeno,že abnormity chromosomu X,typické pro TS,se vyskytují u 1-3 %všech koncepcí,ale 99 %fetů s karyotypem 45,X je spontánně potraceno již v rané fázi gravidity. Toto zjištění vedlo k předpokladu,že větší „životaschopnost“mají plody s chromosomální mozaikou,jejichž druhý pohlavní chromosom je v některých tkáních alespoň ve zbytku zachován.

Někteří autoři udávají, že čistá monosomie (45,X)není slučitelná se životem a že se tedy u 45,X pacientek jedná vždy o skrytou,nerozpoznanou mozaiku. Přestože nelze tuto hypotézu zatím spolehlivě ověřit,podporují ji nálezy při stanovení karyotypu z buněk více tkání (např.z kožních fibroblastů)nebo při hodnocení velkého počtu mitóz (více než 50). Bylo prokázáno,že nosičky TS mohou onemocnět dědičnými onemocněními s vazbou na X chromosom,která v běžné populaci postihují pouze muže (barvoslepost, muskulární dystrofie, hemofilie aj.).

Prenatální diagnostika a genetické poradenství

Prenatálně diagnostikovaných děvčátek s TS přibývá díky systematické péči o těhotné ženy. Vyslovit podezření na TS je možné již během 9.-11.týdne gestace na základě ultrasonografického vyšetření (Tab.2),jehož prediktivní hodnota je udávána kolem 60-70 %. K potvrzení diagnózy je nutné vyšetření karyotypu plodu. Přestože není výskyt TS vázán k vyššímu věku matky v době gravidity,bývá často monosomie X náhodně zjištěna právě u starších žen,které nyní rodí častěji a podstupují z věkové indikace rutinní vyšetření karyotypu plodu mezi 3.a 4.měsícem gravidity.

Většina těhotenství je v případě prenatálně prokázaného TS ukončena.(5)Osud nenarozeného děvčátka se zjištěným TS syndromem je závislý na rozhodnutí rodičů,které bývá velmi obtížné a často je ovlivněno dostupností reálných recentních informací o podstatě nemoci a možnostech léčby. Odpovědné genetické poradenství by mělo být doplněno konzultací s psychologem a specialistou v oboru endokrinologie znalými problematiky TS. Spektrum klinických příznaků TS je sice rozsáhlé,ale ne všechny symptomy jsou vždy přítomny v maximální tíži,jak je popisováno v knihách.

Gravi di tu se doporučuj e ukonči t při nálezu kombinace rozsáhlého nálezu cystického hygromu a generalizovaného edému. V období I.trimestru vede tento nález vesměs k odumření plodu in utero a následnému spontánnímu abortu. Umělé ukončení gravidity je většinou pro těhotnou ženu méně traumatizující i méně rizikové. Opodstatněným důvodem k přerušení těhotenství je i závažná srdeční vada.

V případě ukončení gravidity se manželský pár před dalším těhotenstvím zve na genetickou prekoncepční poradu, při níž jsou objasněna rizika opakování meiotické nondisjukce pro další potomky. Rekurentní riziko se empiricky pohybuje kolem 1 %a není vyšší než v běžné populaci. V další graviditě se v 16.týdnu kromě zvyklého ultrazvukového a biochemického screeningu provádí (často pouze z psychologické indikace)prenatální karyotypizace plodu,většinou metodou amniocentézy. Riziko opakování aneuploidie je však tak nízké,že není nutné o něm v příštích graviditách uvažovat.

Klinický obraz a diferenciální diagnostika.

Klinické příznaky

TS je provázen celou řadou klinických příznaků,které nemusí být vždy plně vyjádřeny.(6)Vedoucím symptomem je ale vždy růstová porucha,proto by u všech dívek,které nerostou v souladu s dědičným růstovým potenciálem,měl být TS vyloučen (Tab.3). S rozmanitou manifestací klinických projevů souvisí věk při stanovení diagnózy TS (Tab.4). Dříve jsou obvykle rozpoznávány pacientky s klasickou formou TS (45,X),zatímco diagnóza mírných forem syndromu,typických pro mozaiky s nízkým procentem výskytu buněčných linií s chromosomální aberací,může být stanovena až v době adolescence nebo dokonce v dospělosti,protože se tyto pacientky často svým vzhledem nijak nápadně neodlišují od ostatních děvčat (Rozdílný genotyp – fotografie 2 dívek s TS,viz. Obr.).

Přibližně u 50 %děvčat bývají symptomy tak nápadné,že je možno vyslovit podezření na TS již záhy po narození (kongenitální lymfedémy,pterygium colli nebo koarktace aorty)a díky kvalitní prenatální péči přibývá i pacientek diagnostikovaných před narozením. Významným symptomem je růstová porucha,která vede k rozpoznání dalších 20-30 %pacientek před nástupem do školy. Věk,ve kterém je TS rozpoznáván,vypovídá hodně o úrovni všeobecné i specializované péče v dané oblasti. Jen časná diagnostika TS umožňuj e postiženým dívkám včas využít všech postupů substituční a symptomatické léčby.

Diferenciální diagnostika

Fenotyp TS je téměř shodný s příznaky syndromu Noonanové,jehož nositelky ale mají normální cytogenetický nález, zachovanou funkci pohlavních žláz,vrozené vady pravého srdce a mentální defekt různého stupně. Jedinci s chromosomální mozaikou 45,X/46,XY bývají označováni jako syndrom smíšené gonadální dysgeneze. Jejich pohlavní žlázy obsahují zbytek testikulární tkáně,která obvykle bývá morfologicky i funkčně abnormální. Jsou malého vzrůstu,mají i ostatní stigmata TS a virilizaci zevního genitálu,která koreluje s početním zastoupením buněčných linií s karyotypem 46,XY.

Naopak u tzv.čisté gonadální dysgeneze (karyotyp 46,XX nebo 46,XY)není přítomna růstová porucha ani dysmorfické rysy nebo vrozené vady vnitřních orgánů provázejících TS. Částečná fenotypová shoda (stejný typ kostní dysplazie provázené růstovou poruchou a kostními odchylkami)je pozorována mezi TS a Léri-Weillovým syndromem,který postihuje dívky i chlapce a je způsoben izolovanou haploinsuficiencí SHOX genu.(7)

Péče o pacientky s Turnerovým syndromem od dětství po dospělost

TS je provázen celou řadou zdravotních problémů,proto se stal typickým modelem pro multidisciplinární přístup.

Růstová porucha a její léčba

Malý vzrůst (disproporcionálního,mesomelického typu)je u TS často prvním symptomem,který vede k diagnóze, a u některých dívek může být znakem jediným. Jeho příčinou je haploinsuficience SHOX genu,který se nachází na distální části krátkého raménka X chromosomu (Xp22.33 v PAR 1)a ovlivňuje růst dlouhých kostí,zejména předloktí a bérců.(7)V růstové retardaci neléčených dívek s TS lze odlišit fázi intrauterinní růstové retardace,která přechází v progredující zaostávání v růstu v období dětství a chybění pubertálního růstového výšvihu v období adolescence. Výsledkem je významně redukovaná adultní výška,v průměru 134-158 cm,tedy o 20 cm méně oproti ženám běžné populace.

V posledních dvaceti letech patří ve vyspělých zemích ke standardním postupům léčby růstové poruchy u dívek s TS podávání růstového hormonu (v České republice od r.1992). Bylo prokázáno,že dlouhodobá léčba růstovým hormonem zvyšuje růstovou rychlost,a tím zlepšuje (případně normalizuje)výšku v dospělosti. Výsledky studií ale nejsou jednotné (výškový zisk oproti neléčeným pacientkám se pohybuje v průměru kolem 3,0-16,9 cm) a stále je hledán jednotný konsenzus ve strategii léčby.

Bylo opakovaně prokázáno,že nejvýznamnější faktor ovlivňující dospělou výšku je věk v době zahájení léčby růstovým hormonem a délka trvání léčby. Včasný začátek léčby umožňuje podávat růstový hormon po dostatečně dlouhý počet let před začátkem indukované nebo spontánní puberty.(8)Estrogenní substituce může být za těchto podmínek zahájena kolem 12.roku bez rizika předčasného uzávěru růstových štěrbin.

U dívek,které neměly možnost být léčeny růstovým hormonem před 11.rokem věku,se doporučuje postupovat individuálně a léčbu estrogeny odložit. Diskutovaným problémem je i hledání optimální dolní věkové hranice pro zahájení léčby růstovým hormonem. Předběžné výsledky randomizovaných studií z posledních 5 let považují za bezpečné začít s léčbou již před 4.rokem věku.(9)

Některá pracoviště (především v USA)doporučují podpořit růstové tempo u dívek starších 9 let současným podáváním anabolického steroidu oxandrolonu. Tento systém léčby ale nebyl všeobecně akceptován. Léčba růstovým hormonem se ukázala být bezpečná,jak bylo prokázáno retrospektivním hodnocením početných skupin dívek s TS.(10)

Gonadální dysgeneze a hormonální substituční léčba

Ovariální nedostatečnost (úplná nebo částečná)je po růstové poruše druhým nejčastějším symptomem provázejícím TS. U 20-30 %pacientek je alespoň částečně zachována sekrece estrogenů, dostačující ke spontánnímu vývoji prsních žláz,ale pouze u poloviny z nich je natolik vydatná,aby vyvolala menstruaci a jen výjimečně bývá pozorována dlouhodobě dostatečná činnost ovarií umožňující pravidelný menstruační cyklus a fertilitu (2-5 %). Obvykle jde o pacientky s chromosomální mozaikou s vyšším procentem buněčných linií 46,XX,které mají částečně zachovanou normální ovariální tkáň,postupně ale i u většiny z nich dochází k anovulačním cyklům a k předčasné menopauze.

Podmínkou zahájení hormonální substituční léčby (HRT) je potvrzení ovariální insuficience. Léčba je indikována u pacientek bez vlastní dostatečné tvorby pohlavních hormonů. Klasickým projevem je vysoká hladina gonadotropinů – folikulostimulačního (FSH)a luteini zační ho hormonu (LH). Tento tzv. hyper gonadot ropní hypogonadi smus lze u děvčátek s TS predikovat již časně postnatálně.

Sekrece gonadotropinů (především FSH)má bifázický průběh a první několikanásobný vzestup proti normě je patrný již v novorozeneckém období a je ukazatelem budoucí ovariální nedostatečnosti. V době očekávaného počátku puberty dosahují gonadotropiny až postmenopauzálních hodnot (FSH >60 mIU/l).

HRT by měla napodobovat přirozenou hormonální produkci zdravých dívek a žen ve stejném biologickém věku. Přestože se optimální strategie léčby při indukci puberty stále diskutuje,(11)byly stanoveny doporučené postupy pro podávání estrogenní substituce k navození postupné pohlavní zralosti a jejího udržení až do období klimakteria. Substituční podávání estrogenů u dívek s Turnerovým syndromem má fázi indukční (monoterapie -od první dávky estrogenu po menarche) a udržovací (cyklická estrogen-gestagenní léčba od menarche do postmenopauzy).

Indukční fáze má za cíl napodobit přirozené pohlavní dozrávání s pozvolným rozvojem sekundárních pohlavních znaků, včetně růstu dělohy. Věk počátku HRT je nutné posuzovat individuálně s ohledem na výšku dívky a její růstovou prognózu. I velmi malé dávky estrogenů předčasně podané urychlují významně kostní zrání, a tím negativně ovlivňují konečnou výšku.

Za optimální považuje většina autorů věk 12-13 let a jen při velmi špatné růstové prognóze doporučuje léčbu zahajovat až po 14.roce. Doporučená počáteční dávka estrogenů by měla odpovídat asi 1/10 substituční dávky dospělých žen (tj. 0,2 mg perorálního 17-beta-estradiolu nebo 10 mcg transdermálního estradiolu). Během indukční fáze trvající 2-3 roky se dávka estrogenu ve 3-6měsíčních intervalech postupně zvyšuje až na dávku adultní,(1)při které se může dostavit první odlučovací krvácení.

Toto krvácení je dysfunkční a nelze je považovat za přirozené menarche,protože děložní sliznice není bez podaného gestagenu sekrečně transformovaná. Fyziologičtější variantou je indukovat první menstruaci přidáním gestagenu v době,kdy je podle ultrasonografického vyšetření (USG)výška děložní sliznice vyšší než 4 mm,což zpravidla odpovídá denní dávce 17-beta-estradiolu 1,5-2 mg (gestagen – nejčastěji medroxyprogesteron – v dávce 5-10 mg se přidává na 10-14 dnů v druhé polovině cyklu).

Nejčastěji užívaným estrogenem je perorální 17-beta-estradiol,ale stále více se užívají transdermální preparáty (náplasti nebo gel),které mají výhodu,že nejsou metabolizovány v játrech,(12)ale v době rané indukční fáze je problematické jejich dávkování. Vývoj sekundárních pohlavních znaků je nutné sledovat v intervalu 3-6 měsíců. V ročních intervalech je hodnocen stupeň kostní zralosti. Růst dělohy je kontrolován pomocí USG.

Hladiny gonadotropinů vykazují sice při stoupající dávce estrogenů postupný pokles,ale prakticky nikdy nedochází k jejich normalizaci. Na strategii léčby nemá hodnocení jejich sérových hodnot rozhodující vliv. Ke zjištění stupně estrogenizace je gynekology doporučováno využít funkční cytologie poševní sliznice (FC),které může být vodítkem při vedení estrogenní substituce.

Po prvním krvácení se automaticky přechází na sekvenční hormonální substituční léčbu;jejím cílem je zajistit pravidelný menstruační cyklus a navodit v hlavních cílových orgánech (děloze,poševní sliznici,prsní žláze)typické změny,které jej za fyziologických poměrů provázejí. Cyklická léčba estrogeny a gestageny umožňuje udržet přiměřený rozvoj sekundárních pohlavních znaků,přispívá k uspokojivému pohlavnímu životu a plné identifikaci s ženskou rolí.

Optimální vývoj dělohy je předpokladem úspěchu pro případnou léčbu neplodnosti metodami asistované reprodukce s využitím darovaného oocytu. Dlouhodobá substituční léčba slouží rovněž k prevenci osteoporózy a kardiovaskulárních změn. Během cyklické HRT jsou další preventivní gynekologické kontroly indikovány podobně jako u zdravé (nerizikové)ženské populace 1krát za rok,ale navíc je doporučeno sledování metabolické tolerance HRT (krevní tlak, hmotnost,tukový a sacharidový metabolismus,jaterní testy,koagulační faktory).

Kardiovaskulární systém

Výskyt vrozených vývojových vad srdce a velkých cév je ve velkých národních studiích udáván u 11 až 50 %pacientek s TS (ve srovnání s 0,5 až 2 %u zdravé populace)se 4krát vyšší prevalencí u karyotypu 45,X s klasickým fenotypem s širokým krkem s kožními řasami. Tyto nálezy vedly k hypotéze,že na vzniku spolupůsobí intrauterinně vzniklá porucha lymfatické drenáže v důsledku hypoplazie lymfatických cest.

(13) Mezi nejčastější klinicky významné vady patří koarktace aorty (CoA)u 11 % a bikuspidální aortální chlopeň (BAV) u 16 %,ale diskrétní patologické změny jako neobvyklé zakřivení a elongace aortálního oblouku byly nalezeny dokonce u 50 %pacientek s TS až tehdy,když začaly být vyšetřovány pomocí MRI.(14)

Vrozené vady postihují především levé srdce a aortu a jejich život ohrožující komplikací může být dilatace srdečnice s disekcí nebo rupturou aneuryzmatu,které jsou příčinou úmrtí u 2-8 %žen s TS. Za predisponující faktor je považována systémová hypertenze a u starších žen aterosklerotické změny.(1,15)

Detekce srdečních vad je vyšší,než se dříve předpokládalo,především díky zmíněnému MRI screeningu,který pomáhá odhalit i asymptomatické vady.(16)Hypertenze se vyskytuje až u 25 %pacientek v dětském věku a u 50 %dospělých žen s TS. Její příčina není zcela jasná. Není vázána na přítomnost abnormit kardiovaskulárního nebo uropoetického systému.

U starších pacientek může být krevní tlak nepříznivě ovlivněn současnou obezitou se zvýšenými hladinami cholesterolu a může posilovat celkové kardiovaskulární riziko. U všech pacientek by mělo být screeningové kardiologické vyšetření provedeno hned po stanovení diagnózy TS (EKG,echokardiografie,krevní tlak). MRI srdce a aortálního oblouku je indikována v případě patologického nebo sporného nálezu při echokardiografii a u pacientek s hypertenzí.

Na některých zahraničních pracovištích doporučují provést MRI jako screeningové vyšetření u všech pacientek,které vzhledem k věku již nepotřebují celkovou anestézii.(1)Ale i pacientky s fyziologickým nálezem by měly být pravidelně sledovány (krevní tlak a tlakový gradient na horních a dolních končetinách, kardiologické vyšetření včetně USG). MRI by měla být provedena u všech pacientek před předáním endokrinologovi pro dospělé a v případě,kdy se rozhodují pro graviditu.

Uropoetický systém

Vrozené vady močového ústrojí se vyskytují u 40-70 %pacientek s TS ve srovnání se 4-5 %v běžné populaci. Příčina vzniku anomálií uropoetického traktu není u TS zcela jasná. Jejich výskyt není vázán na žádný další typický somatický znak. Hypotetické úvahy o rozšíření retroabdominálních a lymfatických cév, které mohou zabraňovat rotaci a relativnímu vzestupu ledvin při růstu těla kaudálním směrem,nejsou zatím spolehlivě prokázány.

Ultrasonografické vyšetření ledvin provádíme u všech pacientek s TS ihned po stanovení diagnózy. Nejčastějším nálezem je podkovovitá ledvina. Většina vývojových vad urotraktu nečiní obtíže, nebývá spojena s vyšším výskytem uroinfekce a bývá proto nalezena až při cíleném vyšetření.(17)Přesnější morfologické utváření ledvin a vývodných močových cest lze při patologickém ultrasonografickém nálezu ozřejmit kontrastním rentgenovým vyšetřením nebo scintigrafií.

V klinické praxi to však nebývá potřebné. Některé závažnější vady mohou vést k rozvoji obstrukce,močové infekce, výjimečně hypertenze. Pacientky proto z tohoto hlediska pravidelně kontrolujeme. Vývojové vady ledvin jsou četnější u monosomie X než u chromosomální mozaiky nebo strukturálních změn chromosomu X.

Smyslové orgány

Zrak

Oční vady se u dívek s TS vyskytují desetkrát častěji než u ostatní populace. Jejich patofyziologie není jasná. K nejčastějším patří strabismus (33-38 %)a ptóza víček (16 %),která může narušovat vizus a je nutno ji operačně upravit. Drobné odchylky jako specifické utváření očních štěrbin či přítomnost epikantu jsou z funkčního hlediska nevýznamné. U pacientek s TS se častěji vyskytuje hypermetropie a myopie. Deset procent pacientek trpí barvoslepostí,která je pseudoautosomálně recesivně dědičným znakem vázaným na dlouhé raménko chromosomu X.

Uši,sluch a řeč

Pacientky s TS mají poměrně vysokou incidenci chorob sluchového aparátu. Z hlediska dlouhodobých následků jsou významné rekurentní záněty středouší,kterými trpí 60-75 %z nich. Predisponujícím faktorem je odlišné utváření zadní části baze lební:u TS je kratší a mělčí (viz Kostní odchylky). Důsledkem je zkrácení Eustachovy trubice,která se otvírá široce horizontálně do zadní části orofaryngu a je příčinou opakovaných otitid a zánětů horních dýchacích cest. V jejich průběhu může docházet i ke spánkovým apnoím obstrukčního typu.

Rekurentní nebo chronické záněty středního ucha mají být u dívek s TS důsledně léčeny s cílem zabránit poškození středního ucha s následnou převodní poruchou sluchu. TS ale často provází i senzorineurální porucha sluchu, která se zhoršuje s přibývajícím věkem. Její příčinou je postupná dysfunkce kochleárního systému („předčasné stárnutí“)s defektem postihujícím vlasové buňky Cortiho aparátu. Klinicky manifestní poruchu sluchu (pod 20 decibelů) lze prokázat u 60 %dívek mladších šestnácti let a u 85 až 88 %dospělých žen s TS,které dosahují předčasné presby akuzie.(18)

Foniatrické vyšetření by mělo být prováděno pravidelně co 2 roky,protože porucha sluchu může mít v dětství negativní vliv na vývoj řeči a verbální komunikaci. Sluchové pomůcky potřebuje 27 %pacientek. Abnormální utváření tvrdého patra (gotické patro)může bránit proudění vzduchu v nose,deformovat místa nutná pro hlasovou rezonanci a vést k nepřiměřeně vysokému nebo huhňavému hlasu. Dysplazie ušních boltců,která je u pacientek s TS častá,je pouze problémem kosmetickým.

Kůže a kožní adnexa

Zýšený výskyt pigmentových névů (>40)je pozorován až u 75 %pacientek s TS. Jde o benigní,„melanocytické“névy a během života jich přibývá. Přestože u tohoto typu pigmentových névů není známo zvýšené riziko maligního zvratu,je vhodná ochrana před ultrafialovým zářením a před traumatickým poškozením,stejně jako pravidelné kontroly névů, zejména asymetrických a nepravidelně ohraničených,které mění barvu a jsou větší než 5 mm.

U některých dívek se naopak může vyvinout ohraničená ztráta pigmentu (vitiligo),zřejmě autoimunitního původu. K častým kožním projevům patří seboroická dermatitida na predilekčních místech:kštice,obočí,oční víčka,nazolabiální rýhy,záhyby za ušními boltci,axily a třísla. Typická je sušší kůže s projevy hyperkeratózy na tvářích,stehnech a zevních stranách paží. Zajímavým nálezem jsou kožní a viscerální hemangiomy,které zřejmě vznikají v důsledku anomálie lymfatického aparátu.

Typická je jejich proliferace během prvních deseti až dvanácti měsíců života. V polovině případů ustupují spontánně do pěti let věku. U některých dívek mohou být hemangiomy nebo teleangiektézie příčinou nevysvětlitelné anémie nebo výjimečně i závažnějšího krvácení do trávicího ústrojí. Pacientky s TS mají tendenci k hojení ran keloidními jizvami. Je nutné je např.před drobnými kosmetickými výkony (odstranění pterygií,pigmentových névů)o tomto typu hojení informovat.

Kostní odchylky

Pro TS je typický disproporcionální malý vzrůst (mezomelického typu),abnormity epifýz,odlišné kostní zrání,odchylky ve struktuře kostní matrix a v mineralizaci skeletu. Některé kostní anomálie jsou totožné jako u pseudoautosomálně dominantně dědičného Léri-Weillova syndromu (viz Diferenciální diagnostika)a souvisejí s haploinsuficiencí SHOX genu.(7)

SHOX se exprimuje zejména v distálních částech dlouhých kostí,což vysvětluje vznik typického valgózního postavení loktů (cubiti valgi),lehkého zakřivení kostí holenních (genua vara),zkrácení a mírného zakřivení předloktí a vzniku Madelungovy deformity předloktí (zakřivení a zkrácení radia s dorzální subluxací distální části ulny). Nápadné je zkrácení metakarpálních kůstek,zvláště IV.metakarpu.

S delecí SHOX genu souvisí i odlišný tvar horní a dolní čelisti,sluchových kůstek a zevního zvukovodu. Gotické patro a hypoplastická mandibula jsou častou příčinou vadného prořezávání zubů a špatné zubní okluze. Při rentgenovém vyšetření spongiózních kostí pacientek s TS je nápadná jejich zhrubělá trámčina způsobená odlišnou strukturou kostní matrix,která připomíná osteoporózu.

Přesnějšími metodami (volumometrická denzitometrie nebo computerová tomografie)bylo prokázáno jen nevýrazné snížení kostní denzity ve věku očekávaného počátku puberty. Pevnost kostí je normální,zvýšený výskyt zlomenin byl popsán pouze u žen,které nebyly adekvátně substituovány estrogeny.

Autoimunitní nemoci

Je známo,že některá orgánově specifická autoimunitní onemocnění se častěji vyskytují u osob s aneuploidií autosomů (Downův syndrom)nebo gonosomů. Mezi nejčastější autoimunitní nemoci u pacientek s TS patří autoimunitní (lymfocytární)tyreoiditida (AIT)a nesnášenlivost lepku – celiakie. Cílené depistážní studie uvádějí výskyt AIT u 25-62 %pacientek s TS.

Frekvence onemocnění kolísá v závislosti na metodice užívané k detekci antityreoideálních protilátek a jeho výskyt stoupá s věkem vyšetřovaných osob. Klinické a laboratorní známky dysfunkce štítné žlázy mají přibližně 4 %pacientek, subklinickou formu hypotyreózy asi 25 % pacientek s pozitivními autoprotilátkami. Manifestní celiakie se vyskytuje u 0,1 % běžné evropské populace,oligosymptomatické nebo klinicky němé formy u 0,2-0,5 %.

U pacientek s TS je frekvence celiakie nápadně vyšší a kolísá od 0,9 %do 10,2 %. Většinou převažují subklinické formy,které v kojeneckém období zhoršují tzv.„potíže s krmením“,jež jsou pro děvčátka s TS v tomto věku typické. U starších dívek se mohou projevovat prostým nechutenstvím a často přispívají k dalšímu zhoršení již primárně nízkého růstového tempa.

V souboru 128 českých pacientek s TS byla AIT prokázána u 29 %a její výskyt byl významně vyšší u nosiček isochromosomu z dlouhých ramének i(Xq),který měla polovina dívek. Prevalence celiakie byla v našem souboru desetinásobně vyšší ve srovnání s běžnou populací,ale pouze u jedné pacientky byly zaznamenány trávicí potíže. Výskyt celiakie byl bez vazby na určitou chromosomální odchylku.(6) K dalším autoimunitním onemocněním u pacientek s TS patří nespecifické střevní záněty,juvenilní idiopatická artritida a autoimunitní postižení jater.

Glukózová tolerance a lipidový metabolismus Riziko vzniku porušené glukózové tolerance nebo diabetes mellitus se u pacientek s TS stále diskutuje. Spolu s hyperlipoproteinémií a zvýšeným krevním tlakem může být významným rizikovým faktorem při vzniku předčasné aterosklerózy a kardiovaskulárních onemocnění. Postupně uveřejňované studie uvádějí významně zvýšený podíl poruchy glukózové tolerance a diabetu ve srovnání s ostatní populací (v rozmezí 15-60 %).

Z výsledků bylo zřejmé,že porucha má charakter diabetes mellitus 2.typu. Zvýšení inzulínové rezistence bylo dokonce pozorováno u dívek s TS již ve školním a adolescentním věku a v žádné studii nebyla prokázána souvislost s konkrétním typem chromosomální aberace. Uvažovalo se o určité specifické vrozené vloze pro patologicky zvýšenou inzulínovou rezistenci,společné všem pacientkám s TS.

I přes řadu teorií se konkrétní metabolický defekt nepodařilo jednoznačně objasnit. Výsledky četných studií prokázaly,že inzulínová rezistence je u TS spojena s výskytem dvou významných diabetogenních faktorů – vyšší tělesnou hmotností a trunkálním ukládáním tělesného tuku. Není tedy správné hovořit o zvýšeném riziku vzniku diabetes mellitus u žen s TS. Toto riziko lze zřejmě ovlivnit stejně jako u zdravé populace důslednou kontrolou tělesné hmotnosti a dostatečnou pohybovou aktivitou,i když respektování těchto doporučení může být pro ženy s TS obtížnější.

Výsledky studií hodnotící ch l i pi dový metabolismus nejsou jednotné a je zřejmé,že zvýšená hladina LDL-cholesterolu a triglyceridů bývá popisována především u pacientek s TS,které mají rovněž nadváhu a především zvýšené množství viscerálního tuku. V současné době se diskutuje role genomického imprintingu – signifikantně vyšší riziko dyslipoproteinémie a viscerální obezity bylo prokázáno u pacientek s intaktním X chromosomem maternálního původu.

Neurokognitivní dysfunkce

Na rozdíl od staršího písemnictví bylo prokázáno,že pacientky s TS mají distribuci inteligenčního kvocientu (IQ)téměř shodnou jako má běžná populace. Jedinou výjimku představují nosičky ring chromosomu,který bývá ve formě chromosomální mozaiky (45,X/46,XrX). Pro TS je ale typická specifická neurokognitivní dysfunkce,která se významně podílí na jejich nižším percepčním (nonverbálním) IQ (PIQ),k němuž stojí v protikladu velmi dobré verbální schopnosti (Tab.5).

Tato porucha se projevuje především narušenou analýzou a transformací vizuál ně-prostorových vjemů a obtížemi v interpretaci abstraktních matematických pojmů. Dívky a ženy s TS mívají problémy s krátkodobou pamětí,špatně se koncentrují a bývají nerozhodné i při plnění jednoduchých úloh.(18)Poruchy soustředivosti mají děvčata zejména ve školním věku a bylo u nich zaznamenáno zlepšení po zahájení estrogenní substituce. Lepších výsledků v nonverbálních testech dosahují dívky s chromosomální mozaikou. I přes určité problémy dosahují pacientky s TS stejného stupně vzdělání jako dívky běžné populace.

Příčina odlišných neurokognitivních funkcí a sociální přizpůsobivosti není u pacientek s TS zcela objasněna. Nerovnoměrný vývoj verbálních a nonverbálních schopností byl často srovnáván s projevy pacientů,kteří mají abnormity pravé mozkové hemisféry. Výsledky neuroanatomických studií (volumometrická magnetická rezonance,pozitronová emisní tomografie)potvrzují jemné morfologické odchylky v pravé parietookcipitální oblasti,kde se analyzují vizuálně-prostorové vjemy,a v prefrontálních korových a subkortikálních strukturách,které jsou spojovány s funkcemi typu udržení pozornosti nebo procesu rozhodování. Pacientky s TS mají vyšší zastoupení šedé hmoty mozkové než ostatní dívky a ženy a mají odlišnou strukturu limbického systému (především n.amygdalae).

Za jednu z hypotetických příčin těchto změn je považováno chybění estrogenů,které působí na synaptogenezi v hipokampu a na cholinergní systém předního a serotoninergní systém středního mozku. Ženské pohlavní hormony mají své receptory také v mozkové kůře, v systému caudatus-putamen a mozkových větví locus coeruleus. Právě tyto struktury mozku specificky ovlivňují neurokognitivní a motorické funkce.

V posledních letech se intenzívní výzkum soustřeďuje na mapování X-Y homologních genů,které unikají X-inaktivaci. Jejich haploinsuficience může vést u dívek s TS nejen k vývoji typických somatických odchylek,ale může být i příčinou neurokognitivní dysfunkce. Pomocí delečního mapování těchto genů u pacientek se strukturálními abnormitami X chromosomu byla jako kritické místo kandidátního genu pro vývoj části limbického systému určena oblast distální části krátkého raménka poblíž centromery.

Genotypi cky „normál ní “ženy (45,XX) mají jeden chromosom X mateřského (X mat )a jeden otcovského (X pat )původu. Jeden z nich podléhá náhodné inaktivaci X ve všech somatických buňkách. U monosomie X k inaktivaci jediného pohlavní ho chromosomu nedochází . Sexuální dimorfismus v neurokognitivních projevech mezi X mat a X pat pacientkami s TS může být důsledkem genomického imprintingu. Neurokognitivní dysfunkci a problémy se sociální adaptací mají především ty pacientky s TS,jejichž intaktní chromosom je mateřského původu.(19)

Psychosociální problematika

Dívky s TS mají často problémy se sociální adaptací. Zatím není zcela objasněno,do jaké míry spolu tyto dvě specifické odchylky souvisejí. Porucha „soci al i zace“může být důsledkem snížených neurokogni ti vní ch schopností,které se projevují v každodenních aktivitách. Typická je porucha orientace v prostoru,špatný odhad vzdálenosti a času,problémy s krátkodobou pamětí,neschopnost rozpoznat z pouhého výrazu tváře duševní rozpoložení druhého člověka.

Od raného věku mají opožděné citové vyzrávání,které může vést k obtížnějšímu pochopení významu sociálních rolí a vazeb,a tím k vytváření narušených vztahů se svým okolím. Porucha pozornosti a hyperaktivita (ADHD)je u nich častější než u dívek běžné populace,což spolu s poruchou kognitivních funkcí vede k tomu,že skoro 70 %dívek s TS má školní problémy.

Ostýchavost a snížené sebevědomí se projevují především v adolescenci a mají tendenci se zlepšovat během estrogenní substituce, což by podporovalo teorii o přímé nebo nepřímé roli hormonálních faktorů v psychosociálním vývoji. Úvahy,že chromosomální abnormity provázející TS,případně dysgeneze gonád,mají závažné následky v psychosexuálním vývoji (v sexuální identifikaci a v partnerských vztazích)nebyly potvrzeny.

Vztahy s opačným pohlavím a sexuální život zahajují pacientky s TS ale o něco později než jejich vrstevnice a většinou se i později osamostatňují. Závěry většiny rozsáhlých sociálně-behaviorálních studií prokázaly,že přestože mají dívky s TS relativně opožděný sociální a emoční vývoj,je převážná většina dospělých žen s TS citově stabilních, ekonomicky nezávislých a schopných prožít plnohodnotný život.(21)

Dospělý věk

Dosažením 19.roku věku končí pro většinu chronických pacientů specializovaná pediatrická péče a jsou obvykle předáváni do ordinací specialistů -internistů. Problematičtí jsou především ti pacienti, kteří potřebují péči více odborníků. V ještě komplikovanější situaci jsou mladé ženy s TS,u kterých se požadavky na zdravotní péči v dětství a v dospělosti částečně odlišují. Do 19 let věku jim byla zajišťována péče ve specializovaných centrech dětské endokrinologie,kde byly vzhledem k léčebnému protokolu (růstový hormon a HRT)v intervalu 3-6 měsíců sledovány.

Z iniciativy dětského endokrinologa jsou pravidelně vyšetřovány v ordinacích dalších odborníků. Při ukončení pediatrické péče se rozhoduje,který z lékařů – specialistů – by měl komplexní péči o mladou ženu s TS koordinovat. Ve většině vyspělých států se doporučuje,aby byly dlouhodobě sledovány ve specializovaných endokrinologických ordinacích ve zdravotnických zařízeních vyššího typu,kde je zajištěn multidisciplinární přístup kardiolog,otorinolaryngolog,foniatr a gynekolog – specialista na HRT,který má návaznost na centrum asistované reprodukce).

Koncepce péče o dospělé ženy s TS je do detailu propracována a byla opakovaně publikována.(20,21)Skutečnost je však jiná,jak dokazuje zahraniční studie u 566 pacientek. Většina žen s TS byla sledována pouze svým praktickým lékařem a/nebo gynekologem. Pouze u 1/3 z nich bylo provedeno foniatrické a kardiologické vyšetření.

U 64 %pacientek je nepravidelně sledován krevní tlak,přibližně stejné procento má kontrolován glycidový, lipidový metabolismus a jaterní enzymy, 45 %pacientek má vyšetřeny hormony štítné žlázy.(22)Příčinou nesystematické péče o ženy s TS může hypoteticky být:

1. Pacientky nejsou dětským endokrinologem řádně předány. 2. Internista-endokrinolog odmítá péči o pacientku bez hormonální poruchy. 3. Lékaři první linie nemají dostatek informací o systému sledování pacientek s TS. 4. Pacientky,které dosud neměly zdravotní problémy,se soustřeďují pouze na péči gynekologickou. 5. Pacientka nemá pocit zodpovědnosti za svůj zdravotní stav a je zvyklá,že její sledování bude i v dospělosti organizováno podobně jako v dětství a adolescenci.

Z vlastních zkušeností vychází poznatek, že podmínkou zachování kontinuity péče o pacientky s TS i v dospělém věku (na rozdíl od období dětství má především preventivní charakter)je podrobná informovanost pacientky s TS a její rodiny. Při ukončení pediatrické péče by měla být podrobně (i písemně)seznámena s vyšetřeními,která má pravidelně podstoupit,s jejich časovými intervaly,a mít kontakt na spolupracující odborníky.

Musí být reálně informována o rizicích,kterým se vystavuje v případě nedodržení léčebně-preventivního režimu.(23) V současné době opouští ordinace dětských endokriologů zcela jiná generace mladých žen s TS než před 15 lety. Má minimum tělesných handicapů a je připravená prožít plnohodnotný život včetně možnosti porodit dítě pomocí metod asistované reprodukce. Podmínkou je dobrá komunikace mezi pacientkou,jejím ošetřujícím lékařem a spolupracujícími odborníky.

1Doc. MUDr. Jiřina Zapletalová, Ph.D., 2prof. MUDr. Jan Lebl, CSc., 3doc. MUDr. Václav Hána, CSc.1Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Dětská klinika2Univerzita Karlova v Praze 2.lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Motol, Pediatrická klinika3Univerzita Karlova v Praze 1.lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, III. interní kliknika


Literatura

1. BONDY,CA. Care of Girls and Women with Turner Syndrome:A Guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol Metab,2007,92,p.10-25.

2. CHENG,MK.,NGUYEN,DK.,DISTECHE,CM. Dosage compensation of the X chromosome and Turner syndrome. In GRAVHOLT,CH.,BONDY,CA.(Eds), Welness for Girls and Women with Turner syndrome. Amsterdam :Elsevier,BV,2006,p.3-8.

3. BONDY,CA. Genomic imprinting in Turner syndrome. In GRAVHOLT,CH.,BONDY,CA.(Eds), Welness for Girls and Women with Turner syndrome. Amsterdam :Elsevier,BV,2006,p.21-25.

4. HAMELIN,CE.,ANGLIN,G.,QUIGLEY,CA.,et al. Genomic imprinting in Turner syndrome effect on response to growth hormone and on risk of sensori-neural hearing loss. J Clin Endocrinol Metab,2006,91, p.3002-3010.

5. HAMAMY,HA.,DAHOUN,S. Parental decisions folowing the prenatal diagnosis of sex chromosome abnormalities. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2004, 116,p.58-62.

6. ZAPLETALOVA,J.,LEBL,J. Klinická symptomatologie Turnerova syndromu. In ZAPLETALOVA,J., LEBL,J.,ŠNAJDEROVÁ,M.(Eds),Turnerův syndrom. Praha :Galén,2003,s.68-109.

7. RAO,E.,WEISS,B.,FUKAMI,M.,et al. Pseudoautosomal deletion encopassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopatic short stature and Turner syndrome. Nat Genet,1997,16,p.54-63. 8. GUILLEN,LS.,COSTE,J.,ECOSSE,E.,et al. Adult height and pubertal growth in Turner syndrome after treatment with recombinant growth hormone. J Clin Endocrinol Metab,2005,90,p.5197-5204.

9. DAVENPORT,ML.,CROWE,BJ.,TRAVERS,SH., et al. Growth hormone treatment of early growth failure in toddlers with Turner syndrome:a randomised,controlled,multicenter trial. J Clin Endocrinol Metab,2007, 92,p.3406-3416.

10. ROSENFELD,RG. Turner syndrome -growth hormone treatment. In RANKE,MB.,PRICE,DA.,REITER, EO.(Eds),Growth hormone therapy in pediatrics -20 years of KIGS. Basel :Karger,2007,p.326-331.

11. KIESS,W.,CONWAY,G.,RITZEN,M.,et al. Induction of puberty in the hypogonadal girls -practices and attitudes of pediatric endocrinologist in Europe. Horm Res,2002,57,p.66-71.

12. PIIPO,S.,LENKO,H.,KAINULAINEN,P.,et al. Use of percutaneous estrogen gel for induction of puberty in girls with Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab,2005,90,p.3241-3247.

13. LOSCALZO,ML.,VAN,PL.,HO,VB.,et al. Association between fetal lymfedema and congenital cardiovascular defects in Turner syndrome. Pediatrics, 2005,115,p.732-735.

14. HO,VB.,BAKALOV,VK.,COOLEY,M.,et al. Major vascular anomalies in Turner syndrome:prevalence and magnetic resonance angiographic features. Circulation,2004,110,p.1694-1700.

15. GRAVHOLD,CH.,LANDIN-WILHELMSEN,K., STOCKHOLM,K.,et al. Clinical and epidemiological description of aortic dissection in Turner’s syndrome. Cardiol Young,2006,16,p.430-436.

16. OSTBERG,JE.,BROOKES,JAS.,McCARTY,C., et al. A comparison of echocardiography and magnetic resonance imaging in cardiovascular screening of adults with Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab,2004, 89,p.5966-5971.

17. BILGE,I.,KAYSERILI,H.,EMRE,S.,et al. Frequency of renal malformations in Turner syndrome: analysis of 82 Turkish children. Pediatr Nephrol,2000, 14,p.1111-1114.

18. DHOOGE,IL. Otologic disease in Turner syndrome. Otology and Neurootology,2005,26,p.145-150.

19. MAZZOCO,MM.,SINGH BHATIA,M.,LESNIAKKARPIAK,K. Visuospatial skills and their association with math performance in girls with fragile X or Turner syndrome. Child Neuropsychol,2006,12,p.87-110.

20. SCUSE,DH.,JAMES,RS.,BISHOP,DV.,et al. Evidence from Turner’s syndrome of an imprinted X-linked locus affecting cognitive function. Nature,1997, 387,p.705-708.

21. ELSHEIKH,M.,DUNGER DB.,CONWAY,GS. et al. Turner’s syndrome in adulthood. Endocrine Rev, 2003,23,p.120-140.

22. ŠNAJDROVÁ,M. Dospělé ženy s Turnerovým syndromem. I n ZAPLETALOVÁ,J.,LEBL,J., ŠNAJDEROVÁ,M.(Eds),Tur ner ův syndrom. Praha :Galén,2003,s.175-187.

23. DEVERNAY-LEFORT,M.,ECOSSE,E.,COSTE, J.,et al. Adult care in young women with Turner syndrome in real life:how far are we from international recomandations?46 th ESPE Meeting,2007,Helsinki.

24. SUTTON,EJ.,YOUNG,J.,McINERNEY-LEO, A.,et al. Truth-telling and Turner syndrome:the importance of diagnostic diclosure. J Pediatr,2006,148, p.102-107.

e-mail:zapletaj@fnol.cz

Turnerův syndrom
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 1 hlas/ů