Typický a atypický parkinsonismus

Souhrn

Poznání, že jednotlivé parkinsonské fenotypy jsou reflexí neurodegenerace spojené s tvorbou buď patologického alfa-synukleinu, nebo patologického tau-proteinu nebo patologického ubiquitinu či proteinu TDP-4,3 vedlo v posledních třech letech k opakovaným návrhům novelizované klasifikace parkinsonských syndromů či neurodegenerativních onemocnění obecně. Z patologického hlediska jsou dnes klasifikovány jako alfa-synukleinopatie, tauopatie a ubiquitinopatie.

Klíčová slova

Parkinsonova nemoc • parkinsonské fenotypy Summary

Mensikova, K., Tuckova, L, Kanovsky, P. Typical and atypical parkinsonism The discovery that the various phenotypes of parkinsonism are reflection of neurodegeneration associated with formation of pathological alpha synuclein, pathological tau-protein, pathological ubiquitin or TDP-4,3 protein led to repeated suggestions to adopt a new classification system for the Parkinsonic syndromes or neurodegenerative diseases in general. From the pathological point of view they are now classified as alpha-synucleiopathies, tauopathies and ubiquitinopathies.

Key words

Parkinson’s disease • Parkinsonic phenotypes Parkinsonova nemoc, modelové neurodegenerativní onemocnění, bude brzy staré 200 let. Poprvé totiž byla Parkinsonova nemoc popsána v roce 1817, nikoliv však pod svým nynějším jménem, ale pod názvem „shaking palsy“, který by se dal do češtiny přeložit asi jako „obrna třaslavá“, což byl název, pod nímž byla tato nemoc uváděna v neurologických učebnicích ještě v době Hennerově. Název Parkinsonova dostala nemoc od Jeana-Martina Charcota až o 60 let později.
Mimochodem, James Parkinson nebyl neurolog (tato specializace v té době pochopitelně neexistovala), ale paleontolog a praktický lékař, ordinující na nepříliš noblesní adrese Hoxton Square v severovýchodním Londýně. Dnes se na této adrese nachází „trendy“ galerie moderního umění WHITE CUBE, patřící Charlesi Saatchimu; i jinak jde o adresu zajímavou, neboť ve zdejších studiích začínal kariéru Alfred Hitchcock a právě zde svou první restauraci otevřel Jamie Oliver. James Parkinson neordinoval denně, neboť ordinaci zdědil po otci, klinická práce jej příliš nebavila a spoustu času věnoval politické práci, tj. sepisování pamfletů proti králům Jiřímu III. a Jiřímu IV. a premiérovi Williamu Pittovi mladšímu, za což byl koneckonců několikrát spravedlivě vyhoštěn do Skotska, kde dobu vyhnanství vždy trávil v nehostinném Edinburghu. Není tedy patrně překvapující, že část nemocných, jejichž pozorováním vznikl popis „třaslavé obrny“ (celkem tři), nebyla Parkinsonovými pacienty, ale lidmi, které pravidelně či nepravidelně vídával oknem své ordinace šourat se po Hoxton Square či potkal někde jinde při toulkách po Smithfieldu.(1) Parkinsonův popis nemoci je vlastně první, klasickou a po více než sto padesát let neměnnou tváří parkinsonské neurodegenerace. Zahrnuje dodnes uznávanou triádu příznaků: klidový třes, ztuhlost (rigiditu) a povšechné zpomalení pohybu (bradykinezi), která byla v posledních letech doplněna na tetrádu příznakem posturální instability. „Typická“ Parkinsonova nemoc byla (a dosud snad je) považována za prototyp parkinsonského, postaru „hypokineticko-rigidního“ syndromu, za jehož hlavní příčinu byl však považován tzv. „status lacunaris cerebri“, kdy je oblast bazálních ganglií postižena drobnými mozkovými infarkty a mozková tkáň zde makroskopicky připomíná sýr s malými oky. Nutno zde poznamenat, že u poměrně (bohužel) velké části neurologické komunity zůstala tato představa parkinsonismu a jeho příčin platná dodnes, i když patologický a patobiochemický korelát „typické“ Parkinsonovy nemoci je znám od doby Arvida Carlssona, tedy skoro 60 let.(2) Již začátkem 60. let minulého století však torontský neurolog Clifford Richardson (1909–1966) pozoroval určitá specifika klinického obrazu u pacientů, kteří byli léčeni pod diagnózou Parkinsonova nemoc (nebo si jich všiml za svého pobytu v Londýně, zde se zprávy různí). U těchto pacientů pozoroval „zvláštní“ typ pohledové obrny a absenci třesu. K další práci na tomto zajímavém klinickém problému přizval mladšího kolegu Johna Steela, protože jako šéf velkého departmentu už neměl tolik času na klinický výzkum. Patologický obraz onemocnění těchto pacientů sestavil Jerzy Olszewski (1913–1964), polský patolog, který tehdy působil v Kanadě necelých sedm let.(3) Tak vlastně došlo k tomu, že první z tzv. „parkinson-plus“ syndromů se dnes kromě nicku PSP (tj „progressive supranuclear palsy“) nazývá nemocí Steele-Richardson-Olszewski. Je však otázkou, které z podob nemoci toto jméno náleží, neboť další vývoj poznání přinesl rozdělení nozologické jednotky na tzv. „PSP Richardsonova typu“, PSP-R; PSP parkinsonského typu, PSP-P; a popis dalších fenotypů, nazývaných „pure akinesia with gait freezing“, PSP-PAGF; „progressive supranuclear palsy corticobasal syndrome“, PSP-CBS; a dokonce „progressive supranuclear palsy – progressive non-fluent aphasia“, PSP-PNFA.(4) Navíc zde musíme uvést, že John Steele na jednom z posledních světových neurologických kongresů sám navrhl, aby se porucha nadále klasifikovala jako jedna nozologická jednotka a aby se jmenovala Olszewskiho nemoc. Zatím se tento název neujal. Další v řadě bylo onemocnění, které kombinovalo příznaky parkinsonismu s autonomní dysfunkcí a mozečkovým a pyramidovým postižením. Porucha s dominantní autonomní symptomatologií byla již od poloviny 50. let nazývána Shy-Dragerovým syndromem, aniž kdy kdo podrobněji zkoumal charakteristiky parkinsonských symptomů tohoto onemocnění. Až v roce 1989 Nial Quinn pojmenoval poruchu jako multisystémová atrofie a postuloval klinická kritéria tohoto onemocnění. Pokrok však i v této době šel pomalu: v České republice byla autoritami existence této nemoci zpochybňována ještě v roce 1996.(5, 6) Zhruba před dvaceti lety se také začalo více diskutovat o incidenci kognitivní poruchy nebo demence u Parkinsonovy nemoci. Díky moderním dopaminergním preparátům a prakticky uniformní léčbě pomocí L-DOPA téměř u všech nemocných bylo přežití pacientů významně delší, a bylo tedy jasné, že u řady z nich se s progresí nemoci vyvíjí i kognitivní deficit. Při důkladnějším zkoumání větších kohort bylo zjištěno, že až 50 % pacientů trpělo různým stupněm demence. Toto procento bylo v průběhu následující dekády postupně zvyšováno až na 90 %. Zároveň však bylo jasné, že část těchto pacientů manifestuje distinktní fenotyp, který sdílí mnohé znaky s Alzheimerovou nemocí. Podobně specialisté věnující se Alzheimerově nemoci popisovali u některých pacientů extrapyramidové příznaky, upomínající nápadně na Parkinsonovu nemoc.
Tato koincidence obou fenotypů rozproudila diskusi o tzv. alzheimerské variantě Parkinsonovy nemoci, a vice versa, o parkinsonské variantě Alzheimerovy nemoci. Souběžné patologické studie však vedly k poznání, že tento parkinsonský fenotyp odpovídá specifické patologii, při které se tzv. Lewyho tělíska nacházejí prakticky v celém mozku. V roce 1996 Ian McKeith zveřejnil první (ovšem dodnes platná) diagnostická kritéria této nemoci, které se dnes říká demence s Lewyho tělísky.(7) Od klasické Parkinsonovy nemoci se odlišuje tím, že pacienti trpí zrakovými halucinacemi a poměrně brzy se u nich vyvine progredující kognitivní porucha, která do dvou let vede k invalidizující demenci. Bohužel se demence s Lewyho tělísky příliš neodlišuje od tzv. Parkinsonovy nemoci s demencí, což je dodnes zdrojem diagnostické i klasifikační konfúze. Existuje nepříliš zřetelná dělicí linie, která odlišuje demenci s Lewyho tělísky od Parkinsonovy nemoci na základě rychlosti, s jakou se vyvine kognitivní porucha. To je v době ultrastrukturálních a genetických podkladů klasifikace chorobných stavů poněkud málo, ale nic víc k dispozici nemáme.
V polovině 60. let popsali Rebeiz s kolegy pacienty trpící parkinsonismem, u kterých ovšem bylo nápadné asymetrické až jednostranné postižení těla.(8, 9) Tato a následující sdělení víceméně zapadla. Až zhruba ve stejné době, kdy Niall Quinn poprvé jasně definoval multisystémovou atrofii, si specialisté začali mezi pacienty trpícími parkinsonismem všímat těch, u kterých bylo nápadné výše zmíněné jednostranné postižení.(10) Klasická Parkinsonova nemoc totiž sice ve většině případů začíná jednostranně, ale během 2–3 let dojde u naprosté většiny pacientů k stranovému vyrovnání, kdy se postižení začne jevit jako symetrické. U některých pacientů ale stranová predilekce, a to významná, zůstávala patrná po celou dobu průběhu nemoci. Při bližším zkoumání a opakovaném vyšetření bylo dále patrné, že u těchto pacientů je přítomna další porucha, jejíž příčinou je postižení téže hemisféry, tj. hemisféry odpovídající straně parkinsonského postižení. Tato porucha byla lokalizována do oblasti mozkové kůry a zrodil se termín kortikobazální degenerace. Přídatnou poruchou může být prakticky cokoli: myoklonus, poruchy symbolických funkcí, jako jsou řeč, porozumění řeči, psaní, čtení, pravolevá a prostorová orientace, relativně často je přítomna porucha nazývaná „alien hand“, tj. syndrom cizí ruky, kdy si končetina „dělá prakticky, co chce“ nezávisle na vůli pacienta. Kortikobazální degenerace je krásným příkladem toho, jak dále dochází ke štěpení parkinsonského fenotypu. Po dobu více než dvaceti let byla považována za poměrně jasně definovanou poruchu s unikátní symptomatikou, která jen výjimečně může být předmětem diagnostického omylu,(11) což se však neukázalo býti pravdou.(12) Poslední rok byly publikovány korelační ultrastrukturální studie, které nasvědčují tomu, že i drobné rozdíly v charakteristikách fenotypu kortikobazální degenerace mají odpovídající patologický korelát.(13) Ještě složitější je situace s tzv. frontotemporální demencí. Toto onemocnění bylo známo více než 100 let jako Pickova demence, a to podle autora prvního popisu onemocnění, Arnolda Picka, který se narodil ve Velkém Meziříčí jako syn uzenáře (potomci jeho bratra dodnes vyrábějí v Szegedu slavný Pick Salami, Pickův uherák). Pickova demence byla považována za jeden z typů presenilní demence, aniž se (a to po dobu celých sta let) uvažovalo o nějakém vztahu tohoto onemocnění k extrapyramidovému systému. Postupně bylo zjištěno, že Pickova nemoc je spíše konglomerátem různých typů presenilní demence a pro typickou lokalizaci změn byl tento konglomerát nazván frontotemporální demencí, zahrnující jak typy sporadické, tak i jasně dědičný typ frontotemporální demence s vazbou na chromosom 17.(14) Vývoj posledních 20 let způsobil rozdělení této jednotky na řadu odlišných fenotypů, z nichž jeden se může (a často to dělá) manifestovat i parkinsonským syndromem s demencí, a to jak pod obrazem PSP, tak i kortikobazálního syndromu.(15) Asi před deseti lety se začala častěji objevovat sdělení uvádějící, že někteří pacienti trpící frontotemporální demencí jeví i znaky „typického“ parkinsonského fenotypu. Ještě později bylo jasné, že u řady těchto pacientů nejsou přítomny jen příznaky parkinsonské, ale i příznaky amyotrofické laterální sklerózy, dalšího neurodegenerativního onemocnění, které však ve své původní podobě postihuje především míchu. To už začalo být hodně zajímavé, a to pro nápadnou podobnost tohoto syndromu s tím, čemu se říká „lytico-bodig“ v chamorštině a tzv. „guamský parkinsonský komplex“ v odborné literatuře. Jde o endemickou nemoc, vyskytující se pouze na ostrově Guam v Marianách a na poloostrově Kii ostrova Kjúšú v Japonsku. Nemoc byla poprvé popsána španělskými misionáři před více než 200 lety (jde tedy o popis starší než Parkinsonův) a byla na uvedených místech poměrně (až velmi) často přítomna do 70. let minulého století, kdy její incidence začala pozvolna klesat. Nemoc byla charakteristická kombinací parkinsonismu s amyotrofickou laterální sklerózou a progredující demencí. Příčina nemoci byla dlouho neznámá, mluvilo se o pomalých virech apod., ale nakonec bylo s pravděpodobností hraničící s jistotou zjištěno, že příčinou nemoci je chronická intoxikace, která vzniká požíváním masa malých netopýrů (tzv. „Mariana fruit bat“), kteří se téměř výlučně živí šťávou z cykasových plodů. A právě tato šťáva obsahuje specifický neurotoxin, který způsobuje pozvolné odumírání a zánik určitých nervových buněk. Tím se dostáváme obloukem k osobě Johna Steela, protože právě on to byl, kdo se se svým týmem dopátral celého potravního řetězce, který vede k rozvoji guamského parkinsonského komplexu.
Jak velké tedy muselo být překvapení specialistů, kteří v posledních letech opakovaně ve svých ordinacích v Evropě i Novém světě vyšetřovali pacienty, kteří se neuvěřitelně nápadně podobali těm pacientům, o nichž referovali kolegové z ostrova Guam? Pacienty, kteří byli několik let léčeni pro klasickou Parkinsonovou nemoc, a náhle se u nich objevily příznaky amyotrofické laterální sklerózy a progredující demence? Ještě v roce 2008 na konferenci American Academy of Neurology v Chicagu profesor Wszolek (kde jeho poster visel vedle našeho) nevěřícně sledoval naše video se záznamem pacientky trpící právě touto kombinací příznaků a popisoval svých pět pacientů s prakticky identickým klinickým obrazem. I na Mayo Clinic v Jacksonville prý v první chvíli nebylo jasné, zda nejde o diagnostické omyl Ve všech případech se totiž jednalo o pacienty, kteří nadále dobře odpovídali na léčbu L-DOPA, nicméně jejich demence dále progredovala a postupně přestali být schopni mluvit a polykat. Tehdy se objevil jasný obraz guamského parkinsonského komplexu, o kterém však Steele poměrně přesvědčivě tvrdí, že je exotoxického původu.(16) V tomto smyslu byly jacksonvillské případy i diskutovány.(17) Stejně probíhalo onemocnění i u našich pěti pacientů.(18) Vysvětlení dosud neexistuje a nemá smysl se pouštět do spekulací, neboť dat je zatím relativně málo a musíme pečlivě zkoumat všechny okolnosti, než vyslovíme alespoň hypotézu. Je však jasné, že existuje další parkinsonský fenotyp, který se pro nedostatek trefnější terminologie nazývá „neurodegenerative overlap syndrome“, tedy syndrom překrývající se neurodegenerace.
Medicína se nepochybně rozvíjí – kromě jiného – i na základě dalšího poznání ultrastrukturální morfologie a jejích souvislostí. I vývoj poznání parkinsonské neurodegenerace v posledních 100 letech je v podstatě reflexí zlepšeného klinického pozorování déle přežívajících pacientů a rozmachu morfologických a genetických metod. Dnešní Parkinsonova nemoc a atypické parkinsonské syndromy jsou prostě jinými nemocemi než těmi, které popsali James Parkinson, Clifford Richardson, Jamie Rebeiz, Niall Quinn a další. Dnešní parkinsonský fenotyp je již vnímán jako pouze určitá – byť dominantní – součást progredující a hlavně specifické neurodegenerace. Poznání, že jednotlivé parkinsonské fenotypy jsou reflexí neurodegenerace spojené s tvorbou buď patologického alfa-synukleinu, nebo patologického tau-proteinu nebo patologického ubiquitinu či proteinu TDP-4,3, vedlo v posledních třech letech k opakovaným návrhům novelizované klasifikace parkinsonských syndromů či neurodegenerativních onemocnění obecně.
Tyto choroby jsou dnes z patologického hlediska klasifikovány jako alfa-synukleinopatie (Parkinsonova nemoc, Parkinsonova nemoc s demencí, demence s Lewyho tělísky, multisystémová atrofie), tauopatie (progresivní supranukleární paralýza, kortikobazální degenerace) a ubiquitinopatie (frontotemporální demence), přičemž právě poslední kategorie se vyskytuje velmi vzácně. Ona totiž frontotemporální demence, jak dnes tzv. Pickův komplex nazýváme, je opět morfologicko-klinickým konglomerátem různých fenotypů s podobným (ne identickým!) morfologickým korelátem.
Aby situace nebyla tak jednoduchá, bylo zcela recentně a opakovaně zjištěno, že u řady pacientů, léčených pod obrazem „typického“ syndromu ze skupiny atypických parkinsonských syndromů (např. PSP, MSA, CBD) je post-mortem nalezen zcela jiný morfologický korelát a vice versa, a navíc, že u řady takovýchto pacientů je nacházena patologie duální, tedy přítomnost dvou „typických“ morfologických změn.(19, 20, 21) Bližší vztahy mezi klasickým obrazem onemocnění a obrazy atypickými a mezi charakterem a místem neurodegenerace tedy zatím mapujeme spolu s patology, kteří nepochybně budou v této oblasti našimi nejdůležitějšími partnery po mnoho příštích let.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR – NT-14407 a IGA UP 2014-023.
Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsících nespolupracovali s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. MENŠÍKOVÁ, K., KAŇOVSKÝ, P., HLUŠTÍK, P. James Parkinson a jeho doba. Neurol Prax, 2013, 14, s. 111–114.
2. CARLSSON, A., WALDECK, B. A fluorimetric method for the determination of dopamine (3-hydroxytyramine). Acta Physiol Scand, 1958, 44, p. 293–298.
3. STEELE, JC., RICHARDSON, JC., OLSZEWSKI, J. Progressive supranuclear palsy: a heterogeneous degeneration involving the brain stem, basal ganglia and cerebellum with vertical gaze and pseudobulbar palsy, nuchal dystonia and dementia. Arch Neurol, 1964, 10, p. 333–359.
4. WILLIAMS, DR., LEES, AJ. Progressive supranuclear palsy: clinicopathological concepts and diagnostic challenges. Lancet Neurol, 2009, 8, p. 270–279.
5. KAŇOVSKÝ, P., HALAČKOVÁ, H., BAREŠ, M., et al. Multisystémová atrofie – nový nozologický koncept. Čes Slov Neurol Neurochir, 1996, 59, s. 3–8.
6. RŮŽIČKA, E., URBÁNEK, K. Multisystémová atrofie – nový nozologický koncept – komentář. Čes Slov Neurol Neurochir, 1996, 59, s. 9.
7. McKEITH, IG., et al. Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): report of the consortium on DLB international workshop. Neurology, 1996, 47, p. 1113–1124.
8. REBEIZ, JJ., KOLODNY, EH., RICHARDSON, EP., Jr. Corticodentatonigral degeneration with neuronal achromasia: a progressive disorder of late adult life. Trans Am Neurol Assoc, 1967, 92, p. 23–26.
9. REBEIZ, JJ., KOLODNY, EH., RICHARDSON, EP. Jr. Corticodentatonigral degeneration with neuronal achromasia. Arch Neurol, 1968, 18, p. 20–33.
10. QUINN, N. Multiple system atrophy – the nature of the beast. J Neurol Neurosurg Psych, 1989, Suppl. 1, p. 78–89.
11. LANG, AE. Parkinsonism in corticobasal degeneration. Adv Neurol, 2000, 82, p. 83–89.
12. LING, H., O´SULLIVAN, SS., HOLTON, JL., et al. Does corticobasal degeneration exist? A clinicopathological re-evaluation. Brain, 2010, 133, p. 2045–2057.
13. CHAHINE, LM., REBEIZ, T., REBEIZ, JJ., et al. Corticobasal syndrome: five new things. Neurol Clin Pract, 2014, 4, p. 304–312.
14. FOSTER, NL., et al. Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17: a consensus conference. Ann Neurol, 1997, 41, p. 706–715.
15. PARK, HK., CHUNG, SJ. New Perspective on parkinsonism in frontotemporal dementia. J Mov Dis, 2013, 6, p. 1–8.
16. STEELE, JC., McGEER, PL. The ALS/PDC syndrome of Guam and the cycad hypothesis. Neurol, 2008, 70, p. 1984–1990.
17. IMAMURA, A., WSZOLEK, Z., UITTI, R. Neurodegenerative overlap syndrome: parkinsonism and motor neuron disorder. Mov Disord, 2007, 22, p. 151–152.
18. FARNÍKOVA, K., KANOVSKY, P., NESTRASIL, I., et al. Coexistence of parkinsonism, dementia and upper motor neuron syndrome in four Czech patients. J Neurol Sci, 2010, 296, p. 47–54.
19. MENSIKOVA, K., MATEJ, R., TUCKOVA, L., et al. Progressive supranuclear palsy mimicking synucleinopathies. J Neurol Sci, 2013, 329, p. 34–37.
20. BATLA, A., STAMELOU, M., MENSIKOVA, K., et al. Markedly asymmetric presentation in multiple system atrophy. Parkinsonism Relat Disord, 2013, 19, p. 901–915. 21. KOVÁCS, GG., ADLE-BIASETTE, H., MILENKOVIC, I., et al. Linking pathways in the developing and aging brain with neurodegeneration. Neuroscience, 2014, 269, p. 152 –172.
e-mail: katerina.mensikova@fnol.cz

O autorovi| 1MUDr. Kateřina Menšíková, Ph. D., 2MUDr. Lucie Tučková, 1prof. MUDr. Petr Kaňovský, CSc. 1 Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Neurologická klinika, Centrum pro diagnostiku a léčbu neurodegenerativních onemocnění 2Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Ústav klinické a molekulární patologie

Typický a atypický parkinsonismus
Ohodnoťte tento článek!