Věkem podmíněná degenerace makulární

Věkem podmíněná makulární degenerace (dříve nazývaná senilní makulární degenerací)je oční onemocnění,které je v rozvinutých zemích nejčastější příčinou praktické slepoty lidí starších 55 let. Postihuje centrální část oční sítnice,kterou nazýváme žlutá skvrna neboli macula lutea,zkráceně makula. Budoucnost terapeutických postupů tkví v objevení kauzální terapie,která dovede vzniku tohoto onemocnění u rizikových pacientů zabránit. Zdá se,že pole působnosti lze najít v oblasti genové terapie v kombinaci s prevencí hlavních rizikových faktorů.

Klíčová slova

suchá forma *vlhká forma *drúzy *centrální zraková ostrost *vascular endothelial growth factor

Summary

Ernest,J.,Kolář,P.,Fišer,I. Macular degeneration determined by age Macular degeneration determined by age (in the past called senile macular degeneration)is an eye disease,which is the most common reason of blindness of people older than 55 years of age in the developed countries. It affects the central part of the retina,which we call yellow spot or macula lutea,for short macula. The future therapeutic approaches consist in the discovery of causal treatment that will be able to prevent the occurrence of the disease in risk patients. It seems that the sphere of action may be found in the area of gene therapy in combination with the prevention of the main risk factors.

Key words

dry form *humid form *central visual acuity *vascular endothelial growth factor

Definice

Věkem podmíněná makulární degenerace (VPMD,dříve nazývaná senilní makulární degenerací)je oční onemocnění,které je v rozvinutých zemích nejčastější příčinou praktické slepoty lidí starších 55 let. Postihuje centrální část oční sítnice,kterou nazýváme žlutá skvrna neboli macula lutea,zkráceně makula. VPMD má dvě formy,suchou (atrofickou)a vlhkou (exsudativní). Suchá formaVPMD je přítomna u 90 %případů VPMD,ale pouze u 10 %nemocných působí závažnější ztrátu zraku.

Suchá forma VPMD spočívá v atrofii (zániku)pigmentových i světločivných buněk sítnice (tyčinek a čípků)s následným vznikem výpadu zorného pole,změny postupují relativně pomalu. Vlhká forma se vyskytuje u 10 %pacientů s VPMD,ale u 90 %nemocných působí závažnou ztrátu zraku. Je charakterizována prorůstáním novotvořených cév ze spodních vrstev pod sítnici, spojeným s jejich prosakováním s následným otokem sítnice,jejím centrálním odchlípením a nezřídka krvácením pod sítnici. Průběh onemocnění je rychlý až dramatický a vede k praktické slepotě během několika měsíců.

Novotvořené cévy vytvářejí pod sítnicí membránovitý útvar,,nazývaný chorioidální neovaskularizace (CNV). Tato CNV je odpovědná za prosakování tekutiny či krve. Později je proces ukončen vznikem vazivové jizvy až koláčovitého útvaru podobného nádoru,zrak je zhoršen na praktickou slepotu. V některých případech může nastat i masivní krvácení pod sítnici i do sklivce,působící úplnou slepotu.

Na rozdíl od ostatních vyspělých zemí,v nichž je za praktickou slepotu považován vizus (zraková ostrost)horší než 6/60,je v ČR praktická slepota definována jako vizus horší než 1/60,čímž dochází ke zkreslení statistických údajů a je ztíženo mezinárodní porovnávání dat. VPMD vzniká zpravidla asymetricky v jednom oku,druhé oko bývá postiženo v průběhu dalších let s mírou rizika narůstající každým rokem o 10 %. Po pěti letech je tedy druhé oko postiženo u poloviny nemocných a po deseti letech je oboustranné postižení vysoce pravděpodobné.

Proces vzniku

Věkem podmíněná makulární degenerace je onemocnění,které se vyskytuje až v pozdějším věku,ale jeho podstatou je zřejmě poškozený gen,,který řídí metabolismus sítnice a chrání ji před poškozením. Tento gen se nachází na chromosomu 1g31 a za normálních okolností brání toxickému vlivu oxidačního stresu na Bruchovu membránu izolační vrstvy pod sítnicí. Přímí příbuzní pacientů postižených VPMD mají 3krát větší riziko vzniku VPMD než ostatní populace. Dalšími vlivy podporujícími vznik VPMD jsou kouření,strava chudá na ochranné prvky a ultrafialové světlo. Jelikož klíčovou součástí vývoje vlhké formy VPMD je novotvorba cév,nové výzkumy se zaměřují na potlačení růstu nových cév a na zánik již existujících patologických cév.

U různých očních chorob spojených s novotvorbou cév a se zvýšeným prosakováním hraje klíčovou úlohu cévní růstový faktor(vascular endothelial growth factor,VEGF). Tento faktor existuje ve čtyřech formách s různým počtem aminokyselin:VEGF 121, VEGF 165,VEGF 189 a VEGF 206 . Za patologický růst novotvořených cév je zodpovědná s největší mírou forma VEGF 165 . Tento hlavní růstový faktor,,specifický pro cévní endotelové buňky,,je tvořen buňkami pigmentového epitelu sítnice a po své vazbě na hlavní VEGF receptor na buňkách cévní stěny (endoteliích), VEGFR-2,selektivně stimuluje růst endoteliálních buněk a cévní prosakování.

Epidemiologie

Podle celosvětové incidence (výskyt nových případů)vlhké formy VMPD (500 000 nových případů ročně)lze odhadovat počet nových pacientů v ČR asi na 1000 ročně. Celkovou prevalenci (počet postižených pacientů)VPMD lze odhadnout ze studie kanadské populace (Beaver Dam Eye Study),podle níž je chorobou postiženo 23 %obyvatel ve věku od 43 do 64 let,avšak až 56 %obyvatel starších 65 let. Počet nemocných se podle odhadů ztrojnásobí během následujících 25 let. Vzhledem k „šedivějící“populaci v naší zemi se tato skutečnost stává velmi závažným sociálním a ekonomickým problémem.

Důsledky z hlediska humanitárního, sociálního a ekonomického

Makula poskytuje ostré vidění detailů,a tak pacienti při jejím onemocnění od samého začátku ztrácejí schopnost číst,rozeznávat tváře,všechny tvary vnímají pokřiveně,nerozeznávají barvy,nakonec nedokážou přečíst ani velké titulky v novinách nebo sledovat televizi,nemohou řídit auto,v pokročilých stadiích se ani nedokážou orientovat a samostatně pohybovat,nakupovat apod. Nemocní ztrácejí nezávislost a samostatnost, stávají se závislými na pomoci okolí,nastává praktická slepota. Porucha zraku má následky i v psychické oblasti,nemocní jsou nešťastní,zklamaní,cítí se být na obtíž,dostávají se do izolace, ztrácejí sebevědomí,až 32 %z nich trpí depresemi. Ztráta zraku se podílí na zvýšené úrazovosti;až 50 %zlomenin ve stáří je způsobeno zhoršeným viděním.

Porucha zraku bývá veřejností,dokonce i lékaři,podceňována. Podle mezinárodních dotazníků VQF-25,sloužících k hodnocení kvality života,trpí pacienti s mírnou makulární degenerací srovnatelně s postiženými AIDS nebo středně těžkou anginou pectoris,jejich kvalita života je podle tohoto hodnocení snížena o 17 %. Nemocní se středně těžkou degenerací mají potíže na úrovni pacientů s trvalou dialýzou nebo s těžkou anginou pectoris,jejich kvalita života je snížena o 40 %. Pacienti s těžkou degenerací makuly hodnotí svou kvalitu života jako sníženou o 63 %,tedy stejně jako postižení pokročilou rakovinou prostaty s neléčitelnými bolestmi nebo jako pacienti po masivní ochromující mrtvici.

Důležité není pouze hledisko humanitární,zohledňující míru lidského utrpení,ale i hledisko ekonomické. Kromě zdrcujících následků na kvalitu života nemocných i na jejich psychiku má VPMD závažné důsledky pro ekonomiku. Zahraniční cost-benefit analýzy jednoznačně ukazují,že investice vynaložené na léčbu i výzkum této choroby jsou návratné,jelikož náklady na léčbu VPMD jsou poloviční ve srovnání s náklady na péči o slepé osoby. Slabozraký a nevidomý člověk přestavuje větší finanční zátěž pro společnost. Hlavními náklady pojišťoven jsou náklady na lékařská vyšetření,pomůcky pro nevidomé,léčbu komplikací slabozrakosti (deprese,pády atd.)a domácí zdravotní péči.

Další náklady ze státního rozpočtu (ministerstvo práce a sociálních věcí)jsou určeny především na rehabilitaci,domácí pečovatelské služby,sociální ústavy pro nevidomé,náklady na pomůcky a dávky sociální péče. U lidí v produktivním věku vznikají ze společenského pohledu další náklady (nepřímé)díky ztrátě produktivity (HDP),daňového příjmu a nákladům na invalidní důchod. Často také musí osoba blízká opustit či změnit své zaměstnání,aby mohla pečovat o nevidomého člověka.

Náklady na nevidomého člověka jsou tedy složitou mozaikou různých nákladových položek. Jaké jsou konkrétní náklady na nevidomého člověka v ČR?V této oblasti existuje velmi omezený výzkum. V dostupné analýze jsou výsledky rozděleny do tří skupin podle profilu nevidomého. Ve skupině pacientů v produktivním věku jsou zahrnuty i nepřímé náklady – ztráta HDP.. Roční náklad první rok byl v této skupině nejvyšší a dosahoval 731 000 Kč,následující roky byl již náklad nižší – cca 520 000 Kč ročně..

Druhá skupina pacientů jsou lidé v neproduktivním věku,o které pečují příbuzní nebo kteří využívají domácí péči (cca 10 % z nich). Zde činil náklad první rok 407 000 Kč a následující roky 196 000 Kč. Pokud jsou tito pacienti v neproduktivním věku umístěni v ústavech,nečerpají všechny sociální dávky,ale náklady jsou navýšeny o tyto ústavy. Pak je první rok i v následujících letech náklad 323 000 Kč. Závěrem lze říci,že náklady na nevidomého či slabozrakého člověka se v ČR pohybují vřádu statisíců v rozpětí 196 až 731 tisíc ročně (včetně ztráty HDP u pacientů v produktivním věku).

Vývoj neovaskulárních membrán

Ve studiu etiopatogeneze VPMD došlo v posledních 10 letech k výraznému posunu. Bylo zjištěno,že vlivem věku dochází ke snižování počtu buněk pigmentového epitelu sítnice (retinal pigment epithelium – RPE)). Tím dochází ke snížení počtu melanosomů,které mají protektivní efekt vůči toxickým účinkům zejména modrého světla. Vlivem zvyšujícího se věku dochází dále k akumulaci lipofuscinu,proteinu stárnutí,jehož aktivace volnými kyslíkovými radikály vede k urychlení procesu apoptózy (přirozené buněčné smrti).

Dalším patogenetickým mechanismem hrajícím významnou roli je snižování propustnosti Bruchovy membrány. Tento stav je způsobován depozicí odpadních produktů buněk RPE (granulární a vezikulární struktury). Pokud dochází k výraznému lokálnímu snížení propustnosti Bruchovy membrány,vznikají mezi jejím povrchem a vrstvou buněk RPE drúzy. Tyto mohou mít dle svého vzhledu solitární nebo konfluentní charakter. Solitární drúzy do velikosti 50 µm jsou označovány jako tvrdé (Obr.1),konfluentní větší než 50 µm poté jako měkké (Obr.2). Výskyt drúz znamená již sám o sobě velmi výrazný zásah do retinální archi-tektury,který ve své podstatě poté může vyústit v rupturu Bru-chovy membrány komplikovanou tvorbou chorioideální neovaskularizace (CNV).

Zásadní roli hrají v tomto případě vazogenní faktory,především vascular endotelial growth factor (VEGF). K normální funkci sítnice je nutná rovnováha mezi produkcí a potřebou VEGF. Ve stář ale dochází vlivem snížené propustnosti Bruchovy membrány k nadprodukci VEGF retinou,a tím tedy ke stimulaci tvorby neovaskulárního komplexu. Růst CNV probíhá většinou na podkladě již dříve přítomné patologie Bruchovy membrány.

Nejčastější příčinou CNV jsou degenerativní procesy obvykle patrné u VPMD. Není možné ale zanedbat ani zánětlivé,traumatické procesy či změny typické pro axiální myopii. Obecně se CNV projeví na jakémkoliv místě,kde dojde k poruše Bruchovy membrány. Prorůstání neovaskulárních cév přes narušenou Bruchovu membránu stimuluje zánětlivou fibroplastickou reakci tkáně,která je zodpovědná za vývoj fibrovaskulární jizvy. Ta,je-li lokalizována do foveální oblasti,má za následek devastující a ireverzibilní ztrátu zrakové ostrosti.

Nejčastějším projevem aktivity CNV komplexu je exsudace působící serózní ablaci PE s korespondujícím edémem neuroretiny. V dalších stadiích je součástí obrazu krvácení. Zprvu bývá patrné při okrajích CNV komplexu,později je difúzní a vytvář obraz hemoragické ablace PE. Při maligním zvratu dochází i ke krvácení do prostoru sklivce. V pokročilých stadiích hemoragie překrývá CNV a maskuje často skutečný rozsah membrány.. Př protrahovaném nepravidelném vývoji membrány s remisemi může být krvácení projevem nastupující aktivity ložiska. U ablace RPE bývá častým a obávaným obrazem ruptura PE. Stupeň aktivity fibrovaskulárního komplexu měřený stupněm exsudace a krvácení určuje vývoj CNV.

Vyšetřovací metody

Diagnostika

Diagnostika choroby se opírá o anamnézu zhoršeného vidění, vnímání pokřivených tvarů (metamorfopsie),vypadávání části obrazu,neschopnosti číst atd. Základní diagnózu stanoví zpravidla obvodní oftalmolog,případně praktický lékař. Velmi často bývá postižení oka zjištěno náhodně,resp.při podrobném vyšetření pro potíže s druhým okem. Základní oční vyšetření zahrnuje stanovení zrakové ostrosti na dálku i na blízko,oftalmoskopii,biomikroskopii na štěrbinové lampě,případně binokulární nepřímou oftalmoskopii. Nejlacinější pomůckou k vyšetření stavu makuly a k odhalení metamorfopsií je Amslerova mřížka,výtisk čtverečkové sítě s centrálním fixačním bodem na formátu A5 či A6.

Při stanovení diagnózy VPMD je pacient odeslán na specializované vitreoretinální pracoviště,kde jsou provedena další vyšetření k upřesnění diagnózy,jakými jsou barevná fotografie sítnice,fluorescenční angiografie,případně indocyaninová angiografie,optická koherentní tomografie,v některých případech a na některých pracovištích mikroperimetrie či vysokorychlostní videoangiografie. Cílem tohoto vyšetření je rozlišit mezi suchou a vlhkou formou VPMD a stanovit optimální léčebný postup..

Biomikroskopické vyšetření

Základní vyšetřovací metodou,která přinese první cenné informace,je biomikroskopické vyšetření sítnice v makulární oblasti v arteficiální mydriáze. Dovede odhalit změny v neuroretině,ale i ve vrstvě RPE. Nezastupitelnou roli zde hraje vyšetření na štěrbinové lampě za pomoci 90,78,či 66 D čočky,nebo vyšetření makuly klasickou Goldmannovou čočkou. Výhodou těchto vyšetřovacích postupů je možnost binokulárního vyšetření,které umožňuje vznik prostorového vjemu u vyšetřujícího.

Vyšetření pomocí Amslerovy mřížky

Vyšetření Amslerovou mřížkou slouží ke zjištění metamorfopsií (deformací obrazu),které jsou způsobeny makulární patologií, která je dána změnou polohy fotoreceptorů vůči čočce. Drobné metamorfopsie se začínají projevovat už u počínající suché formy VPMD. K jejich progresi poté dochází při zvratu suché formy do vlhké. Tento okamžik je klíčový,protože pacient při samovyšetřování pomocí mřížky tento nepříznivý vývoj sám odhalí a přijde včas na vyšetření k očnímu lékaři.

Vyšetření na Amslerově mřížce se provádí každým okem zvlášť ze vzdálenosti asi 30 cm. U pacientů,u kterých je z jakéhokoliv důvodu omezena akomodace (presbyopie,pseudofakie),je nutné použít adekvátní presbyopickou korekci. Pacient při vyšetření sleduje tmavý bod v centru mřížky,který slouží pro fixaci.. Během vyšetření pozoruje,zda nedochází k pokřivení,výpadku některých čtverců nebo vzniku centrálního skotomu (tmavé skvrny)v jakékoliv části mřížky. Fyziologický nález a nález na Amslerově mřížce při výskytu metamorfopsií ukazuje Obr.3.

Fluorescenční angiografie

Základní diagnostickou metodou je fluorescenční angiografie sítnice. Je založena na principu fluorescence a dokáže odhalit, zda má neovaskulární komplex charakter klasické (je lokalizován mezi neuroretinou a RPE),či okultní (je lokalizován mezi buňkami RPE a Bruchovou membránou)CNV. V případě okultní CNV však nedokáže zobrazit její kompletní rozsah. Rozdíl v uložení neovaskulárního komplexu u klasické a okultní CNV je znázorněn na Obr.4.

Sodná sůl fluoresceinu je charakteristická malou molekulou s vysokou rozpustností ve vodě. Z krevního oběhu je vylučována kompletně ledvinami. U pacientů se selháváním ledvin je potřeba dávku barviva adekvátně redukovat. Molekula fluoresceinu je aktivována modrým světlem v rozmezí 465-490 µm. Po aktivaci molekula vyzařuje zelené světlo o vlnové délce v rozmezí 520530 µm. Funduskamera,která zachycuje průběh angiografie,je složena ze světelného zdroje,dále excitačního filtru modré barvy,který vytváří modré excitační světlo,a bariérového filtru zelené barvy,který slouží k odfiltrování přebytečného odraženého modrého světla.

Emitované zelené světlo je jím propuštěno a je zachyceno na černobílý film o vysoké citlivosti nebo pomocí CCD kamery a výsledný obraz je zaznamenán pomocí počíta-čového zobrazovacího systému. Sodná sůl fluoresceinu je vázána na bílkoviny krevní plazmy ze 75-85 %. Fluorescence jsou však schopné pouze nevázané molekuly. Volný fluorescein je schopen volné difúze.. Neprochází ale neporušenou zevní (buňky RPE)ani vnitřní hematoretinální bariérou (tight junctions endoteliálních buněk retinálních cév). Pokud dojde k jejímu porušení,pozorujeme podle intenzity poškození hematoretinální bariéry různě intenzívní průsak kontrastní látky. Ten se na angiogramu projevuje akumulací bílé barvy.

Indocyaninová angiografie

Indocyaninová angiografie byla vyvinuta k zobrazení cévního řečiště chorioidey. Má význam především u okultních forem CNV. U indocyaninové angiografie jde tedy o vyšetření druhé volby v případě,že fluorescenční angiografie (FA)nedá dostatečné informace s ohledem na stanovení diagnózy a vhodné terapie VPMD. Indocyaninová zeleň (indocyanine green – ICG))je oproti fluoresceinu mnohem intenzívněji vázána na bílkoviny krevní plazmy (95 %). ICG je excitována infračerveným světlem o vlnové délce 790-805 µm. Barvivo poté emituje infračervené světlo o vlnové délce 825-835 µm.

Bariérový filtr blokuje odražené in-fračervené světlo o vlnové délce kratší než 825 µm. RPE a pigment obsažený v chorioidee blokují 75 %zeleného světla emitovaného při FA,ale pouze 38 %infračerveného světla emitovaného při ICGA (indocyaninové angiografii). Velikost fluorescence při ICGA je nižší než při FA. Vyšší transmise světla o vlnové délce vyšší než 800 µm a vyšší intravaskulární retence ICG barviva při ICGA dovoluje přehlednější zobrazení cévní architektury chorioidey než při fluorescenční angiografii. Tohoto rozdílu je proto využito k zobrazení chorioideálního cévního systému. ICG je na rozdíl od fluoresceinu odstraněna játry. Ta odstraňují z cévního oběhu asi 25 %barviva každou minutu.

Optická koherentní tomografie

Další velmi přínosnou metodou,která se prosadila v posledních letech,je optická koherentní tomografie (OCT),která bývá označována jako „biopsie bez operace“. Za pomoci interference referenčního a měřícího paprsku je přístroj schopen vytvořit optický řez neuroretinou a vrstvou RPE. Zobrazení chorioidey není možné kvůli blokádě průchodu skenovacího paprsku buňkami PE. OCT umožní upřesnit lokalizaci neovaskulárního komplexu vzhledem k neuroretině a RPE,a tím pomoci v rozlišení mezi klasickou a okultní CNV.

Rozlišení OCT přístrojů 3.generace je na úrovni 8 µm. Jasné barvy (červená a bílá)odpovídají vysoce reflektivním tkáním (RPE,fibrotizace),tmavé barvy (modrá a černá)korespondují s minimálně reflektivními tkáněmi (sklivec,intraretinálně akumulovaná tekutina). Chorioideální neovaskularizace,RPE,Bruchova membrána a choriocapillaris jsou vrstvy s obdobnou reflektivitou a zobrazují se v jasných barvách. Fotoreceptory jsou znázorněny v temných barvách (Obr.5).

Chorioretinální membrána je charakteristická vysokou reflektivitou a může se vyskytovat ve třech variantách:

1. Membrána lokalizovaná mezi RPE a neuroretinou (typ II podle Gasse)má obraz ztluštění a jasné reflektivity oddělené zónou hyporeflektivity od RPE – tzv..zónou separace. Pod ní je opticky čistá zóna vyvolávající obraz stínu. Tento obraz je typický pro CNV pozánětlivé etiologie a syndromu oční histoplazmózy (POHS)(Obr.6). 2. Druhá forma je definována vysokou reflektivitou obdobně lokalizovanou před RPE. Není však patrná zóna separace mezi vrstvou RPE a neuroretiny. Není patrná ani opticky čistá zóna pod RPE. Tento komplex ukazuje na těsnou adherenci CNV k RPE a je typický pro CNV u VPMD,,degenerativní myopie a angioidních pruhů (Obr.7). 3. Třetí forma,kde ztluštění ani separace v subretinálním prostoru nejsou patrné,odpovídá membráně lokalizované na obou stranách RPE (typ I podle Gasse). Reflektivita membrány splývá s reflektivitou RPE a Bruchovy membrány. Chybí i opticky čistá zóna (Obr.8).

Klinický obraz a klasifikace

VPMD se projevuje především poklesem centrální zrakové ostrosti. Nejdříve je postižena zraková ostrost do blízka,což je společným znakem všech makulárních onemocnění. Podle charakteru VPMD je pokles vizu buď pozvolný (suchá forma),nebo rychle progredující (vlhká forma). Dalším charakteristickým znakem je výskyt metamorfopsií při vyšetření Amslerovou mřížkou, které většinu pacientů výrazně obtěžují.

Pokud není proveden v případě časně diagnostikované vlhké formy adekvátní terapeutický zásah,,onemocnění končí do několika měsíců až let těžkou poruchou centrální zrakové ostrosti většinou na úrovni praktické slepoty. Na základě výsledků velkých klinických studií (Beaver Dam Study – USA,,Rotterdam Study – Holandsko,,Blue Mountains Study – Austrálie),které se zabývaly vývojem VPMD v populaci,bylo onemocnění rozděleno na 2 základní podskupiny:časnou VPMD,která je charakterizována drúzami a změnami na úrovni pigmentového epitelu sítnice (PE),a pozdní VPMD,která se projevuje výskytem geografické atrofie (GA)či CNV. Klasifikační schéma obvykle používané v naší odborné terminologii rozlišuje 2 formy VPMD:suchou a vlhkou. Suchá forma značně převažuje a je jí postiženo asi 85-90 %pacientů. Vlhkou formou je postiženo zbylých 10-15 %. Co do závažnosti postižení centrální zrakové ostrosti je však vlhká forma zodpovědná za těžkou ztrátu zrakové ostrosti v 85 %.

Suchá forma

Suchá forma VPMD je charakteristická výskytem drúz (Obr.1,2), změnami ve vrstvě RPE (Obr.9)a v konečném stadiu onemocnění GA (Obr.10).

Drúzy

Drúzy vznikají nahromaděním materiálu,který je produktem střádání organismu a nemůže být odstraněn. Charakteristicky se vyskytují mezi buňkami RPE a Bruchovou membránou. Pokud je jejich akumulace excesivní,mohou vést k poruše Bruchovy membrány. V tomto případě obvykle dojde ke zvratu suché formy VPMD ve formu vlhkou.

Rozdělení drúz podle vzhledu: 1.tvrdé drúzy:jejich velikost je obvykle menší než 50 µm,při oftalmoskopickém vyšetření je diferencujeme jako malá,dobře ohraničená depozita žluté barvy (Obr.1). Tento typ drúz je asociován s velmi malým rizikem přechodu k pozdním formám VPMD; 2.měkké drúzy:jejich velikost je větší než 50 µm,jsou neostře ohraničené,často splývají (Obr.2). Jsou asociovány s vyšším rizikem vzniku vlhké formy VPMD. Pokud drúzy postihují foveolární oblast,bývají spojeny s výskytem metamorfopsií na Amslerově mřížce. Měkké drúzy se mohou zvětšovat a splývat do velkých konfluentních útvarů. To vede ke vzniku odchlípení RPE.

Změny v retinálním pigmentovém epitelu Nepravidelnosti v RPE jsou asociovány se všemi stadii VPMD. Fokální hyperpigmentace vzniká ze změn na úrovni RPE. Dochází k hyperpigmentaci nebo proliferaci buněk RPE nebo k migraci buněk RPE do subretinálního prostoru (Obr.9). Fokální hyperpigmentace je často spojena s výskytem chorioretinální anastomózy. Tento stav byl nazván termínem retinální angiomatózní proliferace (RAP). Fokální hypopigmentace je spojena s oblastmi výskytu drúz, který vede ke ztenčení buněk RPE a redukci obsahu melaninu.. Nízký obsah melaninu je spojen s vysokým rizikem přechodu do vlhké formy VPMD. Geografická atrofie retinálního pigmentového epitelu

Geografická atrofie (GA)RPE je terminálním stadiem suché formy VPMD. GA je charakterizována dobře ohraničenou plochou atrofie RPE,která umožňuje dobrou vizualizaci povrchových vrstev chorioidey a v terminálním stadiu i skléry (Obr.10). Termín GA RPE není přeným názvem,protože jde fakticky ne pouze o atrofii RPE,ale taky o atrofii přilehlé oblasti choriocapillaris a neuroretiny.

Tyto tři vrstvy jsou spolu zcela nerozlučně spojeny, přičemž atrofie jedné z nich vede k nezvratné atrofii obou zbylých. GA se může vyskytnout buď jako primární forma VPMD, nebo může následovat jako sekundární forma po resorpci měkkých drúz,po oploštění ablace RPE nebo jako následek regrese CNV či ruptury RPE. GA RPE je příčinou těžké ztráty zrakové ostrosti u VPMD z 20 %. Zbylých 80 %těžké ztráty zrakové ostrosti u VPMD je způsobeno CNV. Pacienti s primární geografickou atrofií jsou v průměru starší než pacienti s vlhkou formou VPMD. Na základě těchto okolností byla vyslovena domněnka,že se GA vyskytuje jako reaktivní proces na změny v Bruchově membráně u těch očí,u nichž se nevyvinula vlhká forma VPMD.

Vlhká forma

Vlhká forma VPMD je poté charakterizována chorioideální neovaskularizací,subretinální hemoragií nebo ablací RPE v oblasti makuly. Terminální stadium vlhké formy VPMD představuje disciformní jizva (Obr.11). Typický obraz CNV zahrnuje šedavé subretinálně lokalizované ložisko břidlicovitého vzhledu,které může mít různou velikost, lokalizaci a tloušťku. Vlastní lokalizace komplexu CNV vůči centru fovey přitom hraje zásadní roli v rozhodování o způsobu terapie. Lokalizaci je možné provést pouze pomocí kvalitní fluorescenční angiografie.

Podle polohy CNV vzhledem k centru fovey můžeme diagnostikovat 3 formy CNV. Nejčastější formou je lokalizace subfoveolární,kdy je komplex CNV lokalizován pod centrem fovey. Další formou je lokalizace juxtafoveolární. V tomto případě je komplex CNV lokalizován ve vzdálenosti 1-199 µm od centra fovey. Nejméně častou lokalizací je poloha extrafoveolární. Vzdálenost CNV komplexu od centra fovey je větší než 200 µm.

Podle vztahu k RPE Gass rozlišuje dva typy lokalizace CNV komplexu vůči RPE. Typ I je charakterizován rozvojem neovaskulárního komplexu mezi RPE a choriocapillaris. CNV komplex I.typu dle Gasse je charakteristický pro počínající stadia vlhké formy VPMD. V tomto případě je tedy Bruchova membrána bez ruptur a je přítomna pouze určitá forma ablace RPE. Pokud použijeme vžitou a v současné době nejpoužívanější klasifikaci pomocí fluorescenční angiografie (FA),můžeme zjednodušeně tento typ označit jako okultní CNV.

Pokud dojde k prorůstání přes a nad ležící Bruchovu membránu,dochází ke změně typu I v typ II. Ten je charakteristický šířením CNV komplexu v prostoru mez RPE a neuroepitelií. Pokud použijeme fluoroangiografickou klasifikaci,můžeme zjednodušeně tento typ označit jako klasickou CNV. Rozdíly mezi oběma typy jsou znázorněny na Obr.4. Podle lokalizace neovaskulárního komplexu vůči RPE (což je velmi důležité k výběru léčby)můžeme vlhkou formu VPMD podle FA rozdělit na 3 typy: 1.převážně klasickou CNV,která je charakterizována přítomností klasické složky,jež tvoří více než 50 %celé plochy léze postihující makulu.

Zbylá část léze může obsahovat jak okultní složku,tak subretinální krvácení nebo subretinální fibrotizaci. Klasická část CNV je charakterizována dobře ohraničenou oblastí hyperfluorescence v časné arteriální fázi. Významné je prosakování v pozdní fázi,kdy kontrastní látka pronikne do subretinálních prostorů a překrývá hranice původní fluorescence (Obr.12); 2.čistě okultní CNV,která je charakteristická převahou čistě okultní složky v celé lézi bez přítomnosti známek klasické CNV. Část léze může být opět překryta subretinální hemoragií nebo ji může tvořit subretinální fibrotizace.

Obraz na FA je značně variabilnější než u klasické CNV. Existují dva základní typy. První typ je tzv.membránový,který je typický nepravidelnou elevací RPE a skvrnitou hyperfluorescencí,která se stává intenzívnější v pozdní fázi. Druhý typ,,tzv.serózní,je spojený se serózním odchlípe-ním RPE. Je charakterizován prosakováním tekutiny z neurčeného zdroje. Charakteristickým obrazem je průsak kontrastní látky v pozdní venózní fázi a přitom není jasně vyjádřená CNV. FA v tomto případě zobrazuje pouze vrchní část CNV.

Možnost detailního zobrazení končí u FA blokádou fluorescence RPE (Obr.13); 3.minimálně klasickou CNV,která je charakterizována přítomností klasické složky v méně než 50 %. Zbylá část makulární léze je opět doplněna tak,jako u předchozí dvou typů – buď okultní CNV,nebo subretinální hemoragií nebo fibrotizací (Obr.14). Fáze ICG angiogramu (Obr.15,16)jsou analogické s fázemi angiogramu při FA.

ICGA se využívá pro zobrazení struktur skrytých na FA,jako jsou okultní CNV. ICGA umožňuje hlubší pohled na CNV. Klasická CNV na ICGA nevykazuje tak extenzívní průsak jako na FA kvůli vyšší vazbě na proteiny krevní plazmy. Naproti tomu u okultních CNV,které nejsou na FA ohraničeny, umožňuje ICGA zjistit jejich skutečný rozsah.. To má své opodstatnění zejména u stavů,kdy je okultní CNV spojena s ablací RPE nebo subretinální hemoragií.

Rizikové faktory

Jasnými rizikovými faktory,které je nutno brát na zřetel,jsou rodinná anamnéza,genetické faktory,oční rizikové faktory,systémové faktory a vlivy zevního prostředí.

Genetické faktory

VPMD je v současné době předmětem intenzívního genetického výzkumu. Probíhající geneticko-epidemiologické studie jsou vytvořeny s cílem zkoumat všeobecné genetické riziko. VPMD je multifaktoriální onemocnění,které je způsobeno kombinací vlivů zevního prostředí a predisponujících genů. V protikladu k monogenně dědičným chorobám nevykazuje VPMD rysy,které je možné přiřadit účinku jednoho genu. Cílem genetických molekulárních studií je mapovat onemocnění,identifikovat genetické formy VPMD a vytvořit genetický náhled choroby.. Doposud však máme pouze málo pozitivních výsledků. Výzkumné týmy se snaží vytipovat kandidátní geny.

Rasové vlivy

Po mnoho let je známo,že se VPMD vyskytuje velmi ojediněle u černé rasy. Na tuto okolnost se zaměřilo mnoho studií. Tyto studie prokazují,že se časná VPMD vyskytuje ve srovnatelné frekvenci jako u bílé rasy,ale interval progrese do pozdních forem VPMD je u černé rasy mnohem delší. Část rozdílu je vysvětlitelná rozdílem v genetické vnímavosti obou ras. Svoji roli ovšem hraje i rozdílné množství melaninu v buňkách RPE a chorioidey. Uvažuje se o možném protektivním účinku vyšší koncentrace melaninu v sítnici,která ji chrání před nadměrnou expozicí modrému světlu.

Vlivy pohlaví

Nové metaanalýzy velkých klinických studií ukazují,že dalším rizikovým faktorem je příslušnost k ženskému pohlaví. Poslední výsledky hovoří až o dvojnásobné prevalenci u žen starších 75 let oproti skupině žen mladší 75 let. Uvažuje se o vymizení protektivního účinku estrogenů proti ateroskleróze v menopauze. Naopak byl prokázán pozitivní efekt hormonální substituční terapie ve smyslu snížení rizika vzniku a rozvoje VPMD.

Oční rizikové faktory

Barva duhovky Tmavě pigmentované duhovky lépe chrání retinu a RPE před vysokou expozicí světlu. Spojení barvy iris a VPMD opět souvisí s protektivním efektem melaninu,který se u světlých duhovek uplatňuje méně. Snížení obsahu melaninu v duhovce v průběhu života vede k vyšší incidenci VPMD. Refrakce oka Část studií prokázala možnou asociaci mezi hypermetropií a VPMD. Beaver Dam Study však prokazuje pouze velmi neurčitý vztah hypermetropie k VPMD.. The Rotterdam Study neprokázala vztah žádné refrakční chyby k VPMD. Katarakta Data o spojitosti katarakty a VPMD nejsou přesvědčivá. V Beaver Dam Study byla prokázána spojitost mezi výskytem nukleární katarakty a počínající VPMD. Extrakce katarakty představuje velmi významný rizikový faktor progrese VPMD.. Katarakta by měla být proto operována pouze v případech,kdy je možné očekávat prokazatelné zlepšení vizu.

Systémové rizikové faktory

Jedna z hypotéz o patogenezi VPMD je založena na faktu,že jde o cévní onemocnění postihující choriocapillaris. To může způsobit snížený přísun nutrientů k buňkám RPE. K cévním rizikovým faktorům,které vedou ke zvýšení rizika vzniku a progrese VPMD,patří hypertenze,ischemická choroba srdeční,diabetes mellitus a poruchy v metabolismu lipidů.

Vlivy zevního prostředí

Světelná expozice Destruktivní účinek nadměrné expozici světlu na fotoreceptorech a RPE byl prokázán v mnohých experimentálních studiích. Hypoteticky má dlouhodobá expozice intenzívnímu světlu přímý vliv na patogenezi VPMD. Některé studie selhaly z důvodu omezené možnosti monitorování velikosti světelné dávky. Jedna ze studií však byla věnována expozici světlu u dělníků pracujících ve venkovním prostření a rybářů a bylo zjištěno,že není asociace mezi expozicí UV-A a UV-B záření,ale existuje těsná vazba mezi expozicí modrému světlu a pozdními stadii VPMD. Byla také referována těsná vazba mezi dobou strávenou venku a prevalencí drúz,pigmentových abnormalit a CNV. Dále byla zjištěna protektivní role v používání klobouků a slunečních brýlí ve smyslu snížení prevalence VPMD.

Kouření Vlivy zevního prostředí,jako je kouření cigaret,vedou ke zvýšení rizika VPMD. Bylo prokázáno,že kouření 25 cigaret denně zvyšuje riziko vzniku VPMD 2krát. Mechanismus negativního vlivu kouření může být vysvětlen poklesem hladiny sérových antioxidantů společně s poklesem hladiny retinálních antioxidačních enzymů. Tyto enzymy chrání makulu před volnými kyslíkovými radikály,které vznikají při expozici světlu. Do úvahy jsou taky brány jiné patofyziologické mechanismy,zejména snížení intenzity chorioideálního krevního průtoku. Tato data obhajují oftalmology doporučující pacientům s časnými formami VPMD zanechat kouření.

AlkoholNegativní vliv nadměrného požívání alkoholu nebyl ve velkých studiích přesvědčivě prokázán,přestože konzumace alkoholu způsobuje oxidativní stres a interferuje negativně s procesem aterosklerózy. Pouze Beaver Dam Study informuje o asociaci zvýšeného množství piva a zvýšeného rizika vzniku VPMD. Tuto kapitolu je možné uzavřít konstatováním,že zvýšená konzumace alkoholu není přesvědčivým rizikovým faktorem vzniku VPMD.

Antioxidanty a dietaKombinace vysoké koncentrace kyslíku,polynenasycených mastných kyselin a intenzívní expozice světlu vede k produkci kyslíkových radikálů. Jako ochranu vůči těmto nebezpečným produktům metabolismu obsahuje retina vysokou koncentraci antioxidačních enzymů,jako jsou superoxid-dismutáza a glutathion-peroxidáza. Tyto enzymy potřebují ke správné funkci kofaktory,jako jsou zinek a měď,které jsou nacházeny ve vysoké koncentraci v očních tkáních. Další významnou ochranu poskytují vitamíny a karotenoidy,které fungují jako neenzymatické zhášeče kyslíkových radikálů.

Studiemi byl přesvědčivě prokázán negativní efekt nedostatečného přísunu antioxidantů stravou. Hlavním cílem studií provedených na toto téma bylo zjistit,zda suplementace antioxidantů může intervenovat se vznikem VPMD. Newsome v roce 1988 potvrdil pozitivní efekt suplementace zinku na přirozený průběh VPMD. Výsledky studie AREDS (Age-Related Eye Disease Study)z roku 2001 potvrdily pozitivní roli v suplementaci antioxidantů v kombinaci se zinkem ve smyslu statisticky významného zpomalení progrese rozvinuté VPMD (velké splývající drúzy,geografická atrofie,jednostranná VPMD). Oddělená suplementace zinkem nebo antioxidanty nevedla ke statisticky významnému zpomalení progrese rozvinuté VPMD. Výsledky studie LUNA publikované v roce 2005 prokazují pozitivní efekt suplementace makulárních pigmentů luteinu a zeexantinu ve smyslu zastavení progrese VPMD.

Terapie

Na rozdíl od situace před několika lety,kdy proti vlhké formě VPMD neexistovala účinná léčba,máme v posledních letech k dispozici léčebné postupy,kterými lze postup choroby zpomalit či zcela zastavit a odvrátit tak praktickou slepotu. U některých pacientů,u nichž je léčba zahájena včas,lze dosáhnout i zlepšení zrakové ostrosti,je však nutné si uvědomit,že přes úspěchy léčby je VPMD degenerativní onemocnění vážně poškozující sítnici a že vrátit již ztracený zrak není v plném rozsa-hu možné. Přesto je namístě věnovat léčbě maximální pozornost a snažit se zachránit alespoň část zbývajících zrakových funkcí.

Ve spíše ojedinělých případech,pokud je CNV přítomna mimo centrální oblast sítnice,lze při léčbě vlhké VPMD použít přímé fotokoagulace,tedy léčby laserovým paprskem,který spálí nejen prosakující novotvořené cévy pod sítnicí,ale i zdravou sítnici nad nimi. Naprostou většinou je CHNV centrální,a proto destruktivní laserovou koagulaci použít nelze,jelikož by nastalo poškození funkční sítnice – tyčinek a čípků nad CNV a doššlo by ke vzniku centrálního absolutního skotomu (černé skvrny v zorném poli). Centrální CNV je nutno léčit metodami,které navodí uzávěr novotvořených abnormálních cév a přitom šetří buňky sítnice. Mezi tyto metody patří fotodynamická terapie a léčba pomocí anti-VEGF.

Fotodynamická léčba (PDT) spočívá v nitrožilním podání barviva porfyrinu,který se vychytá v novotvořených cévách,a následné aplikaci laseru. V důsledku sražení krve v cévách je navozen uzávěr novotvořených cév,vedoucí k zastavení progrese CNV a k ústupu prosakování. Jelikož většinou dochází k opětnému otevření cév a k obnovení prosakování,aplikace fotodynamické terapie se několikrát opakuje. Fotodynamická léčba není účinná u všech forem CNV. Nejvyšší účinnost má u tzv.převážně klasické formy CNV,která však představuje pouze 25 % CNV. U dalších forem,tj.u formy okultní a minimálně klasické, má PDT účinnost omezenou. Anti-VEGF je první léčbou,která přímo brání novotvorbě cév.

Spočívá v nitrooční injekci protilátky proti růstovému faktoru stimulujícímu růst CNV a prosakování tekutiny. Prvním anti-VEGF,registrovaným a schváleným pro léčbu vlhké formy VPMD,je pegaptanib (Macugen – Pfizer)). Macugen je již v současné době z velké části hrazen pojišťovnami a jeho použití je vázáno na aplikaci ve stanovených vitreoretinálních centrech (www.cvrs.cz). Další látkou schválenou pro léčbu je Lucentis (ranibizumab – Novartis)). Lucentis na schválení úhrady pojišťovnami dosud čeká. Jeho širšímu užití brání i přes vynikající účinky vysoká cena. V off-label indikacích se na celém světě používá látka příbuzná Lucentisu – Avastin..

Jeho použití však provázejí četné diskuse,vyplývající z jeho off-label indikace. Injekce se opakují podle efektu léčby a druhu látky. Vzhledem ke specifickému mechanismu účinku je léčba pomocí anti-VEGF účinná u všech forem CNV – klasické,,minimálně klasické i okultní. Při neúčinnosti jednoho způsobu léčby lze jeden preparát nahradit jiným,případně léčebné postupy kombinovat s cílem zvýšit efekt léčby. Zřídka používanou léčbou,přesto však vhodnou u některých nálezů s čerstvým krvácením pod sítnici,je chirurgické odstranění krevní sraženiny spolu s novotvořenými cévami. Tato operace se nazývá submakulární extrakce a může být úspěšná,pokud je provedena včas,tj.během několika dnů od vzniku krvácení.

Terapie suché formy (profylaktická farmakoterapie)

Profylaktická farmakoterapie u počátečních stadií VPMD jistě kauzálně neřeší podstatu onemocnění,ale dovede alespoň oddálit rozvoj jeho časných stadií (drúzy a depozita lipofuscinu),ale taktéž podle výsledků klinických studií pozastavuje progresi onemocnění k pozdním formám (GA,CNV). V tomto smyslu se v posledních několika letech intenzívně diskutuje význam dostatečného přísunu vitamínů a minerálů. Na základě výsledků Age-Related Eye Disease Study,kdy byly pacientům podávány vysoké dávky antioxidantů (500 mg vitamínu C,15 mg beta-karotenu,400 IU vitamínu E,80 mg zinku v kombinaci s 2 mg mědi),byl zjištěn pozitivní efekt ve smyslu statisticky signifikantního snížení rizika rozvoje pozdních forem VPMD (GA,CNV).

Studie LUNA dále prokázala antioxidativní a protektivní efekt vůči toxickému působení modrého světla u makulárních pigmentů luteinu a zeexantinu. Naopak jejich nedostatek prokazatelně vede ke zvýšení rizika rozvoje VPMD. Výsledky rozsáhlé studie AREDS (Age-Related Eye Disease Study)prokázaly,že některé ochranné prvky snižují riziko vzniku VPMD. Mezi ně patří antioxidační vitamíny a minerály,jmenovitě vitamín C,vitamín E,beta-karoten,lutein,zinek a měď.

Strava bohatá na tyto ochranné látky pomáhá oddálit vznik VPMD. Měla by obsahovat ryby (3krát týdně),zeleninu se zelenými listy,oranžovou a červenou zeleninu a oranžové a červené ovoce. Existuje rovněž řada vyráběných výživových doplňků,které obsahují tyto látky ve formě tablet. Jsou k dostání bez receptu v lékárnách. Nemohou však chorobu vyléčit a jejich ochranný účinek se může dostavit až při dlouhodobém užívání.

Terapie vlhké formy

Pro léčbu vlhké formy VPMD byla do současné doby používána řada terapeutických postupů,z nichž mnohé jsou již v současné době překonány.

Klasická laserová fotokoagulaceTradiční způsob léčby CNV v posledních 20 letech spočíval v kompletní obliteraci neovaskulární léze přímou termální laserovou fotokoagulací. Energie klasického termálního koagulačního laseru dostatečná ke kompletnímu uzávěru ložiska je však tak velká,že vede současně ke zničení přilehlé neuroretiny a RPE. Současně dochází k vytvoření skotomu v zorném poli,který od-povídá velikosti ložiska. Je-li CNV v subfoveolární lokalizaci,je snížení zrakové ostrosti velmi dramatické.

Podle výsledků Macular Photocoagulation Study (MPS)je klasická laserová fotokoagulace vhodná pouze pro extrafoveolárně lokalizované klasické membrány. MPS neprokázala v dlouhodobém sledování příznivý efekt klasické laserové fotokoagulace pro membrány v subfoveolární lokalizaci při porovnání s přirozeným průběhem onemocnění. Každý pacient ztrácel bezprostředně po laserové fotokoagulaci při subfoveolární lokalizaci CNV v průměru 3 řádky Snellenových optotypů.

Pacient,který nebyl léčen,ztrácel v důsledku přirozeného vývoje při subfoveolárně lokalizované CNV v průměru 4 řádky Snellenových optotypů v průběhu 2 let. V praxi je klasická laserová fotokoagulace aplikovatelná jen u velmi malého počtu pacientů. Pouze 5 %pacientů s CNV splňuje indikační kritérium klasické extrafoveolárně lokalizované CNV. Naprostá většina membrán je v juxta subfoveolární lokalizaci a je odkázána na jiné léčebné techniky.

Transpupilární termoterapieTranspupilární termoterapie (TTT)je nízkotermální laserová fotokoagulace za pomoci infračerveného laserového světla vlnové délky 810 nm. Tato metoda byla původně vyvinuta pro terapii chorioideálních tumorů. Její princip spočívá v tkáňové hypertermii,která dosahuje 45 °C. Ta vede k nekróze endoteliálních buněk v cévní architektuře CNV. Shodným mechanismem jako u fotodynamické terapie potom dochází k trombotizaci cévní struktury neovaskulárního komplexu. Velkou zkušenost ale vyžaduje stanovení účinné dávky záření,která vede k destrukci pouze endoteliálních buněk neovaskulárního komplexu a zachová neporušené ostatní retinální struktury.

Velikost účinné dávky záření je ovlivněna mnoha faktory. Mezi nejzákladnější patří:pigmentace PE a chorioidey,přítomnost sub-a intraretinálních hemoragií,transparence optických médií, chladící potenciál chorioidey,intra-a subretinální akumulace chorioidey. Dvojitě slepé randomizované klinické studie,které sledovaly efekt TTT u vlhké formy VPMD,neprokázaly statisticky významný příznivý efekt ani u klasických,ani u okultních CNV v subfoveolární a juxtafoveolární lokalizaci.

Radioterapie Další terapeutickou metodu představuje radioterapie s použitím teleterapie (lineární urychlovač)či brachyterapie (lokální zářič). Princip metodiky tkví opět ve velké senzitivitě endoteliálních buněk CNV na radiační poškození. Dávka radiačního záření se pohybuje v rozmezí 10-15 Gy. Nevýhodou této metodiky je pomalý nástup účinku,,který činí několik týdnů až měsíců. Základními komplikacemi jsou vznik komplikované katarakty,radiační retinopatie,radiační neuropatie optiku či syndromu suchého oka. Randomizované dvojitě slepé studie,které byly provedeny a ukončeny,neprokázaly statisticky významný efekt na stabilizaci zrakové ostrosti ve skupině léčených pacientů oproti kontrolní skupině.

Intravitreální aplikace steroidůJakým mechanismem účinku působí intravitreálně aplikované steroidy?Jde především o stabilizaci hematoretinální bariéry, resorpci exsudace,snížení zánětlivé odpovědi,sekundárně taky antiangiogenně. Intravitreální aplikace steroidů zahrnuje především aplikaci 4 mg steroidu triamcinolonu. V monoterapii byl prokázán pouze dočasný efekt.. V dlouhodobém sledování nebyl prokázán pozitivní efekt ve srovnání s přirozený vývojem.

Novou možností kortikoidní terapie VPMD je retrobulbární aplikace analogů steroidů (anecortave acetát). Analog má proti steroidu tu výhodu,že vykazuje menší nežádoucí účinky,které s sebou intraokulární aplikace steroidů přináší (kataraktogenita, zvýšení nitroočního tlaku)při zachované antiangioproliferativní aktivitě. Tak jako triamcinolon musí být i anecortave acetát v monoterapii aplikován opakovaně. Určitý význam má ale intravitreální aplikace steroidů v kombinaci s fotodynamickou terapií,kde snižuje četnost opakovaných PDT.

Chirurgická terapie

Operační přístup křešení subfoveálních CNV byl iniciován de Juanem a Machemerem a později detailně popsán Blinderem. Delikátnost operačního přístupu vedla k vývoji speciálního operačního instrumentária a zahájila tak novou éru subretinální chirurgie a vytvoření nového podoboru vitreoretinální chirurgie. Operační postup zahrnuje třícestnou pars plana vitrektomii. Pro značnou náročnost se výkon provádí v celkové anestézii.

Při chirurgické extrakci je celý neovaskulární komplex odstraněn ze subretinálního prostoru,avšak je současně extrahován pod nebo nad ležící RPE nebo poškozen při manipulaci s membránou. To bohužel následně vede k přímému zničení,narušení velmi důležité vrstvy,která je nezbytná pro výživu tyčinek a čípků a odbourávání produktů jejich metabolismu. Po éře optimismu z nové a zpočátku úspěšné techniky následovala skepse z pozdních komplikací. Přesto v některých indikacích má tato technika stále své významné místo.

Indikace pro extrakci jsou u klasických membrán (tedy těch,které jsou lokalizovány mezi RPE a neuroepitelií),kde je patrná separace od RPE na OCT vyšetření a kde je minimální riziko současné extrakce přilehlé RPE. Tyto typy membrán vidíme u myopických a pozánětlivých CNV. Bohužel jen velmi málo je nacházíme u VPMD. U VPMD je indikace pouze v těch případech,kde dochází k čerstvému krvácení kolem poměrně malé membrány a kde pacienti profitují kromě extrakce membrány hlavně z evakuace krvácení ze subretinálního prostoru.

Jiná chirurgická cesta zlepšení funkčních výsledků po extrakci CNV vedla přes snahy o náhradu odstraněných buněk RPE. V posledních letech se celá řada prací zabývala transplantací pigmentových buněk buď RPE,nebo pigmentových buněk duhovky do subretinálního prostoru bezprostředně po extrakci membrány. Tyto pokusy však do současné doby i přes určitý anatomický úspěch mají řadu komplikací jak ve smyslu rejekce pigmentových transplantátů,tak ve smyslu omezené funkce.

Transplantace pigmentových buněk však jsou zatím stále jen předmětem klinických studií,neaplikovatelných pro běžnou praxi. Další cestou náhrady RPE ztraceného během extrakce CNV je translokace sítnice nad oblast s nepoškozeným pigmentovým epitelem. V současné době je propracováno několik technik translokace sítnice,všechny jsou zatím prováděny v rámci randomizovaných klinických studií.

Fotodynamická terapieVýznamnou etapou v historii léčby VPMD byl objev možnosti léčby chorioideální neovaskulární membrány pomocí fotosenzibilizujích látek. Jako první účinný fotosenzibilizátor byl použit verteporfin (Visudyne – Novartis AG)). Tím byl dán základ pro rozvoj fotodynamické terapie s Visudynem (PDT). PDT představuje dvoufázový proces,,který zahrnuje intravenózní aplikaci netoxické,světlem aktivované látky s její následnou aktivací světlem o specifické vlnové délce (v případě verteporfinu 689 nm)netermálním diodovým laserem. Vysoká selektivita účinku molekul verteporfinu je dána jeho vazbou k receptorům pro low-density lipoproteinové (LDL)molekuly.

Vazba uvnitř neo-vaskulární tkáně a zejména v endoteliálních buňkách je zabezpečena vysokou expresí receptorů pro LDL-molekuly z důvodu zvýšené potřeby těchto molekul v rychle se dělících buňkách. Molekula verteporfinu je uvnitř buňky vázána na struktury cyto-plazmy. Aktivovaná molekula verteporfinu generuje tvorbu volných radikálů a singletního kyslíku. Mechanismus fotochemického účinku verteporfinu je tedy dvojí:1.volné radikály reagují s lipidy v buněčných membránách,a tím způsobují strukturální a funkční poškození buňky;2.singletní kyslík reaguje přímo s buněčnými strukturami,a tím vede k bezprostřední buněčné smrti.

Postižení endoteliálních buněk kapilár vede ke vzniku intravaskulární trombotizace na podkladě intravaskulární blokády agregovanými trombocyty,erytrocyty,leukocyty a fibrinem. Na zvířecích modelech byla okluze neovaskulární tkáně prokázána již za 24 hodin po PDT,přičemž okolní cévní struktury a velké cévy zůstávají otevřené. Verteporfin je tedy schopen selektivní cévní okluze se zachováním intaktních velkých cévních kmenů chorioidey,retinálních buněk a Bruchovy membrány.

Efektivita a selektivita PDT záleží na celé řadě dalších faktorů. Hlavními jsou dávka fotosenzibilizátoru,délka infúze,vlnová délka aktivujícího záření a jeho dávka. Verteporfin (Visudyne)je zástupcem druhé generace fotosenzibilizátorů a jeho absorpční peek leží mezi 680-695 nm. Tato vlnová délka umožňuje snadný průnik přes melanin,krev a fibrotickou tkáň do subretinálních struktur. Hlavní výhodou verteporfinu vůči ostatním fotosenzibilizátorům je jeho krátký sérový poločas (2-5 h),který výrazně snižuje riziko systémové fototoxicity. Cévní okluze ve tkáni CNV však není u převážné většiny pacientů trvalá.

Během 3 měsíců dochází u většiny pacientů vlivem fyziologických reparačních mechanismů k rekanalizaci okludovaných cév. Je proto indikováno opakování PDT. U většiny pacientů dochází poté po 2-3 sezeních PDT,tj.za 6-9 měsíců,ke stabilizaci nálezu s vymizením aktivity CNV. Účinnost PDT v léčbě vlhké formy VPMD byla prokázána ve dvou velkých klinických studiích:TAP (Treatment of AMD with Photodynamic Therapy),a VIP (Verteporfin in Photodynamic Therapy). Celkem bylo zařazeno ve stadiích I-III klinického výzkumu 1236 pacientů a účinnost léčby byla prokázána v porovnání s placebem. PDT s Visudynem je nyní v České republice prováděna ve 4 centrech.

Blokáda VEGF Úsilí v poslední době směřuje zejména k výzkumu látek,které dovedou ovlivňovat samotný proces chorioideální neovaskulari-zace. Jde především o inhibitory a protilátky vůči vaskulárním růstovým faktorům. Koncept této terapie byl vyvinut v 70.letech minulého století (prof. Judah Folkman). Tento typ terapie byl jako první použit v protinádorové terapii. Byla vyslovena a později potvrzena hypotéza,že nádor potřebuje ke svému růstu cévní zásobení,o jehož rozvoj se starají právě cévní růstové faktory.

V oftalmologii se pozornost soustředila na vascular endothelial growth factor (VEGF),jehož přítomnost v sítnici a cévnatce postižené CNV byla experimentálně prokázána. První molekulou schopnou blokovat účinek VEGF je Macugen (pegaptanib,Pfizer). Jde o anti-VEGF aptamer (aptamer je obecně molekula ribonukleové nebo deoxyribonukleové kyseliny nebo peptidu,která je schopna vázat jinou nukleovou kyselinu, bílkovinu nebo celý organismus)),který je schválen pro léčbu převážně klasické,zcela okultní a minimálně klasické CNV u VPMD v USA a v Evropské unii.

MacugenMacugen byl poprvé schválen FDA k použití u vlhké formy VPMD v USA v prosinci 2004. Chemicky se jedná o anti-VEGF aptamer. Jde o krátkou molekulu RNA o váze 50 kD navázanou na molekulu polyetylénglykolu (PEG),která zpomaluje jeho odbourávání. Obecně čím je velikost molekuly menší,tím je její penetrace přes sítnici lepší. Macugen se váže kompetitivně na hlavní izoformu VEGF165,která se podílí na aktivaci růstu CNV. Další izoformu VEGF121,která se na růstu CNV taky podílí,ale neblokuje.

Efekt Macugenu byl prokázán ve velké klinické studii VISION,jejíž jedna větev probíhala v USA a druhá v Evropě. Macugen byl intravitreálně aplikován každých 6 týdnů po dobu 1 roku. Poté byli pacienti re-randomizováni a studie pokračovala další rok. Macugen byl v druhém roce studie aplikován opět v intervalu 6 týdnů. Nejlepších výsledků bylo dosaženo s dávkou 0,3 mg aplikovanou u subjektů s minimálně klasickou CNV u velikosti do 4 ploch disku (DA – disc area)).

LucentisDalší terapeutickou možností blokády molekul VEGF je protilátka proti VEGF Lucentis (ranibizumab,Novartis). Jedná se o z chemického hlediska humanizovanou monoklonární myší protilátku proti VEGF o váze 48 kD. Lucentis blokuje obě aktivní izoformy VEGF,a to jak VEGF165,tak VEGF121. Lucentis byl v roce 2006 schválen FDA k léčbě převážně klasické,zcela okultní a minimálně klasické CNV u VPMD. V Evropě je preparát t.č.registrován ve Švýcarsku. Registrace v rámci Evropské unie se očekává.

Efektivita Lucentisu v léčbě minimálně klasické a zcela okultní CNV byla prokázána v rámci studie MARINA. Byl sledován efekt intravitreální aplikace 0,3 a 0,5 mg Lucentisu oproti placebu. Aplikace byla prováděna po dobu 2 let. Výsledky byly velmi povzbudivé,těžké ztrátě zrakové ostrosti bylo zabráněno v 90 %. Zraková ostrost se nezhoršila (tj.došlo k zachování zrakové ostrosti jako na začátku studie nebo k jejímu zlepšení)u 70 % pacientů. Ke zlepšení o více než 3 řádky ETDRS optotypů došlo u více než 20 %pacientů.

Studie ANCHOR se zabývala intravitreální aplikací 0,3 a 0,5 mg Lucentisu v měsíčním intervalu u převážně klasické CNV v rámci VPMD. Jsou publikovány jednoleté výsledky. Výsledky byly obdobné jako u studie MARINA, těžké ztrátě zrakové ostrosti bylo zabráněno v 90 %. Zraková ostrost se nezhoršila (tj.došlo k zachování zrakové ostrosti jako na začátku studie nebo k jejímu zlepšení)u 70 %pacientů. Ke zlepšení o více než 3 řádky ETDRS optotypů došlo u více než 20 %pacientů. Intravitreální aplikace Lucentisu představuje první terapeutickou možnost,která dokáže vrátit části pacientů ztracenou zrakovou ostrost.

AvastinAvastin (bevacizumab,Genetech)je další molekulou,která blokuje účinek VEGF. Jedná se o humanizovanou myší monoklonální protilátku o plné délce,která blokuje obě biologicky aktivní formy VEGF,a to VEGF165 a VEGF121,stejně jako Lucentis. Molekula Avastinu je biologickým předchůdcem molekuly Lucentisu. Lucentis je tedy derivátem Avastinu. Molekula Avastinu má ovšem asi 140krát menší afinitu k molekule VEGF. Poločas rozpadu Avastinu je dvojnásobný oproti Lucentisu (5,6 vs 3,2 dne). Avastin byl v únoru 2004 schválen FDA k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. Doposud není schválen,a s největší pravděpodobností ani schválen nebude,k nitrooční aplikaci. Jeho použití v oftalmologii je tedy v rámci off-label terapie (léčby mimo schválené terapeutické spektrum).

Použití Avastinu k intravitreální aplikaci má určitá úskalí. Velmi důležitou otázkou jsou celkové nežádoucí účinky Avastinu,které zahrnují zhoršení kompenzace hypertenze,cévní mozkové příhody a trombembolické příhody. Zdá se,že po nitrooční aplikaci nejsou tak časté,jako je tomu u systémové aplikace. Klíčovou je otázka velikosti molekuly,která je u Avastinu 3krát větší (150 kD)než u Macugenu (50 kD)a Lucentisu (48 kD).

Při pokusech prováděných na opicích bylo totiž prokázáno,že Avastin prochází zdravou retinou velmi omezeně. Jinak je tomu ale podle předpokladů u nemocné lidské sítnice. Zde se předpokládá penetrace daleko vyšší. Je tedy Avastin stejně účinný jako Lu-centis nebo Macugen?Na tuto otázku může odpovědět pouze randomizovaná klinická studie,která zatím nebyla provedena. Podle posledních publikovaných výsledků se zdá být efektivita velmi podobná Lucentisu.

Kombinovaná terapieÚčinek fotodynamické terapie je dostatečně potvrzen. PDT dovede zabránit středně těžké a těžké ztrátě zrakové ostrosti. Je proto racionální použít kombinaci dalších léčebných postupů s PDT,aby bylo dosaženo lepšího účinku.

Jaké jsou cíle kombinované terapie vlhké formy VPMD? 1. Dosažení lepších výsledků zrakové ostrosti. 2. Zabránění dalšímu růstu CNV. 3. Snížení počtu jednotlivých terapií (opakování PDT nebo opakování intravitreální aplikace léčiv).

PDT sama o sobě vede k nonperfúzi chorioideálního řečiště v místě původní CNV. Na základě této žádané nonperfúze ale vzniká v ošetřené oblasti ischémie. Ta stimuluje expresi nových molekul VEGF,což představuje mocný stimul pro reperfúzi pů-vodní CNV a její další růst. Vzniká taky zánětlivá odpověď stimulovaná leukocyty a cytokiny. Kombinací obou výše uvedených terapeutických postupů bojujeme na dvou frontách. Blokujeme rozvoj CNV blokováním receptorů pro VEGF a ničíme proliferující endoteliální buňky cév uvnitř CNV aktivovanými molekulami verteporfinu.

V randomizovaných klinických studiích je proto studován efekt aplikace anti-VEGF protilátek v kombinaci s PDT – je tedy sledován efekt kombinace PDT s Visudynem a intravitreální aplikace Macugenu,dále efekt kombinace PDT s Visudynem a Lucentisem. Výsledky studií jsou velmi povzbudivé. Asi u 90 %pacientů,kteří podstoupili kombinační terapii,dochází k zábraně středně těžké ztráty zraku v porovnání s monoterapií PDT,kde je tohoto výsledku dosaženo v 68 %.

Dále dochází k redukci počtu sezení PDT z 3,4 u monoterapie na 1,3 sezení při kombinované terapii,což s sebou nese nemalou úsporu finančních prostředků. Studována je taktéž kombinace PDT s retrobulbární aplikací anecortave acetátu,který je steroidním analogem,,jak již bylo zmíněno výše. Z výsledků těchto studií vyplývá,že kombinace jednoho sezení PDT,následovaná po 7 dnech retrobulbární aplikací anecortave actátu,má lepší výsledek než několik sezení PDT v monoterapii.

Kombinovaná terapie zahrnující PDT s Visudynem a intravitreální aplikaci triamcinolonu prokazuje taktéž snížení nutnosti opakovaných sezení PDT. Nevýhodou tohoto kombinovaného postupu jsou ale nežádoucí účinky,které s sebou nese triamcinolon (sekundární glaukom,katarakta). Kombinované terapeutické postupy proto budou hudbou budoucnosti a jejich výzkumu je nutno věnovat co největší pozornost. V konečném výsledku povedou k velké úspoře finančních prostředků použitých k léčbě vlhké formy VPMD.

Závěr

VPMD – jak již bylo uvedeno – představuje nejčastější příčinu slepoty u pacientů nad 65 let věku ve vyspělých zemích. Nejvíce je přitom postižena zraková ostrost na blízko. Přitom schopnost číst novinový text je pro člověka synonymem nezávislosti a mentálního zdraví. Snahou všech terapeutických postupů,jejichž rozmach jsme v posledních 25 letech zažili,je tedy zajistit našim pacientům postiženým touto závažnou chorobou tuto schopnost na co nejdelší dobu. Pokud je však ztráta centrálního vidění neodvratná,je našim úkolem naše pacienty na tuto nepříznivou skutečnost co nejlépe připravit.

Budoucnost terapeutických postupů tkví v objevení kauzální terapie VPMD,která dovede vzniku tohoto onemocnění u rizikových pacientů zabránit. Zdá se,že p

Věkem podmíněná degenerace makulární
Ohodnoťte tento článek!
3 (60%) 1 hlas/ů