Turnerův syndrom

Variabilní klinický obraz haploinsuficience pseudoautosomálních genů a funkční disomie přirozeně inaktivovaných genů na X-chromosomu

Souhrn

Turnerův syndrom je chromosomální porucha postihující ženské pohlaví, jeden ze dvou X-chromosomů chybí nebo je defektní. Klinický obraz je velmi variabilní a také proměnný s věkem nositelek. Podílí se na něm haploinsuficience genů, které fungují běžně ve dvou kopiích, ale také další genetické a epigenetické vlivy. Disproporční poruchu růstu téměř vždy doplňuje ovariální selhání. Asociovaná onemocnění, zvláště kardiovaskulárního systému, mohou být příčinou závažné morbidity i předčasné mortality. Kvalita života dívek a žen s Turnerovým syndromem se výrazně zlepšila s podáváním růstového hormonu, estrogenní a později hormonální substituční léčby a v posledních letech navíc i možností asistované reprodukce.

Summary

Neumann, D., Hodík, K., Rozsíval, P. Turner syndrome

Turner syndrome is a chromosomal disorder in females, one of 2 X-chromosomes may be defective or completely absent. Clinical features are pleiotropic and changing through aging of Turner individuals. Haploinsufficiency of genes on X-chromosome as well as other genetic and epigenetic influences bring this variability. Two main features are asymmetric growth retardation and an absence of pubertal development caused by ovarian failure.

Associated diseases mainly cardiovascular morbidity may result in serious morbidity and precocious mortality. The quality of life of girls and women with Turner’s syndrome improved significantly with growth hormone and oestrogen substitution therapy. Possible assisted reproduction is a next step in comprehensive medical care of patients in last decades.

Dívky s poruchou dospívání, pterygiem colli a valgózním postavením loktů byly syndromologicky popsány v roce 1938.(1) Případy dívek s malou postavou, dysmorfiemi, otoky a poruchou dospívání jsou však v literatuře uváděny již dříve.(2) Etiologicky byly fenotypové zvláštnosti nejprve dány do souvislosti s absencí sex-chromatinu (Barrovo tělísko) u žen. Po zavedení cytogenetických metod popsal Ford s kolegy v roce 1959 monosomii 45,X(3) jako příčinu Turnerova syndromu (TS).
Turnerův syndrom je geneticky definovaný chyběním účinku druhého X gonosomu, a to pro absenci, strukturální aberaci nebo chromosomální mozaiku s touto anomálií a současnými klinickými projevy, fenotypovými dysmorfiemi, poruchou růstu, dysgenetickými gonádami a poruchou dospívání, přítomností srdečních a ledvinných vad, sklonem k autoimunitním onemocněním a změnami v kognitivních a behaviorálních schopnostech.

Klinický pohled na Turnerův syndrom by měl respektovat následující specifika: 1. fenotypová škála je posunutá směrem k oligosymptomatickým pacientkám bez učebnicových stigmat; 2. klinická symptomatologie se s růstem/věkem zvýrazňuje; 3. včasná léčba vede k téměř normální výšce a vývinu sekundárních pohlavních znaků, zároveň je možná in vitro fertilizace s dárcovským oocytem a hormonální podpora těhotenství až do porodu; 4. komplexní péče o ženy s TS prodlužuje jejich život a významně zlepšuje jeho kvalitu, TS je však nadále stavem s asociovanými onemocněními a rizikem předčasné úmrtnosti, zvláště v souvislosti s postižením kardiovaskulárního systému.(4)

Funkční charakteristika X-chromosomu

X-chromosom má dvě hlavní oblasti. Pseudoautosomální regiony (PAR) jsou v distálních úsecích krátkých a dlouhých ramének. Zde dochází k výměně DNA (crossing over) mezi X-chromosomy nebo mezi X- a Y-chromosomem. Jsou to místa nepodléhající inaktivaci jednoho z genů.(5) Na krátkém raménku X-chromosomu (PAR 1) není inaktivováno 30 %, na dlouhém raménku (PAR 2) 3 % genů. Pro normální fenotyp je nutná exprese genů pseudoautosomálních oblastí obou X-chromosomů od obou rodičů. Jejich ztráta je příčinou stigmat Turnerova syndromu. V centrální části je pak pericentromericky druhá oblast, která je v přítomnosti dvou X-chromosomů náhodně inaktivovaná. Inaktivaci působí aktivace XIST lokusu (v proximální části dlouhého raménka) s RNA produktem(6) a s následnou formací Barrova tělíska. Defektní X-chromosom je inaktivován preferenčně.

Genetika Turnerova syndromu

Chromosomální aberace Turnerova syndromu jsou:
* monosomie X (45,X – asi 50–60 %);(7)
* chromosomální mozaika (45,X/46,XX a další – 35 %; při použití molekulárněgenetických metod až 74 %);
* strukturální aberace (asi 10 %) – izochromosom dlouhých ramének i(Xq), izodicentrický chromosom 46,X,idic(X), částečná delece krátkého 46,X,del(Xp) nebo dlouhého 46,Xdel(Xq) raménka, ring chromosom 46,Xr(X) (6–7 %);(8)
* strukturální aberace s přítomností Y materiálu.(9) Smíšená gonadální dysgeneze 45,X/46,XY má širokou fenotypovou škálu od turnerovské symptomatologie s ženským vzhledem až po mužský fenotyp. Je řazena mezi poruchy pohlavního vývoje (disorders of sex development – DSD) jako ovotestikulární DSD (Obr. 1).

Obr. 1 – Smíšená gonadální dysgeneze: odstraněná gonáda u fenotypového chlapce. Vpravo dole jsou zachyceny struktury z příčného průřezu tubou, vlevo nahoře struktury odpovídající nadvarleti. Zvětšení 20krát.

Případy s kompletním ženským fenotypem jsou též za TS považovány.(10) Ženy s mozaikou 46,XX /45,X bez fenotypových znaků ani muži s mozaikou 45,X do skupiny Turnerova syndromu nepatří. Ženy s typickým monosomickým karyotypem 45,X mají širokou fenotypovou škálu a na základě kliniky je nelze odlišit od žen s mozaikou, s ring chromosomem nebo izochromosomem dlouhého raménka X-chromosomu i(Xq). Zajímavý vhled do problematiky inaktivace genů na X-chromosomu a současného zachování funkčnosti pseudoautosomálních oblastí přináší specifikum ring X-chromosomu. Pro deleci nebo při chybné transkripci XIST lokusu, který inaktivuje vlastní homologní chromosom, mohou mít pacientky s „malým ring“ chromosomem klinickou symptomatologii velmi výraznou, orgánová postižení, křeče, trojúhelníkovitý obličej s širokým kořenem nosu a jinak nestandardní mentální s retardací psychomotorického vývoje. Tento nápadný fenotyp přináší funkční disomie fyziologicky inaktivovaných genů na chromosomu X.(11) Situace je však složitější: v případě ring chromosomu mohou mít nositelky také nápadně mírný fenotyp (Obr. 2). Příčinou je individuální poměr haploinsuficience (existence pouze jedné kopie) pseudoautosomálních genů (fyziologicky účinkují oba geny) a zachování jinak inaktivovaných genů v oblasti fyziologické inaktivace.(12)

Obr 2 – Šestiletá dívka s ring chromosomem /45,X/46,X,r(X) a minimální klinickou symptomatologií

Y-chromosom

Stanovení přítomnosti Y materiálu je zásadní pro rozhodnutí o gonadektomii. Onkogenním vlivem chromosomu Y v dysgenetických gonádách vzniká nemaligní gonadoblastom, avšak s 30% potenciálem další malignizace. Gonadoblastom lze nalézt u 2 % 10letých dívek s TS a Y-chromosomem, u dospělých žen s TS a Y-chromosomem pak v 7–10 %(13) (Tab. 1). Klinický význam Y materiálu detekovaného pouze PCR je nejasný, gonadektomie je však spíše také na místě.(14) V současné době lze detekovat jen krátké úseky o několika desítkách tisíc párů bází pomocí in situ hybridizace, polymerázové řetězové reakce a komparativní genomické hybridizace.

Tab. 1 – Rizika malignity u dysgenetických gonád

Mechanismy a geny významem

Variabilita klinických příznaků je v případě abnormity X-chromosomu kombinací 1. haploinsuficience (monosomie pseudoautosomálního genu), 2. genového imprintingu (odlišný morfologický a behaviorální fenotyp při inaktivaci maternálního nebo paternálního genu pseudoautosomální oblasti X-chromosomu(15)), 3. chromosomálních efektů z abnormity X-chromosomu (ovariální selhání, postižení lymfatického systému, sklon k autoimunitě),(16) 4. selhání inaktivace (funkční disomie u ring chromosomu), 5. odlišné exprese v různých tkáních organismu. V průběhu prenatálního a postnatálního růstu dívek s TS je fenotyp daný výše uvedenými mechanismy dále ovlivněn modifikujícími geny, epigenetickými interakcemi (např. vliv estrogenů) a stochastickými vlivy.
Většina genů zodpovědných za fenotyp TS je lokalizovaná v pseudoautosomálních oblastech X-chromosomu.

Malý růst a kostní anomálie jsou způsobeny absencí SHOX (short stature homeobox-containing) genu na krátkém úseku distální části krátkého raménka X-chromosomu Xp22.33 (delece Xp-).(17) SHOX gen kóduje protein aktivující transkripci v osteoblastech, přičemž ke správné funkci jsou potřeba obě kopie genu. Kandidátní gen ovariální dysgeneze je na distální části dlouhého raménka (Xq). Další abnormity přináší dysgeneze drobných lymfatických cév s kandidátní oblastí na krátkém raménku X-chromosomu.

Predispozice, incidence a prevalence

Genetická predispozice ani rizikové faktory pro vznik TS nejsou známé nebo jednoznačné. Výskyt nondisjunkcí se zvyšuje s věkem těhotných. Riziko, že se narodí novorozenec s Turnerovým syndromem, je pro matky starší než 40 let 1,8krát vyšší než v běžné populaci. Dívky s mozaikami TS se rodí matkám s nižší tělesnou výškou.(18) Maternální původ má 75 % aktivních X-chromosomů žijících dívek s TS. Většina dětí s izochromosomy má izochromosom paternálního původu. Také většina spontánně potracených plodů má funkční paternální X-chromosom.(19) Ze všech počatých těhotenství jsou 3 % s turnerovským karyotypem, ale z nich 99 % spontánně zaniká v prvním trimestru. Důvodem je nejspíš haploinsuficience pseudoautosomálních genů X-chromosomu, odpovědných za placentární vývoj a funkci.(20) Asi 10 % spontánních abortů tvoří plody s TS karyotypem. Učebnicová incidence Turnerova syndromu je 1 : 2500 živě narozených děvčátek. Jeho reálný výskyt je ovlivněn kvalitou prenatální diagnostiky a možností/rozhodnutím pro umělé přerušení těhotenství.

Následkem toho se skutečná incidence může lišit. Je-li TS prenatálně diagnostikován, je známá disproporce mezi 25 % rozhodnutí pro pokračování těhotenství v neselektovaném vzorku a 50 % zachovaných těhotenství s karyotypem 45,X a 80 % mozaik v centrech se zkušeností s péčí o dívky s Turnerovým syndromem. Variabilní etiologie cystického hygromu krku (viz Prenatální příznaky TS) znesnadňuje prenatální poradenství. Narození živých jednovaječných dvojčat s Turnerovým syndromem je možné, a to se shodným karyotypem 45,X heterokaryotních, nebo s konkordantní(21) či diskordantní mozaikou.(22) V ČR žije asi 2000 žen s TS a asi 20–25 se jich ročně narodí. Poruchu růstu má bez ohledu na karyotyp téměř 100 %(23) a ovariální selhání 90 % dívek s TS.

Symptomatologie

Symptomy jsou spjaty s klinickým stanovením diagnózy TS. Trvalým negativním rysem diagnostiky jsou případy, kdy je TS s typickými stigmaty (Tab. 2) odhalen až ve starším školním věku nebo pro amenoreu v důsledku ovariálního selhání.

Tab. 2 – Typické příznaky a stigmata TS

Klinická diagnostika obvyklejších mírných a oligosymptomatických forem záleží na posouzení kombinace stigmat (Tab. 3). Kardinálními příznaky jsou porucha růstu (Obr. 3) a až na výjimky gonadální selhání. Každá dívka s malým růstem musí být podrobena zkoumání, není-li příčinou TS. Růstová retardace s disproporcionalitou těla je přítomná v celém dětství, akcentuje se po 2. roce života.

Tab. 3 – Oligosymptomatické formy TS a časté „mírné“ příznaky

zvyšujíObr. 3 – Dívka s mozaikou TS/45,X/46,Xi(X)(q10)/47,X,i(X)(q10x2 a výškou 146 cm, dia- gnostikovaná až v 15 letech. Důvodem byla růstová retardace, ne porucha dospívání.

Z mezinárodních registrů je známé, že dívkám s TS v době diagnózy je průměrně 7,7–15 let.(4) Až v dospělosti je diagnostikováno méně než 10 % žen s TS.(24) V novorozeneckém a kojeneckém období je časným kardinálním příznakem lymfedém dorz rukou a nohou, který je klíčem k časné diagnostice TS. Časté jsou dále vrozené vady srdce a ledvin. Batolecí a mladší školní věk přináší progresi růstové retardace, opakované mezotitidy a percepční nedoslýchavost. Ovariální selhání je klinickým obrazem období dospívání. Podezření může vyjít od pediatra, stejně jako od nepediatrických odborníků – gynekologa, genetika, porodníka, neonatologa, oftalmologa, lékaře ORL, dermatologa, stomatologa, kardiologa, rentgenologa, endokrinologa.

Prenatální

Suverénní prenatální diagnostickou metodou je ultrazvuk. Neimunní generalizovaný edém (hydrops) plodu je v časném období spolu se srdečními vadami obvykle příčinou spontánního abortu plodu s TS. Hygroma colli cysticum je významným prenatálním nálezem (Obr. 4A, B) u TS. Může být u TS septovaný nebo bez sept. Septované hygrom obvykle znamená závažnější dysplazii lymfatik než hygrom neseptovaný. Spontánní vymizení je v obou případech možné. Diferenciálnědiagnosticky je třeba v případě hygroma colli cysticum odlišit Downův a Patauův syndrom, ale také familiární nuchální cystický hygrom, který spontánně regreduje a jedinci jsou zcela zdraví.(25)

Obr. 4A – Septovaný hygrom krku na prenatálním UZ

4B – Neseptovaný hygrom krku na prenatálním UZ

U nich je prosáknutí záhlaví obvykle přítomno v 19. týdnu těhotenství, zatímco u trisomických plodů je nuchální patologie přítomna již na časném ultrazvuku ve 14. gestačním týdnu. Ze srdečních vad je nejčastější koarktace aorty a vrozené vady levostranných srdečních oddílů. Objevují se ledvinné vady a intrauterinní růstová restrikce ve smyslu „small for gestational age“, tedy symetrická neprogredující hypotrofie plodu, je častá. Její stupeň je mírný.(26) Plody s haploinsuficiencí X mají růstovou restrikci při narození větší než plody s dvěma kopiemi SHOX genu (mozaika). Prenatálně cytogeneticky zjištěný TS karyotyp bez UZ nálezu má malou predikční hodnotu.(27) Biochemický screening je nespecifický.

Bývá vyšší hladina choriového gonadotropinu hCG, a to zvláště u hydropických plodů. Vyšší hladina hCG je považována spíš za odraz hydropsu než v přímé souvislosti s TS.

Časné období

Novorozenci s TS se rodí donošení(28) nebo na hranici zralosti. Porodní délka je přibližně -1,1 populační směrodatné odchylky (SDS) bez ohledu na parentální výšku. Asi 25 % dívek s TS je menších/lehčích než -2 SDS (méně než 2,3. percentil(29)), tedy pod populační normou. Na fetální růst velmi pravděpodobně působí efekt genové dávky a nespecifická nerovnováha aberantního X-chromosomu.(30) Hmotnost nemusí odrážet intrauterinní růstovou restrikci tak jako délka plodu s TS.

Akrální lymfedémy tvoří obvykle bochánkovité edémy dorz nohou a rukou. Trvají několik dní až měsíců (Obr. 5), jsou ostře ohraničené a nemají diferenciální diagnostiku. Jsou pro TS patognomonické.(31) Lymfedémy lze najít až v 97 % případů novorozenců a kojenců s TS.(32) Zřídka přetrvávají do dospělosti, kdy je může akcentovat léčba estrogeny. Jsou častější u monosomických dívek a žen s TS a jsou jedním z případů genotypově-fenotypové konkordance u TS. Ačkoli zřasená kůže v zátylku a pterygium colli (kožní řasa na laterální straně krku) je nejčastěji uváděným příznakem TS, vyskytuje se pouze ve 25 % případů, a to ještě různě klinicky vyjádřené.

Obr. 5 – Akrální lymfedémy u staršího kojence s TS/45,X/46,XX

Batolecí – školní věk

Porucha růstu je zásadním příznakem mezi 2. rokem života a začátkem dospívání. Populační norma růstu je ±2 SDS. Děvčata s TS se z průměrné hodnoty -1,1 SDS po narození propadají na více než -2 SDS v 2. roce života (63 % všech) a na více než -3 SDS kolem 6. roku života (93 % všech je menších než -2 SDS). Neléčené pacientky měly výšku na prahu dospívání průměrně pouze -4 SDS a 97 % z nich bylo v pásmu do -2 až -4 SDS.(29) Průměrná výška neléčených dívek s TS ve středoevropské populaci je tedy kolem 146 cm. Růstová ztráta proti průměru populace je asi 20 cm.
Disproporcionalita růstu se akcentuje v částech s predilekční expresí SHOX genu, na končetinách zvláště v oblasti kolene a lokte a na derivátech prvních dvou faryngeálních oblouků, tedy tvrdém patře, mandibule a v oblasti ucha.

Její typ je mezomelický, postihuje střední segmenty končetin, předloktí a bérec.(33) K abnormitám patří a je dominantním fenotypovým znakem soudkovitý hrudník s široce postavenými prsními bradavkami, Madelungova deformita klinicky vyjádřená jako bajonetovitě zakřivené zápěstí, váznoucí extenze v loktech (Obr. 6), zkrácení metakarpů IV. prstů (Obr. 7) a metatarzů IV. prstců a skolióza.

Obr.6 – Váznoucí extenze v lokti u dívky s monosomií X

Obr. 7 – Klinický obraz zkrácení 4. metakarpů u dívky s monosomií X

Tyto typické skeletální abnormity se prohlubují spolu s růstovou retardací se zvyšujíObr. cím se věkem v dětství. Např. Madelungova deformita, zkrácení a mediální ohnutí radia, spolu s hypoplazií distální části dorzálně posunuté ulny a subluxací radioulnárního skloubení se téměř nevyskytuje před 3. rokem života.(34) K progresi dochází v době vlivu estrogenů, a to zvláště endogenních (Obr. 8A, B).

Obr. 8A – Plně vyjádřená Madelungova deformita u 11leté pacientky s Léri-Weillovým syndromem

8B – Nenápadné, ale přítomné změny u jejího 4letého bratra

Endogenní tvorbu estrogenů má částečně zachovánu asi 10 % TS dívek. Exogenně podávané estrogeny po 12. roce věku již mají efekt na prohloubení kostních deformit malý.(35) SHOX gen je považován za faktor brzdící fúzi růstové chrupavky. Jeho distribuce je v epifýzách asymetrická, proto pod vlivem estrogenů u SHOX haploinsuficientních dívek dochází k asymetrickému růstu a zakřivení kostí.(36) Situaci potvrzuje i údaj, že chlapci s Léri-Weillovým syndromem (izolovaná haploinsuficience SHOX) mají lepší růst a méně skeletálních dysmorfií než dívky.(37) Gotické patro je příznakem asi 28 syndromů a stavů, z nichž nejvyšší prevalenci má TS, Marfanův syndrom a hereditární nefritida (Alportův syndrom) (http://en.diagnosispro.com/). Posouzení je obvykle subjektivní. Rappold uvádí až 72% výskyt u dívek s Turnerovým syndromem,(38) zatímco ortodontická studie Perkiömäkiové udává asi ve 30 % gotické patro a ve 30 % nález postranních valů patrové klenby (Obr. 9A–E).(39)

Obr. 9A–D – Spektrum gotického patra, A – Gotické patro u pacientky z Obr. 3, E – Normální patro u dívky s TS mozaikou 45X, 46XX

Zajímavé je, že u Léri-Weillova syndromu je výskyt gotického patra nižší – v 50 %. Příčinou je nejspíše postižení obou pohlaví, kdy chlapci s Léri-Weillovým syndromem gotické patro mají pouze ve 26 %. Vývoj gotického patra a vztah k věku dívek s TS není literárně popsán. Nápadné obličejové dysmorfie – úzké rty, hypoplazie mandibuly, nízká vlasová hranice, nízce nasedající malformované ušní boltce – jsou zavádějící. Výskyt je asi v 40–60 %,(4) ale jejich exprese je široká a výrazně dysmorfických je méně než 25 %. „Typické“ oční příznaky, epikanty a ptózy víček jsou v méně než 25 % případů, zatímco časté, vyžadující léčbu, jsou nespecifická amblyopie, strabismus, snížení akomodace a konvergence.(40) Nálezy bývají asymetrické (Obr. 10). Porucha barvocitu je v 8 %.

Obr. 10 – Asymetrie očních příznaků TS. Karyotyp 45,X.

Opakované záněty středního ucha mají svou příčinu v anomálním utváření středouší kvůli vysoké expresi SHOX genu. Setkáváme se s nimi až v 60 % případů hlavně v předškolním a mladším školním věku. Mohou být v tomto věku diagnostické. Porucha sluchu postihuje až 50 % dívek a žen s TS, převážně senzorineurální vysokofrekvenční oslabení sluchu. V případech monosomie X a izochromosomů bývá progresivní. Je dokumentován negativní vliv estrogenů na sluch.(41) Ke kožním lézím patří edémy, miskovité nebo ploché nehty (10 %) a zvláště pigmentové névy.(42) Pigmentové névy jsou benigního vzhledu, asi v 5krát větším množství než u běžné populace (115 vs. 20–40 névů/jedinec). Jejich výskyt nemá vztah k typu chromosomální aberace. Jsou dalším vhledem do působení X haploinsuficience, protože výskyt kožních malignit je u TS nižší než v běžné populaci, a to i při léčbě růstovým hormonem. (43) Keloidní jizvy nejsou časté, stejně jako skvrny café au lait.
Zvláštním nálezem potenciálně potvrzujícím diagnózu TS v časném věku je zvýšení FSH u dívek s TS do 6 let.(44) Výjimečným je zvláště proto, že přetrvává po minipubertě v prvních postnatálních měsících do období, které je považováno pro gonády za klidové.

Dospívání

Kritickým znakem TS je v dospívání porucha pohlavního vývoje. Proužkovité gonády se nalézají asi ve 45 %.(45) Pouze asi v 5–10 % v případech monosomie X a 30 % mozaikových forem vstupují děvčata s TS do puberty. Přesto mají hladiny gonadotropinů vyšší než zdravé vrstevnice.(46) První známky dospívání nastupují o 0,5–1 rok později.(47) Menarche dosáhne méně než 8–12 % z nich. Asi v 30 % pak navazuje časné ovariální selháObr. ní. Méně než 5 % žen s TS může spontánně otěhotnět; týká se to zvláště případů mozaik.(24) U dívek s TS bez spontánního začátku dospívání dochází k postupnému zvýšení hladin gonadotropinů FSH a LH mezi 8.–10. rokem věku, přičemž množství folikulů na UZ negativně koreluje s hladinami LH a FSH. Nález hypergonadotropního hypogonadismu u dívky s malým růstem je velmi pravděpodobně patognomonický.

Dospělá výška dívek s TS a spontánním nebo indukovaným dospíváním se neliší.(47) S estrogenizací organismu dochází k progresi kostních dysmorfií, zvláště Madelungovy deformity a skoliózy,(33) která se vyskytuje až u 10 % případů a může vyžadovat operační fixaci páteře. V dospívání ani v dospělosti nejsou známy konsekvence progrese lymfedémů, jako jsou celulitida, trombózy nebo elefantiáza.(42) Zvyšuje se výskyt autoimunitních onemocnění a riziko disekujícího aneuryzmatu aorty. Přes pozitivní ladění povahy mají dívky s TS v dospívání a dospělosti nižší sebehodnocení a obtížněji se sociálně zařazují, zvláště kvůli abnormitám dospívání, nedostatku zkušeností v partnerství a poruchám sluchu.(48)

Dospělost

Dospělých žen s TS díky systematické péči v dětství, podrobné diagnostice primární a sekundární amenorey a infertility přibývá. Zvláště kardiovaskulární mortalita je příčinou zkrácení délky života žen s TS, průměrně o 13 let. Předčasná úmrtnost je ve srovnání s ostatní populací 3–5krát zvýšená. Do popředí se dostávají kardiovaskulární onemocnění, zvlášť disekující aneuryzma aorty a arteriální hypertenze, dále hepatopatie, gynekologická problematika, progredující poruchy sluchu a osteoporóza.

Inteligence, kognitivní a behaviorální schopnosti

Inteligenci mají dívky a ženy s TS srovnatelnou s ostatní populací. Avšak zatímco verbální vyjadřování bývá nadprůměrné, nonverbální projev zaostává. Problematická je zrakově-prostorová orientace, vizuální paměť a schopnost porozumět emocím v mimice obličeje. Vyskytuje se také deficit pozornosti a rozhodování. Klinicky mají dívky s TS horší prospěch v matematice, zatímco mají velmi dobré výsledky v jazycích. Kritéria poruchy učit se matematice splňuje 84 % dívek s TS ve školním věku.(49) Naopak lepší jsou schopnosti čtení, přesnost a chápání.

Dívky s paternálním X-chromosomem mají výše uvedené handicapy v oblasti psychiky menší. Mentální retardace je typická pouze pro dívky s TS a malým ring chromosomem. Morfologická MRI i funkční PET a protonová MRI spektroskopie prokázaly ekvivalenty klinických mentálních změn(50) v CNS. asociovaná onemocnění Vrozené vývojové vady, autoimunitní onemocnění a poruchy intermediárního metabolismu jsou hlavními skupinami onemocnění asociovaných s Turnerovým syndromem.

Vrozené vady ledvin

Až 50 % dívek s TS má malformaci vývodných močových cest – hydronefrózu nebo zdvojení vývodného systému. Vrozené vady ledvin (podkovovitá ledvina, zdvojená ledvina) jsou asi 9krát častější, má je 30–40 % dívek a žen s TS. Typicky je frekvence u monosomie X 2krát vyšší než u mozaik. Obvykle jsou asymptomatické, ale případné infekce močových cest je nutné léčit agresivně.(51) Renovaskulární anomálie se mohou podílet na vzniku hypertenze.

Kardiovaskulární onemocnění

Vysoký výskyt mají u TS vrozené vady levého srdce (23–40 %), arteriální hypertenze, disekce aorty a ischemická srdeční choroba.(52) Těsná koarktace aorty a hypoplazie levého srdce patří k nejčastějším příčinám spontánního nebo umělého přerušení těhotenství. Příčina bikuspidální aortální chlopně je nejasná. V 10–16 % se nachází koarktace aorty, která se standardně řeší v časném věku s výbornými výsledky.

Nejzávažnější získanou anomálií velkých tepen je dilatace kořenu aorty a disekce aorty. Průměrný věk postižených je 35 let, ale první případy jsou známé u 16letých dívek s TS.(53) Těhotenství je rizikovým obdobím pro aortální aneuryzma. Aktivní screening aneuryzmatu aorty má být prováděn po narození a pak v průběhu života, jistě v době předávání dívek s TS do péče specialistů pro dospělé a před asistovaným těhotenstvím. Je doporučována každoroční kontrola, interval by jistě neměl překročit 5 let. Esenciální hypertenzi má 25 % dívek a až 60 % dospělých žen s TS. Ischemická choroba srdeční je asi 2krát častější s predispozičními faktory hlavně v dyslipidémii, hypertenzi a poruše inzulínové senzitivity.(24)

Autoimunitní onemocnění

Relativní riziko pro endokrinopatii (autoimunitní tyreoiditida, hypotyreóza, diabetes mellitus 1. typu, nespecifické střevní záněty) je mezi 2,1 a 10,7.(4) Přitom polymorfismy v HLA II systému se neliší od běžné populace, stejně jako zjišťované odchylky v humorální a buněčné odpovědi jsou jen mírné.(54) Možným vysvětlením je přítomnost jedné z MHC (hlavní histokompatibilní komplex) paralogních(55) oblastí na dlouhém raménku X-chromosomu, kdy chybění může vést k chybné imunitní odpovědi.(56)

Vysoký výskyt autoimunitní tyreoiditidy (30–60 %) je akcentovaný u karyotypu s izochromosomem X, kdy tyreoiditida začíná již v předškolním věku a u kterého je výskyt protilátek proti štítné žláze 41 % vs. 14 % proti jiným karyotypům. Věk vede k nárůstu frekvence tyreoiditidy. Z hlediska produkce tyreoidálních hormonů jde o celé spektrum od eufunkce po klinicky významnou hypotyreózu. Gravesova choroba je však ve spojení s TS málo častá. Celiakie postihuje asi 8–10 % dívek a žen s TS a bývá asymptomatická nebo s atypickými příznaky. Nespecifické střevní záněty jsou 2krát častější než u běžné populace, kdy je výskyt 100 – 250/100 000 obyvatel. Dívky s TS onemocní v časnějším věku a Crohnova choroba obvykle postihuje tlusté střevo. Izochromosom X je opět predispozičním karyotypem. Výskyt diabetes mellitus 1. typu zvlášť ve vyšších věkových skupinách žen s TS je mírně zvýšený oproti běžné populaci.(54)

Poruchy metabolismu

Ženy s TS mají zvýšení jaterních enzymů, které nemá vztah k autoimunitnímu postižení jater a může být konsekvencí mírné jaterní steatózy. Estrogenní léčba hodnoty zlepšuje.(57) Cirhóza jater je asi 6krát častější než v běžné populaci, ale vztah k elevaci jaterních enzymů není jasný. Inzulínová senzitivita je u žen TS snížená, ale literární údaje jsou nejednotné.(58) Zlepšuje se s léčbou růstovým hormonem a efekt této léčby přetrvává. Monosomie X je predispozicí k aterogennímu lipidovému profilu se zvýšením malých denzních LDL-částic a triglyceridů.(59) Recentně je lipidový profil, stejně jako další odchylky, dáván do souvislosti s androgenní insuficiencí žen s TS, dobře ovlivnitelnou substituční léčbou.(60) Osteoporóza vzniká na základě 25% redukce maximální kostní denzity.

Péče o ženy s T turnerovým syndromem v době těhotenství

Spontánní těhotenství je možné u méně než 2–5 % žen s TS, zvláště s mozaikou. Jsou zatížena výskytem častých chromosomálních anomálií a spontánních potratů.(61) Komplexní péče dále problematiku těhotenství otevřela. Ačkoli je doporučována in vitro fertilizace dárcovským oocytem, asi u 25 % adolescentních dívek s TS je možný odběr a kryoprezervace vlastních oocytů. Největší šance je u dívek se spontánní pubertou a karyotypem s mozaikou. Negativní prediktivní hodnotu má monosomie X, nízké hodnoty AMH, absence puberty a vysoké hladiny gonadotropinů.

Přes výše uvedené možnosti musí být ženy s TS informovány jen o limitované možnosti mít vlastní potomky. Komplikace přináší jak kryoprezervace oocytů, tak nejistota v genetické výbavě vlastních gamet. Je nutná preimplantační diagnostika stejně jako časná prenatální diagnostika z choriových klků.(62) Těhotenství žen s TS jsou vždy vysoce riziková, zvláště u žen s vrozeným nebo získaným kardiovaskulárním onemocněním. Disekce aorty je nejzávažnější příčinou mortality v těhotenství známou u žen s TS. Nemá vztah k preexistujícímu kardiovaskulárnímu onemocnění. Mortalita při těhotenstvích žen s TS je odhadována až na 2 %.(63)

Diagnostika

Diagnóza

Diagnóza je vždy postavená na kombinaci cytogenetického, eventuálně molekulárněgenetického vyšetření a klinických (v případě prenatální diagnostiky ultrazvukových) příznaků Turnerova syndromu. Karyotyp je stanoven z leukocytů periferní krve, popřípadě tkáňových fibroblastů, vzorků tkání nebo buněk z amniocentézy nebo biopsie choriových klků. Minimem je hodnocení 30 mitóz a stanovení přítomnosti Y-chromatinu. Prenatální diagnostika spočívá v UZ rozpoznání stigmat a v karyotypizaci. V případě nerozpoznání etiologie edémů dorz rukou a nohou v časném postnatálním období bývají fenotypové symptomy malých dívek nenápadné. Gotické patro je alarmujícím příznakem tohoto období.

Do předškolního věku děvčata s TS rostou na hranici -2 SDS, a tak mohou být opět klinicky nenápadná. Nejsnazší je již zmíněný přístup, že každé děvče s patologickým růstem pod 3. populačním percentilem (-2 SDS) má být vyšetřeno k vyloučení TS. Hodnocení malého růstu spolu s vyhledáváním stigmat vyžaduje edukaci a zkušenost. Pak platí malý růst – a gotické patro, malý růst – a anamnéza prosáknutí dorz aker, malý růst – a mnohočetné pigmentové névy apod. Batolecí až předškolní věk je v případě dívek s TS nenápadná „časovaná bomba“ v našich ambulancích. Tomu také odpovídají statistiky průměrného věku dívek s TS v době diagnózy (Obr. 11A–F).(31)

Obr. 11A–F – Klinické spektrum TS: A–C – Mladší děvčata, D–F – V době dospívání

Diagnostika onemocnění

Při vstupním komplexním vyšetření je nezbytné vyloučení postižení orgánových systémů a autoimunitního onemocnění. Součástí je kardiologické vyšetření včetně UZ srdce a EKG, UZ dutiny břišní se zaměřením na ledviny, ORL včetně audiologie, oční vyšetření, screening autoimunitní tyreoiditidy a celiakie. Tab. 4 shrnuje doporučení pro další periodické sledování, většinou v ročních intervalech.

Diferenciální

Do spektra diferenciální diagnostiky TS patří: Noonanové syndrom, jednotka charakterizovaná fenotypově jako TS, ale s normálním karyotypem (příčina v mutacích genů PTPN11, SOS1, KRAS, RAF1 a MEK1), v časném věku kongenitální hypotyreóza a jiné neimunní otoky novorozenců pro otoky bérců a končetin, u oligosymptomatických případů porucha růstu u dívek a absence dospívání a primární a časná sekundární amenorea. Vybrané fenotypové podobnosti mají také jedinci se smíšenou gonadální dysgenezí s karyotypovou mozaikou 45,X0/46XY a dále syndromy s haploinsuficiencí SHOX genu (Léri-Weillův, Langerův) a Kabuki syndrom u ring chromosomu.

Terapie

Komplexní terapie zahrnuje podávání růstového hormonu, hormonální substituční terapii hypogonadismu, edukaci a psychosociální podporu, léčbu kardiologického a ledvinného onemocnění, terapie autoimunitních onemocnění, péči o kvalitu kostí a metody asistované reprodukce (Tab. 4).(64, 65)

Tab. 4 – Doporučená vyšetření dívek s Turnerovým syndromem; upraveno podle Bondy, 2007

Růstový

Růstový hormon je dívkám s TS podáván od 3 let a je tendence k posunu začátku léčby do časnějšího věku. Dávka je individualizovaná podle růstové odpovědi obvykle do 0,042 mg/kg/ den. Všechny registrované preparáty růstového hormonu mají TS v roce 2010 v ČR v indikacích. Připravuje se možnost léčby variabilní dávkou až do 0,067 mg/kg/den. Léčba je vedena v centrech s možností preskripčního omezení J05. Obecně přináší zisk asi 6–8 cm oproti průměrné dospělé výšce dívek s TS 146 cm. Je náročná a spočívá v každodenní subkutánní aplikaci růstového hormonu v jedné dávce před spaním. Léčba růstové by měla být vedena tak, aby nebylo nutné odsouvat indukci dospívání.

Hormonální léčba

V případě přítomnosti Y materiálu (Y-chromosom nebo oblast se SRY genem) v karyotypu postižené dívky je indikována gonadektomie. Časování operačního výkonu nesmí jistě přesáhnout začátek dospívání, obecně by se nemělo odkládat. Dospívání by mělo být hormonálně iniciováno v přiměřené době kolem 12. roku, nikoli později, s cílem umožnit vyšší růst. Spočívá v postupné estrogenizaci (tzv. mikroestrogenizace a miniestrogenizace) v průběhu 2–3 let vedoucí k přiměřenému růstu dělohy, a poté přidání gestagenu a indukci pseudomenstruačního cyklu. Počáteční dávka estrogenů odpovídá 1/20– 1/10 dávky dospělé.

Průběh a prognóza

Těhotná žena s plodem s prokázaným TS má být informována o široké fenotypové variabilitě dívek s TS, současné léčbě a o obecně dobré kvalitě jejich života. V adolescenci a dospělosti je nezbytná prevence úmrtí pro kardiální patologii a optimalizace péče o spektrum přidružených onemocnění.(66)

Autoři děkují MUDr. Dimitaru Hadči Nikolovovi za histologickou obrazovou dokumentaci, MUDr. Ivaně Plášilové za rtg snímky a Mgr. Martině Jurčekové za fotografie a zvláště dívkám a jejich rodičům za laskavé souhlasy s publikací fotografií.

Práce byla podpořena výzkumným záměrem MZO 00179906.


O autorovi: 1MUDr. David Neumann, Ph. D., 2MUDr. Karel Hodík, Ph. D., 1MUDr. Pavel Rozsíval
1Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Dětská klinika

2Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Porodnická a gynekologická klinika

e-mail: neumann@fnhk.cz

Turnerův syndrom
Ohodnoťte tento článek!