Úloha genetických faktorů v etiopatogenezi obezity

Obezita je nejčastější metabolickou chorobou, která podle dokumentu Světové zdravotnické organizace (SZO) nabývá na přelomu tisíciletí charakteru celosvětové epidemie. Obezita je multifaktoriálně podmíněnou nemocí, která je definována zmnožením tělesného tuku a která vzniká vlivem pozitivní energetické bilance u geneticky predisponovaných jedinců…

Doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc.1, MUDr. Marie Kunešová1, RNDr. Běla Bendlová, CSc.2

1Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika, Centrum pro diagnostiku a léčbu obezity 2Endokrinologický ústav v Praze

Klíčová slova

genetické faktory • etiopatogeneze obezity • monogenní dědičnost • polygenní dědičnost • interakce genů • interakce genů a prostředí

Souhrn

Obezita je nejčastější metabolickou chorobou, která podle dokumentu Světové zdravotnické organizace (SZO) nabývá na přelomu tisíciletí charakteru celosvětové epidemie. Obezita je multifaktoriálně podmíněnou nemocí, která je definována zmnožením tělesného tuku a která vzniká vlivem pozitivní energetické bilance u geneticky predisponovaných jedinců. Dědičnost ovlivňuje množství tělesného tuku více než z 50 %. Molekulární genetika přispěla v posledních několika letech k odhalení monogenních chorob charakterizovaných obezitou. Nicméně monogenní poruchy jsou jen vzácnou příčinou vzniku obezity u lidí. Většina obezit má charakter polygenní a vzniká v důsledku vzájemné interakce prostředí jak s geny přispívajícími ke vzniku obezity (obezigenní geny), tak s geny, které chrání jedince před manifestací obezity (leptogenní geny). Navíc prostředí, např. obsah některých nutrientů v potravě, může měnit expresi genů ovlivňujících rozvoj obezity. V současnosti bylo odhaleno na 250 genů, které jsou vázány na fenotypické charakteristiky obezity nebo souvisejí s jejím rozvojem. Genotyp významně ovlivňuje nejen náchylnost k rozvoji obezity vlivem obezigenního (toxického) prostředí charakterizovaného pozitivní energetickou bilancí, ale i schopnost redukovat tělesný tuk v odpověď na redukční režim. Diagnostika obezity v blízké budoucnosti nebude charakterizovat pouze fenotypické známky, jako např. BMI, obvod pasu a energetický výdej, ale zahrne i charakteristiku genotypu vyhodnocením přítomných obezigenních a leptogenních genových polymorfismů. Je zřejmé, že obezitu bude nutné diferencovat na různé klinické jednotky, které budou charakterizovány rozdílnou etiopatogenezí danou rozdílným genotypem.

Obezita je nejčastější multifaktoriálně podmíněnou metabolickou chorobou, která je definována zvýšeným podílem tuku v těle. Vzniká vlivem pozitivní energetické bilance především u geneticky predisponovaných jedinců. Podíl genetických faktorů a faktorů zevního prostředí se liší při určování indexu tělesné hmotnosti (2 : 3) a při určování zastoupení tuku v těle (1 : 1). Významný vliv určitého místa na chromosomu na rozvoj obezity (tzv. major gene effect) se uplatňuje zejména u těžkých obezit, zatímco interakce více genů, tj. polygenní vliv, se vztahuje k různým stupňům akumulace tuku. Geny determinující rozvoj obezity u lidí se dělí na primární a sekundární. Primární geny jsou takové, které primárně ovlivňují vznik obezity a které však mohou současně, ale v menší míře, ovlivňovat i jiné fenotypické známky. Sekundární geny jsou pak ty, které primárně ovlivňují jiné znaky a jejichž vliv na rozvoj obezity je malý a mnohdy těžko zjistitelný.

Genetické faktory ovlivňují:

-energetický výdej (klidový a postprandiální) a spontánní pohybovou aktivitu („fidgeting“);

-schopnost spalovat tuky;

-energetický příjem působením na regulační centra v hypotalamu, která nastavují  „body weight set point“;

-výběr a prefenci potravin a rovněž „návyk“ ke konzumaci některých pokrmů.

Dědičnost BMI – studie rodin a dvojčat

Pro účast genetických faktorů při vzniku a rozvoji obezity svědčí závislost korelace indexu tělesné hmotnosti na biologické příbuznosti jedinců. Korelační koeficient indexu tělesné hmotnosti (BMI) dětí a jejich biologických rodičů je 0,20–0,37. Mezi sourozenci je udávána korelace BMI 0,22–0,35. Velmi vysoká korelace BMI (0,77–0,84) se zjišťuje u jednovaječných dvojčat, která mají identický genom(2). Význam genetických faktorů oproti familiárně sdíleným faktorům prostředí potvrzují studie u adoptovaných dětí. BMI adoptovaných dětí nekoreluje s BMI adoptivních rodičů, ale s BMI biologických rodičů. Některé studie prokazují významnější úlohu matky při určování genetické náchylnosti k obezitě. Obezita matky však neovlivňuje výši BMI dětí ve věku jednoho roku a dvou let. Genetické faktory ovlivňující BMI v raném dětství jsou zřejmě odlišné od těch, které ovlivňují BMI v adolescenci a v dospělosti. Genetickými faktory je významně ovlivňován BMI v době dospívání. Genetické vlivy u šestnáctia sedmnáctiletých chlapců a dívek se podílely více než 80 % na variabilitě BMI u sledovaných jedinců. Vliv genů na BMI je tudíž nejvýraznější v dospívání a poté s věkem opět klesá(3).

K objasnění role genetických faktorů oproti faktorům prostředí přispěly studie srovnávající jednovaječná a dvojvaječná dvojčata. Studie srovnávající BMI dizygotních a monozygotních dvojčat prokázala ve věku 20 let dvakrát vyšší korelaci BMI u monozygotních dvojčat (r = 0,81). Ve věku 45 let přetrvávala v témže souboru podstatně vyšší korelace u jednovaječných dvojčat (r = 0,67) než u dvojvaječných dvojčat (r = 0,24). Jestliže zevní prostředí působí na jednovaječná a dvojvaječná dvojčata stejně, je pak větší podobnost BMI jednovaječných dvojčat důsledkem jejich identické genetické výbavy. Dalším potvrzením významné úlohy genetických faktorů oproti faktorům společně sdíleného prostředí byly průkopnické studie Stunkarda a spol.(4) u monozygotních dvojčat, která žila od narození odděleně. Vysoká korelace BMI se prokázala u monozygotních dvojčat nezávisle na tom, zda žila po narození společně či odděleně. Další studie potvrdily, že podobnost zevního prostředí dvojčat žijících odděleně je tak malá, že nemůže mít vliv na jejich BMI.

Dědičnost a rozložení tělesného tuku

Podobně jako BMI je geneticky determinováno i rozložení tuku v těle. Bouchard se spol. v Quebecké studii rodin(5) připisuje genům 51% podíl při určování množství abdominálního tuku posuzovaného počítačovou tomografií. Podle studií u dvojčat je poměr pas/boky genetickými faktory ovlivněn z 28 % u mužů a ze 48 % u žen. Ještě více je determinován genetickými faktory obvod pasu – ze 46 % u mužů a z 66 % u žen. Genetické faktory jsou zprostředkovány BMI u poměru pas/boky z 1/4 a u obvodu pasu z jedné poloviny.

Vliv genetických faktorů na hmotnostní

odpověď při změnách energetické bilance

Genetické faktory ovlivňují též charakter změn hmotnosti. Vliv genetických faktorů na změny hmotnosti byl demonstrován u identických dojčat. Tyto studie potvrdily významnou interakci vlivů prostředí (charakterizovaného pozitivní nebo negativní energetickou bilancí) a genotypu. Bouchard se spol.(6) sledoval u 12 párů jednovaječných normostenických dvojčat mužského pohlaví odpověď na zvýšení energetického příjmu o 1000 kcal denně po dobu 84 dnů. V odpovědi na pozitivní energetickou bilanci došlo k průměrnému vzestupu hmotnosti o 8,1 kg. I když individuální rozdíly ve vzestupu hmotnosti byly značné (od 4,3 do 13,3 kg), vzestup hmotnosti uvnitř párů vykazoval významnou korelaci (r = 0,55, p 

Mendelovsky děděné choroby manifestující se obezitou

Vyskytují se vzácně. Genová mapa lidské obezity popisuje v r. 1994 osm syndromů s mendelovským typem dědičnosti, které se manifestují obezitou. V r. 2000 je však popsáno již 24 syndromů spojených s obezitou, u nichž se uplatňuje mendelovský typ dědičnosti(9). Každá z těchto chorob má přidělené klasifikační číslo v mendelovské klasifikaci dědičnosti a u každé je charakterizován locus chromosomální aberace. Nejčastější chorobou z této skupiny onemocnění je Praderův-Williho syndrom, jehož prevalence se udává 1 : 25 000. Syndrom vzniká, dojde-li k deleci 12. segmentu 15. chromosomu (15q11.2–12), pokud se jedná o otcovský chromosom. Onemocnění charakterizuje obezita, hyperfagie, mentální a růstová retardace a hypotonie. Pokud dojde k deleci na mateřském chromosomu 15, není choroba provázena obezitou. Pozoruhodné je, že fenotyp charakteristický pro autosomálně recesívně dědičný Bardetův-Biedlův syndrom (obezita, mentální retardace, dysplazie ledvin, retinitis pigmentosa, polydaktylie, syndaktylie a hypogonadismus) byl zjištěn v souvislosti s mutacemi na šesti různých chromosomech. Tatáž fenotypická manifestace choroby může být tudíž podmíněna mutacemi na různých chromosomech. Podle některých studií však může locus mutace u Bardetova-Biedlova syndromu ovlivňovat dobu vzniku obezity a charakter polydaktylie. Přítomnost chromosomálních poruch popsaná u některých monogenních chorob manifestujících se obezitou byla testována u populace s „běžnou“ obezitou. Reed a spol.(10) testoval tyto poruchy u 207 párů obézních sourozenců. Počet alel charakterizujících tyto syndromy a zjištěných u obou sourozenců neodpovídal podobnosti v indexu tělesné hmotnosti.

Mutace jednoho genu

jako příčina obezity u lidí

Zatímco v r. 1994 nebyla popsána žádná mutace jednoho genu jako příčina lidské obezity, v r. 2000 bylo popsáno 47 případů monogenních forem lidské obezity, které zahrnovaly 19 mutací u šesti různých genů(9).

Nejznámější je kongenitální deficit leptinu. Leptin jako produkt ob genu adipocytů bílé tukové tkáně byl popsán Friedmanovou skupinou v USA v r. 1994(11). Je tvořen 167 aminokyselinami a účastní se regulace tělesné hmotnosti tím, že snižuje energetický příjem a zvyšuje energetický výdej. U ob/ob myší vede mutace ve 105. kodónu ob genu k deficitu leptinu, který se projeví hyperfagií, snížením energetického výdeje, obezitou a diabetem 2. typu. Aplikace syntetického leptinu ob/ob myším zabrání hyperfagii a vyvolá redukci hmotnosti a tukové tkáně. Kongenitální deficit leptinu je spojený s těžkou obezitou od raného dětství a vzniká v důsledku delece quaninu v kodónu 133 na 7. chromosomu(12). Obezita u dvou příbuzných dětí (bratranec a sestřenice) pakistánského původu byla úspěšně léčena aplikací leptinu. Další mutace leptinového genu u lidí vzniká v důsledku záměny cytosinu thyminem ve 105. kodónu (v exonu 3) a je spojena s morbidní obezitou a hypogonadismem.

Mutace genu leptinového receptoru. Receptor leptinu, který se vyskytuje u lidí ve 4 izoformách, byl identifikován nejen v lidském hypotalamu, ale i v tukové tkáni. Přítomnost leptinového receptoru v tukové tkáni zřejmě zprostředkovává přímé inhibiční působení leptinu na syntézu triacylglycerolů. Mutace genu pro leptinový receptor u db/db myší a fa/fa potkanů vede k obezitě, kterou nelze ovlivnit aplikací leptinu. Byla popsána i mutace genu leptinového receptoru u lidí, při níž byl nahrazen quanin adenosinem v 16. exonu 1. chromosomu(13). Tato mutace se manifestuje obezitou, centrálním hypogonadismem a sníženou sekrecí růstového hormonu a tyreotropinu.

Mutace genu receptoru pro MSH a mutace genu proopiomelanokortinu. Melanocyty stimulujícímu hormonu (MSH) a kortikoliberinu se přisuzuje úloha při zprostředkování anorexických a termogenních účinků leptinu. U „žlutých myší“ vzniká obezita a diabetes 2. typu v důsledku inhibice účinku a-MSH agouti proteinem, který se váže jako kompetitivní antagonista na receptor MSH. U devíti obézních jedinců byla popsána na 18. chromosomu mutace genu receptoru pro MSH. Nejčastější mutace genu receptoru pro melanokortin (MC4R) se nachází ve 3–5 % u jedinců, u nichž vznikla těžká obezita v časném dětství. U tříleté dívky a u sedmiletého chlapce byl v souvislosti s mutací genu proopiomelanokortinu na 2. chromosomu pozorován časný vznik obezity spolu s nadledvinovou nedostatečností a se zrzavým zbarvením vlasů(14).

Mutace genu PPARg (aktivovaného receptoru peroxisomového proliferátoru gama). Mutace genu PPARg byla popsána v souvislosti s inzulínovou rezistencí, diabetem a časným vznikem hypertenze. Ovlivnění BMI a inzulinémie polymorfismem genu PPARg závisí na poměru v přísunu polynenasycených a nasycených mastných kyselin. Jedinci s alaninovou alelou PPARg na rozdíl od homozygotů s prolinovou alelou vykazují predispozici k nižší oxidaci tuků a k většímu nárůstu hmotnosti po ukončení redukčního režimu(15).

Asociační a vazebné (linkage) studie

Tyto studie zjišťují asociaci či vazbu některých genů s ukazateli obezity (hmotnost, BMI, podíl tuku v těle, tlouštka kožních řas, množství viscerálního a podkožního tuku, resp. obvod pasu a boků, poměr pas/boky), s hmotnostními změnami, s energetickým výdejem a s respiračním kvocientem. Počet těchto genů, markerů či chromosomálních oblastí, které jsou asociovány či vázány na lidskou obezitu, dnes dosahuje více než 250(9).

Nejvíce byla studována asociace polymorfismu genu b3-adrenergního receptoru s obezitou, BMI, viscerální distribucí tuku a porušenou glukózovou tolerancí. Nicméně metaanalýza všech studií provedená v r. 1998 nepotvrdila úlohu polymorfismu genu b3-adrenergního receptoru (Trp64Arg) u obezity(16). Tento závěr však nelze jednoznačně přijmout. Je si třeba uvědomit, že je nutno zvažovat rozdílnou úlohu polymorfismu genů v závislosti na charakteru zkoumané populace. Mutace se může manifestovat změnou fenotypu pouze v určitých etnických skupinách. Navíc výskyt obezigenních mutací genů se může lišit v různých populacích. Polymorfismus genu b3-adrenergního receptoru (Trp64Arg) se vyskytuje u více než 50 % Pima Indiánů a téměř u 30 % Japonců, avšak u méně než 20 % v evropské populaci. Polymorfismus genů se též může uplatňovat až v interakci s faktory zevního prostředí, kdy může např. ovlivňovat odpověď na negativní energetickou bilanci. Tak např. varianta genu b3-adrenoreceptoru (Trp64Arg) vykazuje v odpověď na redukční režim signifikantně menší redukci viscerálního tuku a podstatně nižší pokles aterogenního indexu(17). Jindy se polymorfismus genu může manifestovat až v interakci s polymorfismem jiného genu. V případě polymorfismu genu b3-adrenoreceptoru (Trp64Arg) byla popsána interakce s polymorfismem genu a2B adrenoreceptoru (Glu12/Glu9), která se fenotypicky manifestuje zmnožením tukové tkáně u žen kavkazského původu(18).

Polymorfismus genu serotoninového receptoru může sehrávat úlohu v regulaci příjmu potravy. Studie u obézních lidí prokázaly ovlivnění příjmu potravy a alkoholu polymorfismem genu serotoninového receptoru. Vzhledem k tomu, že existují desítky neuropřenašečů a hormonů, které se účastní regulace příjmu potravy, lze předpokládat, že i mutace jejich genů, resp. mutace jejich receptorů, budou ovlivňovat příjem potravy a výskyt obezity. V posledních dvou letech byly z tohoto hlediska zkoumány u lidí zejména neuropeptid Y (NPY) jako hormon, který stimuluje příjem potravy, a cholecystokinin (CCK) jako hormon tlumící příjem potravy. Byla prokázána asociace polymorfismů genu NPY a genu receptoru NPY a receptoru CCK s obezitou.

V souvislosti s obezitou a inzulínovou rezistencí byl zkoumán polymorfismus genu substrátu inzulínového receptoru 1 (IRS-1). IRS-1 jako substrát tyrozinkinázy inzulínového receptoru zprostředkovává inzulínový signál v cílových tkáních. Bylo popsáno sedm mutací IRS-1, přičemž záměna glycinu argininem v pozici 972 (Gly972Arg) bývá spojena s inzulínovou rezistencí a diabetem 2. typu pouze u obézních jedinců. Za genetický marker pro obezitu a hyperinzulinémii je považován též polymorfismus genu apo D. Genetická mapa lidské obezity přináší doklady o souvislosti polymorfismu genu apo B s obezitou a hyperlipoproteinémií(9).

Globální epidemie obezity a úsporný gen

Poslední zpráva SZO hovoří o celosvětové epidemii obezity(1). Vzestup prevalence obezity v posledních letech zaznamenáváme nejen v rozvinutých zemích, ale i v mnohých zemích donedávna charakterizovaných jako rozvojové. Nápadný vzestup prevalence obezity je patrný např. na některých tichomořských ostrovech (Západní Samoa, Nauru, Nová Guinea), v některých arabských zemích (Kuvajt, Saúdská Arábie) a na ostrově Mauritius(1). V USA s celkově vysokou prevalencí obezity je obezita nejčastější mezi původními obyvateli Havaje a kmenem Indiánů Pima. Etnické faktory bezpochyby ovlivňují náchylnost k rozvoji obezity. Významnou úlohu může při rozvoji obezity sehrávat tzv. úsporný neboli „thrifty“ gen. Ten mohl být navíc v určitých populacích vyselektován v důsledku opakovaných hladomorů, jimž byly tyto populace v minulosti vystaveny. V populaci rozvinutých zemí nelze zvažovat změnu genotypu jako příčinu dramatického vzestupu prevalence obezity v posledních desetiletích, nebož genotyp se v této populaci v průběhu tak krátké doby podstatně nezměnil. Nicméně vyšší výskyt těžších forem obezity v rozvinutých zemích mohou potencovat častější sňatky mezi obézními partnery(19). U dětí s vyšším stupněm obezity je častější výskyt obezity u obou rodičů. Tím, že častěji dochází ke sňatkům obézních jedinců, zvyšuje se riziko výskytu obezity u dětí. Tento vliv je potencován jak prostřednictvím genotypu, tak prostřednictvím sdílení podobných jídelních a pohybových zvyklostí v rodinách obézních rodičů. Je zvažována možnost uplatnění dominantně dědičné mutace genu receptoru melanokortinu-4.

Snížený energetický výdej predisponuje k hmotnostnímu vzestupu a rozvoji obezity. Děti obézních matek s nižším energetickým výdejem po narození měly ve 2 letech vyšší hmotnost než děti matek s normální hmotností(20). Ovlivnění energetického výdeje genetickými faktory bylo potvrzeno i u dospělé populace(21). Genová mapa lidské obezity zveřejněná v roce 2000 popisuje několik kandidátních genů ovlivňujících energetický výdej, které byly detekovány pomocí asociačních a vazebných studií(9).

Uncoupling proteiny

Uncoupling proteiny (UCP) jsou bílkoviny lokalizované na vnitřní straně mitochondriálních membrán, které vedou k „rozpřažení“ tvorby ATP od mitochondriální respirace. Výsledkem jejich působení je zvýšená tvorba tepla a snížená účinnost metabolismu(22). UCP1 se vyskytuje v hnědé tukové tkáni a uplatňuje se při adaptaci živočichů na chlad. Význam UCP v regulaci tělesné hmotnosti potvrzuje experiment Kopeckého se spol.(23) s transgenními geneticky obézními krysami, u nichž zvýšená exprese UCP vyvolala hmotnostní pokles a redukci tukových zásob. O větším významu UCP1 v energetickém metabolismu dospělého člověka se pochybuje, neboť v dospělosti hnědá tuková tkáň u lidí atrofuje. Nicméně polymorfismus genu UCP1 byl provázen zvýšenou akumulací tělesného tuku u lidí v prospektivní dvanáctileté Quebecké studii rodin. UCP2 má z 59 % identickou strukturu s UCP1, avšak na rozdíl od UCP1 se vyskytuje v řadě tkání (sval, plíce, srdce, ledviny, tkáně obsahující makrofágy). UCP3 se vyskytuje především v kosterním svalstvu a jeho struktura se z 57 % podobá UCP1 a ze 71 % UCP2. Geny UCP2 a UCP3 jsou u člověka lokalizovány na témže chromosomu (11q13). V poslední době je poukazováno nejen na vztah uncoupling proteinů k energetickému výdeji, ale i na jejich vliv na metabolismus tukové tkáně, resp. na lipogenezi. Je pravděpodobné, že některé formy polymorfismu genů UCP mohou vlastně reprezentovat jeden z úsporných („thrifty“) genů, které navozením energetické úspornosti napomáhají rozvoji obezity. Polymorfismus genu UCP2 (v/v 55) je spojen jak se snížením energetického výdeje, tak se sníženou oxidací tuků(24). Na druhé straně běžný polymorfismus G/A v oblasti promotoru UCP2 je spojen s nižším rizikem výskytu obezity u osob středního věku(25). Exprese genů uncoupling proteinů může být modifikována vlivem prostředí. Zejména některé nutriční faktory (hladovění, příjem vitamínu A a karotenoidů, vápníku a některých mastných kyselin) významně ovlivňují expresi uncoupling proteinů.

Role dědičnosti v neschopnosti

adekvátně oxidovat tuky

Nízký poměr oxidace tuků k oxidaci sacharidů manifestující se vysokým respiračním kvocientem (RQ) představuje rizikový faktor pro vzestup hmotnosti u obézních jedinců(26). Familiální faktory vysvětlují téměř 30% variace RQ jak u kavkazské populace, tak u Indiánů kmene Pima. Vysoký příjem tuků v potravě vyvolá hmotnostní vzestup jen u těch žen s nadváhou, které mají v anamnéze obezitu u rodičů(27). V naší studii jsme sledovali respirační kvocient na lačno u pacientů s těžkou obezitou(26). Signifikantně vyšší respirační kvocient jsme zjistili u obézních jedinců, kteří udávali obezitu u rodičů, než u těch jedinců, kteří měli normostenické rodiče. Obézní jedinci s oběma obézními rodiči se vyskytovali 3,3krát častěji v horním kvintilu RQ (mezi „nespalovači tuku“) než v dolním kvintilu RQ (mezi „spalovači tuku“). Ovlivnění schopnosti oxidovat tuky genetickými faktory bylo potvrzeno objevením zatím šesti kandidátních genů, které souvisejí s RQ(9).

Perspektivy genetického

výzkumu u obezity

Moderní molekulární genetika by měla hledat a ověřovat kandidátní geny obezity a jejich mutace, které obvykle ve vzájemné interakci buď přispívají ke vzniku obezity – obezigenní geny, nebo naopak brání jejímu rozvoji – leptogenní geny (viz Obr.). Klinické studie by měly definovat charakter prostředí, které buď v interakci s kandidátními geny přispívá k manifestaci obezity (obezigenní – toxické prostředí), nebo naopak zabraňuje vzniku obezity (leptogenní – restriktivní prostředí). Nové poznatky o významu genetických faktorů při rozvoji obezity by neměly vést k terapeutickému nihilismu. Je si třeba uvědomit, že geny podmiňují větší či menší náchylnost k obezitě vlivem faktorů prostředí. Prevencí a léčbou obezity můžeme významně modifikovat prostředí, a tím zabránit klinické manifestaci genů podmiňujících náchylnost k obezitě. Moderní diagnostika obezity v budoucnosti nebude charakterizovat pouze fenotypické známky jako např. BMI, obvod pasu a energetický výdej, ale zahrne i charakteristiku genotypu pomocí výčtu přítomných obezigenních a leptogenních genových polymorfismů. Již dnes je zřejmé, že obezitu bude nutné diferencovat na různé klinické jednotky, které budou charakterizovány rozdílnou etiopatogenezí danou rozdílným genotypem. Malá část obezit bude monogenního charakteru v důsledku mutace jednoho genu. Většina obezit však bude mít charakter polygenních chorob, které vznikají interakcí mnoha genových polymorfismů. Charakteristika jednotlivých klinických jednotek obezity z hlediska etiopatogeneze a genotypu umožní v léčbě obezity cíleně aplikovat moderní poznatky z farmakoterapie a molekulární genetiky.

1. Obesity – preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation on obesity. Geneva: WHO/NUT/NCD, 1998, 276 p.

2. STUNKARD, AJ., FOCH, TT., HRUBEC, Z. A twin study of human obesity. JAMA, 1986, 256, p. 52–54.

3. KORKEILA, M., KAPRIO, J., RISSANEN, A., et al. Effects of gender and age on the heritability of body mass index. Int J Obes, 1991, 15, p. 647–654.

4. STUNKARD, AJ., HARRIS, JR., PEDERSEN, NL., et al. The body mass index of twins who have been reared apart. N Engl J Med, 1990, 322, p. 1483–1487.

5. BOUCHARD, C., RICE, T., LEMIEUX, S., et al. Major gene for abdominal visceral fat area in the Quebec Family Study. Int J Obes, 1996, 20, p. 420–427.

6. BOUCHARD, C., TREMBLAY, A., DESPRES, JP., et al. The response to long-term overfeeding in identical twins. N Engl J Med, 1990, 322, p. 1477–1482.

7. BOUCHARD, C., TREMBLAY, A., DESPRES, JP., et al. The response to exercise with constant energy intake in identical twins. Obes Res, 1994, 2, p. 400–410.

8. HAINER, V., STUNKARD, AJ., KUNEŠOVÁ, M., et al. Intrapair resemblance in very low calorie diet – induced weight loss in female obese identical twins. Int J Obes, 2000, 24, p. 1051–1057.

9. PÉRUSSE, L., CHAGNON, YC., WEISNAGEL, SJ., et al. The human obesity gene map: The 2000 update. Obes Res, 2001, 9, p. 135–165.

10. REED, DR., DING, Y., XU, W., et al. Human obesity does not segregate with the chromosomal regions of Prader-Willi, Bardet-Biedl, Cohen, Borjeson or Wilson-Turner syndromes. Int J Obes, 1995, 19, p. 599–603.

11. ZHANG, Y., PROENCA, R., MAFFEI, M., et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature, 1994, 372, p. 425–432.

12. MONTAGUE, CT., FAROOQI, IS., WHITEHEAD, JP., et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature, 1997, 387, p. 903–808.

13. CLÉMENT, K., VAISSE, C., LAHLOU, N., et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature, 1998, 392, p. 398–401.

14. KRUDE, H., BIEBERMANN, H., LUCK, W., et al. Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humans. Nat Genet, 1998, 19, p. 155–157.

15. NICKLAS, BJ., van ROSSUM, EFC., BERMAN, DM., et al. Genetic variation in the peroxisome proliferator-activated receptor-gama2 gene (Pro12Ala) affects metabolic responses to weight loss and subsequent weight regain. Diabetes, 2001, 50, p. 2172–2176.

16. ALLISON, DB., HEO, M., FAITH, MS., et al. Meta-analysis of the association of the Trp64Arg polymorphism in the beta3 adrenergic receptor with body weight. Int J Obes, 1998, 22, p. 559-566.

17. TCHERNOF, A., STARLING, RD., TURNER, A., et al. Impaired capacity to lose visceral adipose tissue during weight reduction in obese postmenopausal women with the Trp64Arg beta3-adrenoreceptor gene variant. Diabetes, 2000, 49, p. 1709–1713.

18. DIONNE, IJ., TURNER, AN., TCHERNOF, A., et al. Identification of an interactive effect of beta3and alfa2badrenoreceptor gene polymorphism on fat mass in caucasian women. Diabetes, 2001, 50, p. 91–95.

19. HEBEBRAND, J., SOMMERLAD, C., GELLER, F., et al. The genetics of obesity: practical implications. Int J Obes, 2001, 25 (Suppl. 1), p. S10–S18.

20. ROBERTS, SB., SAVAGE, J., COWARD, WA., et al. Energy expenditure and intake in infants born to lean and overweight mothers. N Engl J Med, 1988, 318, p. 461–466.

21. BOGARDUS, C., LILLIOJA, S., RAVUSSIN, E., et al. Familial dependence of the resting metabolic rate. N Engl J Med, 1986, 315, p. 96–100.

22. MIKULOVÁ, R., HAINER, V. Uncoupling proteiny. Čas Lék Čes, 2001, 140, p. 387–391.

23. KOPECKÝ, J., CLARKE, G., ENERBACK, S., et al. Expression of the mitochondrial uncoupling protein gene from the aP2 gene promoter prevents genetic obesity. J Clin Invest, 1995, 96, p. 2914–2923.

24. ASTRUP, A., TOUBRO, S., DALGAARD, LT., et al. Impact of the v/v 55 polymorphism of the uncoupling protein 2 gene on 24-h energy expenditure and substrate oxidation. Int J Obes, 1999, 23, p. 1030–1034.

25. ESTERBAUER, H., SCHNEITLER, C., OBERKOFLER, H., et al. A common polymorphism in the promoter of UCP2 is associated with decreased risk of obesity in middle-aged humans. Nature Genet, 2001, 28, p. 178–183.

26. HAINER, V., KUNEŠOVÁ, M., PAŘÍZKOVÁ, J. et al. Respiratory quotient in obesity: its association with an ability to retain weight loss and with parental obesity. Sborn Lék, 2000, 101, p. 99–104.

27. HEITMANN, BL., LISSNER, L., SÖRENSEN, TIA., et al. Dietary fat intake and weight gain in women genetically predisposed for obesity. Amer J Clin Nutr, 1995, 61, p. 1213–1217.

Podpořeno grantem COST B17-40.

e-mail: vhai@lf1.cuni.cz

Ohodnoťte tento článek!