Vakcinace proti HPV u sexuálně aktivních žen

Nezbytným předpokladem pro rozvoj karcinomu děložního hrdla je perzistentní infekce vysoce rizikovými genotypy lidských papilomavirů (HPV). Aktuálně jsou k dispozici profylaktické vakcíny zaměřené proti nejčastějším onkogenním genotypům. V rozsáhlých klinických studiích prokázaly vysokou efektivitu v prevenci proti HPV asociovaným prekancerózám.

Souhrn

Nejvyšší efektivity bylo dosaženo při vakcinaci dívek a žen ještě před zahájením sexuálního života. Díky setrvalému riziku akvizice nové infekce však mohou z vakcinace profitovat i sexuálně aktivní ženy. Rozhodnutí pro vakcinaci by ale mělo být v této kohortě vždy zvažováno individuálně.

Summary

Sláma, J. Vaccination against HPV in sexually active women

A persistent high-risk human papillomavirus (HPV) infection is the necessary cause for developing cervical cancer. Currently introduced prophylactic HPV vaccination against most common oncogenic HPV genotypes has been shown to be highly effective in preventing related precancerous lesions in large clinical trials. Most effective vaccination is in early adolescence before sexual debut. However, vaccination is likely to be beneficial to sexually active women due to their continuous risk of acquiring new HPV infection. Decision for vaccination can be considered always on an individual basis in this cohort.

Karcinom děložního hrdla patří díky znalosti vyvolávajícího agens, jímž je perzistentní infekce onkogenními genotypy lidského papilomaviru (HPV), a díky znalosti předstupňů invazívního nádoru mezi nejlépe preventabilní onkologická onemocnění.(1) Efektivní screeningová vyšetření dokáží zachytit značný podíl prekanceróz a při adekvátním managementu zabránit jejich progresi. Nověji je k dispozici i profylaktická vakcinace proti HPV. Na úrovni primární prevence umožňuje zabránit infekci, která má klíčovou úlohu nejen v etiopatogenezi rozvoje karcinomu děložního hrdla, ale i části karcinomů pochvy a vulvy.

Nejvyšší efektivity vakcinace je dosaženo u žen a dívek, které se nikdy nesetkaly s HPV infekcí. V klinických studiích je taková kohorta označována jako HPV „naivní“ a její definicí je sérologická negativita, HPV DNA negativita a normální výsledek cytologického stěru z děložního hrdla. Zatímco po dokončení vakcinačního schématu dojde u více než 98 % žen k sérokonverzi a rozvoji dlouhodobé genotypově specifické ochrany, míra efektivity očkování je závislá na úrovni „naivity“ k HPV v očkované populaci.(2) Účinnost vakcíny závisí pouze na dosažení sérokonverze. Klinická efektivita nabyté účinnosti podmíněná mírou „naivity“ k HPV je ale v různých věkových skupinách odlišná. U sexuálně aktivních už nikdy nedosáhne stejné hodnoty jako u žen, které se s HPV nikdy nesetkaly.

Prevalence HPV infekce

Prevalence HPV infekce byla studována v řadě epidemiologických studií průkazem DNA HPV v cytologických stěrech. Trend HPV infekce i její distribuce v různých věkových kohortách vykazoval velmi podobné výsledky. Vyhodnocení celoživotní prevalence ukázalo, že asi 80 % žen se alespoň jednou za život setká s HPV. Nejvyšší prevalence je u adolescentů a v časné dospělosti krátce po zahájení sexuálního života, mezi 20. a 30. rokem života postupně dosahuje svého plató a později prudce klesá. Ve většině studií byl zaznamenán mírný vzestup incidence v pozdním 4. a v celém 5. decenniu následovaný dalším poklesem. Druhý peak HPV infekce není dosud zcela adekvátně vysvětlen. Jednou z příčin by mohlo být získání nové infekce, další recentně zkoumanou možností je reaktivace latentní infekce.(3)

Obdobný trend byl zjištěn i u mužů při vyšetření HPV z uretry a penisu. První vzestup incidence HPV infekce je zaznamenán před 30. rokem života, prudký pokles nastává ve věku do 40 let, později je pozorován pozvolný vzestup až do 6. decennia.(4) Po celé období sexuálně aktivního života je vždy část žen HPV pozitivních. Věkově stratifikovaná prevalence onkogenní HPV infekce v USA u dívek v 16 letech dosahovala 35 %, po 25. roce byla více než 15 % a po 30. roce stále překračovala 10 %.(5) Podobná data přinesly i evropské studie. V Holandsku byla prevalence u žen nad 30 let 3,9 %, v Británii ve stejné kohortě dosahovala 6 % a ve Švédsku 6,8 %. Značná část HPV pozitivních žen měla infekci genotypem HPV 16 nebo HPV 18. Současná pozitivita obou genotypů však nebyla příliš frekventní a v populaci dosahovala asi 0,2 %.(4)

Riziko nové HPV infekce

Při zvažování profylaktické vakcinace u sexuálně aktivních žen je kromě očekávané prevalence podstatným faktem také předpokládané riziko získání nové onkogenní infekce a podíl spontánní clearence. Publikace, které hodnotily riziko získání nové infekce, ukázaly, že výsledná data kopírují svým trendem křivku prevalence HPV infekce v populaci. Po celý život tak přetrvává průměrně 5–15% riziko získání nové infekce každý rok. Hodnocení kumulativního rizika ukázalo, že u 30 % původně HPV negativních 25–29letých a u 22 % 30–44letých žen došlo k akvírování nové HPV infekce v průběhu 5 let sledování.(6) Průměrná roční incidence nové HPV infekce u žen v širokém věkovém pásmu 15–85 let dosahovala 5,0/100 žen.(4) Obě dostupné vakcíny jsou primárně zaměřeny na prevenci infekce nejčastějšími onkogenními genotypy HPV 16 a HPV 18, které jsou příčinou asi 70 % karcinomů děložního hrdla.

Sledování incidence nové infekce způsobené vakcinačními genotypy v různých věkových skupinách ukázalo téměř srovnatelné zastoupení po celý život. V retrospektivní studii sledující 3 roky 1240 žen čtyř odlišných věkových kategorií (21, 31, 41 a 51 let) byl zaznamenán setrvalý trend rizika získání nové infekce genotypem HPV 16. V průměru dosahoval 3,1 %. U genotypu HPV 18 byla paradoxně nejvyšší incidence nové infekce (5,3 %) zjištěna až u 31letých žen s pozvolným poklesem na 3,8 % u žen ve vyšších věkových kategoriích. V populaci bez věkové stratifikace bylo prokázáno 1–2% riziko nové infekce genotypy HPV 16 a HPV 18 ročně.(4) Převážná většina HPV infekce probíhá tranzitorně a je spontánně eliminována přirozenými imunitními pochody.

Ve skupině původně HPV negativních žen sledovaných 3 roky bylo 88,9 % nově zjištěné infekce HPV 16 a HPV 18 ve všech věkových kategoriích spontánně očištěno. V jiné prospektivní studii zahrnující 7932 žen bylo dokonce již po 6 měsících 60 % původně HPV pozitivních žen opět negativních.(4) Dlouhodobá perzistence HPV infekce je nejdůležitějším rizikovým faktorem pro rozvoj těžké dysplazie a karcinomu děložního hrdla. Stanovení genotypu při HPV pozitivitě upřesní konkrétní výši rizika. V prospektivní studii hodnotící kumulativní riziko u 20 514 HPV pozitivních, ale cytologicky negativních žen představoval průkaz HPV 16 21% riziko rozvoje CIN 3 a karcinomu v následujících 10 letech, pozitivita HPV 18 znamenala 18% riziko a poTab. jakéhokoliv jiného non 16/18 genotypu riziko pouze 1,5 %.(4) Zajímavé je, že v případě perzistentní infekce narůstá s věkem její genotypová specifičnost.

Nejčastěji je prokazován HPV 16, jehož perzistence přibývá z 25 % u 25letých na 70 % u 65letých žen.(7) Lokální charakter infekce bez průvodní virémie vede k omezené protilátkové odpovědi. Detekovatelné hladiny protilátek jsou proto zjišťovány u jen asi 50 % žen po přirozeně proběhlé infekci. Titry takto indukovaných protilátek jsou navíc velmi nízké a nechrání proti opakované infekci stejným ani příbuzným genotypem HPV. Hodnocení protektivity protilátek po přirozené infekci ukázalo, že séropozitivní i séronegativní ženy měly stejné riziko infekce jakýmkoliv genotypem HPV během intervalu 5–7 let.(4) Identické závěry přineslo i hodnocení klinických dat u žen zařazených do placebových větví ve studiích s oběma profylaktickými vakcínami. Vstupní séropozitivita neměla u HPV negativních žen ochranný vliv proti opakované infekci stejným nebo fylogeneticky příbuzným genotypem HPV.(8, 9)

Závěry klinických studií s profylaktickými vakcínami

Obě dostupné vakcíny byly v klinických studiích aplikovány také sexuálně aktivním ženám. Rozdíl v posuzování účinnosti očkování a v jeho efektivitě u žen HPV „naivních“ a u žen sexuálně aktivních byl nejlépe demonstrován v aktuálně publikované finální analýze studie PATRICIA.(8) Efektivita bivalentní vakcíny proti vakcinačním genotypům dosahovala 98 %, ale po retrospektivním zhodnocení série kontrolních cytologických stěrů a HPV testů bylo zjištěno, že u 1 pacientky došlo k rozvoji infekce ještě před dokončením očkovacího schématu. Účinnost vakcíny byla tedy 100%, ale kvůli infekci před dokončením očkování byla výsledná efektivita ve sledované kohortě nižší. Situace zaznamenaná ve studii velmi přesně odráží realitu problematiky v populaci sexuálně aktivních žen. Posuzování výsledků efektivity obou preparátů v takové kohortě poskytuje informaci zatíženou zkreslením ve srovnání s informací o efektivitě u HPV „naivních“ žen. Závěry účinnostních studií hodnotících ochranu proti histologicky verifikovaným prekancerózám děložního hrdla (cervikálním intraepiteliálním neoplaziím 1.–3. stupně a adenokarcinomu in situ) shrnují Tab. 1, 2.(10)

Tab.
1 – Účinnost HPV vakcín proti jakékoliv CIN v prodlouženém sledování studií II. fáze(10)

Tab. 2 – Výsledky klinické účinnosti HPV vakcín v různých kohortách ve studiích III. fáze(10)

Základním východiskem pro jistotu dostatečné účinnosti jakékoliv vakcinace je dosažení protektivních hladin protilátek. U HPV infekce nabyla dosud taková hodnota stanovena, a proto je za protektivní považována každá hladina vyšší než po přirozeně proběhlé infekci. Imunogenita obou vakcín byla studována u žen širokého věkového pásma. Dosažení sérokonverze i dostatečná produkce neutralizačních protilátek byla zaznamenána i ve vyšších věkových kategoriích, třebaže titry protilátek u starších žen byly obecně nižší.(2) Hlavní význam pro produkci protilátek mělo požité adjuvans. Ve srovnávací studii obou vakcín byla u 1106 žen prokázána signifikantně vyšší produkce protilátek pro oba vakcinační genotypy u bivalentní vakcíny obsahující adjuvans AS04.(11)

Závěr

Očkování proti HPV infekci je velmi účinným nástrojem v prevenci rozvoje závažných onkologických onemocnění dolního genitálního traktu. Své místo má kvůli celoživotnímu riziku nové nákazy u žen všech věkových kategorií. U sexuálně aktivních žen je vakcinace srovnatelně účinná, ale její efektivita může být snížena perzistencí infekce získané ještě před dokončením očkovacího schématu. Ani riziko perzistentní HPV infekce, dokonce ani jednorázově prokázaná HPV pozitivita by však neměly mít dopad na zvážení přínosu vakcinace, protože převážná většina infekce proběhne tranzitorně, nevede k vytvoření protektivních protilátek a je jen vzácně způsobena současně všemi vakcinačními genotypy. Nejdůležitější při rozhodování o vakcinaci sexuálně aktivních žen je proto posouzení individuálního rizika získání nové HPV infekce. Reálná možnost rozvoje změn způsobených perzistentní infekcí vakcinačními genotypy HPV ale musí zároveň akcentovat nutnost pokračování v pečlivých screeningových kontrolách.


O autorovi: MUDr. Jiří Sláma, Ph. D.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Gynekologicko-porodnická klinika, Onkogynekologické centrum

e-mail: slamajiri@centrum.cz

Ohodnoťte tento článek!