Věkem podmíněná makulární degenerace – principy a léčba

Věkem podmíněná makulární degenerace (VPMD) je multifaktoriální onemocnění zhoršující centrální zrakovou ostrost. V současné době je léčitelná jeho vlhká forma, nejrozšířenější je léčba protilátkami proti vaskulárnímu endotelovému růstovému faktoru a fotodynamická terapie. Léčebnými postupy lze zachovat zrakovou ostrost nebo ji dokonce zlepšit a zachovat kvalitu života.

Souhrn

S pokrokem terapie a její dostupností narůstá počet pacientů a zatížení specializovaných makulárních center, která je nutno nově řídit. Zavedení moderního procesu vyšetření a léčby VPMD má zásadní význam, neboť náklady na léčbu vlhké formy VPMD jsou nižší než náklady na péči o slabozraké a nevidomé osoby.

Summary

Kousal, B., Dubská, Z. Age-related macular degeneration – Principles and Treatment

Age-related macular degeneration (AMD) is a multifactorial disease deteriorating central visual acuity. Its wet form is currently curable, most widespread is treatment with antibodies against vascular endothelial growth factor and photodynamic therapy. Through these treatment options we can maintain visual acuity or even improve it and maintain the quality of life. With the progress of therapy and its availability the number of patients and thus load for specialized macular centers, which should be newly managed, is also increasing. The introduction of modern process for examination and treatment of AMD is essential, because the expenses for wet form of AMD treatment are lower than expenses for blind and visually impaired individuals care.

Vlhká forma věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD) je v poslední době velice sledované postižení žluté skvrny oka, místa nejostřejšího vidění. Až do nedávné doby účinná léčba neexistovala. Základními projevy onemocnění jsou deformace vnímaného obrazu (metamorfopsie), výpadek zejména centrální části zorného pole, pokles centrální zrakové ostrosti hůře vnímaný do blízka a charakteristický nález na očním pozadí.(1, 2)

Rizikové faktory věkem podmíněné makulární degenerace

Věkem podmíněná makulární degenerace je multifaktoriální onemocnění makuly, které se objevuje u pacientů starších 50 let a je nejčastější příčinou praktické slepoty v ekonomicky vyspělých zemích. Hlavním rizikovým faktorem, jak z názvu vyplývá, je věk; dále vlivy genetické, rasové, otázka pohlaví, nemoci kardiovaskulárního systému, diabetes mellitus, kouření cigaret, dlouhodobá zátěž světlem, výživa s nedostatkem antioxidantů.(1, 3) Byly nalezeny geny pro vlhkou i suchou formu VPMD, rodinná zátěž je tedy rizikovým faktorem pro vznik a průběh onemocnění, kombinují se vlivy zevního prostředí a predisponujících genů.

Snahou genetického výzkumu je najít specifické ukazatele a genetické testy pro odhad rizika vzniku VPMD a stanovení doby zahájení profylaktické terapie a skutečné regulace genů pomocí molekuly RNA. Vyšší riziko vzniku onemocnění makuly je u bílé rasy, ženy jsou postiženy častěji, zřejmě pro vymizení protektivního vlivu estrogenu v jejich vyšším věku. Z hlediska kardiovaskulárních chorob je rizikem stav po infarktu myokardu, okluzívní onemocnění končetin a cerebrovaskulární postižení.

Anatomie a histopatologie věkem podmíněné makulární degenerace

Makula je okrouhlá oblast v centru zadního pólu oka o průměru 5,5 mm. Fovea, centrální část makuly, má charakter prohlubně, kde z fotoreceptorů významně převažují čípky. Fovea, která neobsahuje kapiláry, je vyživována difúzí z choriocapillaris. Cévní pleteně choriocapillaris podléhají vlivu vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF, vascular endothelial growth factor) a fyziologicky se obnovují. Rozhraní mezi sítnicí a krevním oběhem se nazývá hematoretinální bariéra. Vnitřní hematoretinální bariéra je tvořena endotelem cév sítnice a brání přestupu makromolekul z cév do vmezeřené tkáně sítnice a naopak a vytváří gradienty pro molekuly a ionty. Vaskulární endotelový růstový faktor velmi významně ovlivňuje propustnost vnitřní hematoretinální bariéry ve smyslu jejího obrovského zvýšení za hypoxických podmínek.

Zevní hematoretinální bariéra je tvořena retinálním pigmentovým epitelem (RPE), Bruchovou membránou a choriocapillaris. Buňky pigmentového epitelu sítnice produkují přirozený VEGF k udržení dobré propustnosti cévnatky. Další funkcí retinálního pigmentového epitelu, který je umístěn mezi smyslovým epitelem a cévnatkou a leží na Bruchově membráně, je podpora metabolismu fotoreceptorů a fagocytóza jejich použitých a odloučených zevních částí a znovuvyužití zrakového pigmentu. S přibývajícím věkem se hromadí v buňkách RPE nezpracovatelné zbytky, nejvíce lipofuscin.

Aktivace lipofuscinu volnými kyslíkovými radikály urychluje proces apoptózy buněk RPE, která je následována snížením počtu životaschopných fotoreceptorů. Bruchova membrána, semipermeabilní struktura, podléhá změnám ve všech vrstvách a součástech, hromadí se v ní odpadní produkty s následným snížením propustnosti. Všechny výše uvedené změny se projeví poruchami vidění, které jsou výsledkem poruchy metabolismu vysoce citlivých fotoreceptorů sítnice a strukturálních změn zadního pólu oka.(1, 4)

Formy věkem podmíněné makulární degenerace

Věkem podmíněnou makulární degeneraci po odlišení od přirozeného procesu stárnutí sítnice rozdělujeme na 2 formy: suchou (atrofickou, nonexsudativní) a vlhkou (exsudativní).
Suchou formou je postiženo až 90 % pacientů, ale jen u 12-21 % způsobuje závažnou poruchu zraku. V makulární krajině nemocných nacházíme změny a úbytek retinálního pigmentového epitelu a drúzy. Drúzy dělíme podle vzhledu a velikosti na tvrdé a měkké. Tvrdé drúzy jsou malá ohraničená depozita žlutavé barvy, jsou tvořeny hromaděním lipidů v buňkách retinálního pigmentového epitelu nebo ukládáním hyalinního materiálu zpočátku ve vnitřní kolagenní vrstvě Bruchovy membrány, později i v zevní kolagenní vrstvě (Obr. 1).

Obr. 1 – Tvrdé drúzy v makule

U pacientů s tímto nálezem je jen malé riziko rozvoje pozdních závažných forem VPMD. Naopak měkké drúzy, jejichž velikost přesahuje 63 mikro m, nemají ostré ohraničení a mohou i splývat, jsou spojeny s podstatně vyšším rizikem vzniku vlhké formy VPMD. Podle nejnovějších poznatků podléhá formace drúz zřejmě vlivu autoimunitního zánětlivého procesu a snižuje se chorioideální oběh a oxygenace, nastává abnormální fagolyzosomální degradace fotoreceptorů. Další možnou úlohu při tvorbě drúz hrají lipidy, které se ukládají v Bruchově membráně a brání výměně živin. Buňky RPE mohou být i samy cílem škodlivých podnětů nebo přímo imunitního systému.(1, 4, 5, 6, 7)

Retinální pigmentový epitel u VPMD také podléhá různým změnám, jako jsou přesuny, proliferace buněk RPE až jejich zánik. První projevy většinou nalézáme mimo centrum žluté skvrny. Postupně se rozšiřují dobře ohraničené oblasti atrofie, které v pozdních stadiích mají mapovitý vzhled a vyskytují se symetricky. Geografická atrofie představuje rozvinuté stadium suché formy VPMD (Obr. 2). A protože retinální pigmentový epitel je úzce morfologicky a zejména funkčně spjat se zevně přilehlou choriocapillaris a navnitř naléhajícím smyslovým epitelem, má atrofie těchto vrstev funkční dopad. Prognóza vývoje zrakové ostrosti závisí především na místu počátku procesu.

Obr. 2 – Geografická atrofie RPE

Změny v Bruchově membráně způsobené hromaděním extracelulárního materiálu způsobí poškození membrány a jejích transportních mechanismů a difúze. Snížení propustnosti pro živiny a kyslík a zhoršený transport odpadních látek mohou vést k hypoxii. Buňky retinálního pigmentového epitelu produkují zejména vaskulární endotelový růstový faktor a bazický fibroblastový růstový faktor (bFGF, basic fibroblast growth factor). Oxidační stres zvýší produkci těchto faktorů, které vyvolají růst chorioideálních neovaskularizací (CNV, choroidal neovascularization). Chemické faktory, enzymatické rozpady a chronické zánětlivé změny oslabují Bruchovu membránu a mohou vyvolat selhání jejích funkcí i morfologické změny až ve smyslu trhlin. Takto poškozenou Bruchovou membránou pak prorůstají chorioideální neovaskularizace pod retinální pigmentový epitel a později i pod smyslový epitel sítnice. Novotvořené cévy jsou křehké a snadno krvácejí, proto CNV může krvácet retinálně, subretinálně nebo subepiteliálně, prosakováním vzniká edém, tvoří se fibrovaskulární a fibrogliální tkáň až disciformní jizvení s devastací sítnice (Obr. 3, 4, 5).

Obr. 3 – Vlhká forma VPMD s edémem

Obr. 4 – Masivní krvácení pod sítnici

Obr. 5 – Disciformní jizva

Vzhledem k poloze vůči retinálnímu pigmentovému epitelu rozdělujeme chorioideální neovaskulární membrány na dva typy: okultní a klasický. Okultní CNV je přítomna mezi RPE a choriocapillaris. Klasická CNV se šíří mezi RPE a smyslovým epitelem sítnice, ložisko bývá dobře ohraničené a okraj může být lemován krvácením. Právě přítomnost chorioideální neovaskulární membrány je charakteristická pro vlhkou formu věkem podmíněné makulární degenerace. Vlhkou formou VPMD je postiženo 10 % pacientů s VPMD, ale až u 85 % způsobuje těžkou ztrátu zrakové ostrosti.(1, 4, 8)

Vyšetřovací metody u věkem podmíněné makulární degenerace

Přesná diagnostika a sledování jsou zásadní pro volbu léčby. Základní vyšetřovací metodou je vyšetření nejlépe korigované zrakové ostrosti do dálky a na blízko. K vyšetřování nejlépe korigované zrakové ostrosti se používají různé optotypy. Jsou to tabule obsahující znaky, které jsou konstruovány tak, aby jejich detaily byly viditelné pod úhlem jedné úhlové vteřiny. Nejčastěji používaným optotypem je optotyp Snellenův. Má ovšem variabilní čitelnost jednotlivých znaků, variabilní počet znaků na řádku, variabilní vzdálenost řádků a nestandardní jas, hodnota zrakové ostrosti je vyjádřena zlomkem. Pro vyšší citlivost a lepší porovnatelnost používáme v makulárních centrech logaritmické vyšetřovací tabule ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study). Obsahují 5 písmen stejné čitelnosti v každém řádku (C, D, H, K, N, O, R, S, V, Z), vzdálenost mezi písmeny v řádku je stejná jako šíře písmen v řádku a optotypová tabule má standardizovaný jas (Obr. 6).

Obr. 6 – ETDRS optotyp

K označení hodnoty zrakové ostrosti se používá logaritmus minimálního úhlu rozlišení logMAR. Vyšetření na blízko slouží ke stanovení schopnosti číst a používají se k němu různé optotypové tabulky z testovací vzdálenosti 40 cm.
Velmi důležité je vyšetření Amslerovou mřížkou (Obr. 7). Jedná se o čtverečkovanou síť s bodem uprostřed a slouží k odhalení deformací vnímaného obrazu a výpadů v centru zorného pole, které jsou způsobeny postižením a deformací makuly. Pacient se může vyšetřovat i sám a může odhalit počínající přechod suché formy do vlhké a přijít včas k vyšetření a zahájení účinné léčby, která má v raných stadiích největší naději na úspěch. Vyšetření se provádí každým okem zvlášť, pacient fixuje bod uprostřed mřížky a sleduje, zda není pokřivení či výpad v kterékoli části mřížky.

Obr. 7 – Amslerova mřížka

Standardní součástí vyšetření oftalmologem je vyšetření předního segmentu oka a biomikroskopické vyšetření sítnice s důrazem na oblast makuly. Vyšetření se provádí v arteficiální mydriáze pomocí kontaktních či nekontaktních vyšetřovacích čoček na štěrbinové lampě, hlavní výhodou je binokulární pohled na vyšetřovanou oblast a trojrozměrný vjem vyšetřujícího oftalmologa. V makule postižené suchou formou VPMD nacházíme drúzy, nepravidelnosti RPE a geografickou atrofii, pro kterou je charakteristická přítomnost atrofické sítnice s dobře patrnými kmeny cévnatky. Vlhká forma je definována přítomností CNV, nacházíme šedavou lézi lokalizovanou pod sítnicí, bývá přítomno krvácení, fibróza, edém nebo tvrdé exsudáty.(1) Další metodou k ozřejmení a klasifikaci změn v makule je fluorescenční angiografie (FAG). Je založena na principu fluorescence a poskytuje dynamické informace o stavu hematoretinální bariéry.

Fluorescein absorbuje modré spektrum světla 465-490 nm a excitovaný fluorescein emituje paprsky blízké zelenému spektru 520-530 nm. Funduskamera, přístroj ke snímání obrazu sítnice, v současné době s digitálním zobrazovacím systémem, je složena ze zdroje světla, modrého excitačního filtru, zeleného bariérového filtru a snímače emitovaného světla. Do kubitální žíly aplikujeme 5 ml 10% fluoresceinu a obraz sítnice snímáme funduskamerou po dobu 10 minut a porovnáváme jeho dynamiku v čase. 75-85 % fluoresceinu se váže na proteiny séra a krvinky. Vnitřní hematoretinální i zevní hematoretinální bariéra jsou pro fluorescein neprostupné, fyziologicky prostupuje pouze fenestracemi stěny cév choriocapillaris, proudí do prostoru pod RPE, který blokuje jeho fluorescenci.

Po aplikaci fluoresceinu se diagnostická látka dostává do cévního řečiště sítnice centrální sítnicovou tepnou, barvivo prochází kapilárami a je odváděno žilami zpět. Na rozdíl od cévnatky jsou sítnicové kapiláry nefenestrované a fluorescein do zdravé sítnice neproniká. Na patologickém angiogramu pozorujeme hyperfluorescence a hypofluorescence. Hypofluorescence je způsobena blokádou pigmentem, exsudátem, krvácením před sítnici, do sítnice i pod sítnici. Při poruše hematoretinální bariéry pozorujeme prosakování fluoresceinu, které je na angiogramu patrné jako hyperfluorescence. Drúzy vykazují časnou hyperflourescenci, která klesá nebo stagnuje v pozdních fázích angiografie. Hyperfluorescentními oblastmi se projevuje i úbytek retinálního pigmentového epitelu s patrnou chorioideální fluorescencí, místy s blokádou fluorescence způsobenou shluky pigmentu. Suchá forma VPMD nevykazuje na angiogramu známky prosakování.

Fluorescenční angiografie je rozhodující v diagnostice vlhké formy VPMD a slouží k odlišení klasické a okultní komponenty CNV. Klasická CNV se manifestuje okrskem časné dobře ohraničené hyperfluorescence většinou již během 1. minuty vyšetření, v pozdních fázích angiografie se prosakováním rozsah hyperfluorescence zvětšuje a okraje se rozostřují (Obr. 8, 9). Naopak zobrazení okultní CNV má dvě možné varianty. Nacházíme buď počáteční zrnitou hyperfluorescenci s pozdním sáknutím se zvlněním RPE, nebo lézi spojenou se serózní ablací RPE s pozdním prosakováním z neznámého zdroje (Obr. 10, 11).

Obr. 8 – Převážně klasická CNV v časných fázích FAG

Obr. 9 – Převážně klasická CNV v pozdních fázích FAG s prosakováním

Části okultní CNV spíše jen předpokládáme v zobrazených ložiscích ablace RPE nebo v místech zastíněných hemoragiemi. Kromě čistě klasických CNV, které definujeme jako dobře ohraničenou oblast novotvořených cév a čistě okultních CNV, u kterých nelze diferencovat okraje membrány, rozlišujeme ještě CNV převážně klasické, u kterých klasická komponenta zabírá více než 50 % léze, a CNV minimálně klasické, kde je okultní komponenta na ploše větší než 50 %. Velmi důležitá pro volbu léčby je lokalizace CNV vůči středu fovey. Subfoveální CNV je umístěna přímo pod centrem fovey, juxtafoveální CNV leží 1-199 mikro m od středu žluté skvrny, a pokud vzdálenost od centra přesahuje 200 mikro m, jedná se o lokalizaci extrafoveální.(1, 4, 8, 9) Indocyaninová angiografie (ICG) je užitečná právě v identifikaci skrytých okultních CNV a k zobrazení oběhu cévnatky (Obr. 12, 13).

Obr. 12 – Okultní CNV v časných fázích ICG

Obr. 13 – ICG s fyziologickým nálezem

Používaná indocyaninová zeleň má excitační maximum při 805 nm a emituje infračervené světlo 835 nm, které oproti zelenému světlu emitovanému fluoresceinem proniká i pigmenty sítnice. Sítnici snímáme opět funduskamerou s infračerveným excitačním a bariérovým filtrem po dobu 20-40 minut. 98 % molekul indocyaninové zeleně se váže na proteiny krevní plazmy a prostupuje stěnou cév choriocapillaris mnohem méně než fluorescein a během angiografie velmi dobře znázorňuje cévní systém cévnatky a sítnice. Indocyaninová angiografie dokáže zjistit přítomnost a skutečný rozsah okultních CNV a lézí špatně viditelných při fluorescenční angiografii. Základními nálezy jsou ohraničené ložiskové barvení – hot spot – a širší plošné barvení – plaque, oba projevy jsou obrazem odlišné morfologie lézí a mají prognostický význam.(10, 11)

Od 90. let 20. století se významně prosazuje optická koherenční tomografie (OCT). Jde o neinvazívní zobrazení sítnice a okolních struktur v příčném řezu přes zornici bez porušení kontinuity tkání. OCT je obdobou A-scanu ultrazvukového vyšetření, ovšem s podstatně vyšší rozlišovací schopností. Dvourozměrný obraz vzniká vychylováním světelného paprsku. K vyšetření se používá paprsek infračerveného záření o vlnové délce 800 až 850 nm. Přístroj je složen ze štěrbinové lampy, zdroje světla, senzorem odraženého záření a interferometru nebo spektrometru, který měří časové rozdíly v odrazu paprsku od struktur sítnice a od referenčního zrcadla. V současné době používáme přístroje 3. generace založené na principu spektrálních domén, kdy probíhá analýza celého spektra odražených signálů najednou, vyšetření je velmi rychlé, dokonale zobrazuje tkáně a má vysokou rozlišovací schopnost, u nových přístrojů kolem 5 mikro m.

U starších přístrojů probíhala analýza v časové doméně, kdy byl postupně hodnocen a porovnáván každý jednotlivý odražený signál, vyšetření bylo časově náročnější s výsledným tomogramem s nižším rozlišením detailů. Při zpracování obrazu je rozhodující optická odrazivost a průhlednost či průsvitnost jednotlivých vrstev vitreoretinálního rozhraní, sítnice a cévnatky (Obr. 14). Struktura tkáně je zobrazena ve falešné škále barev nebo ve stupních šedi podle optické reflexivity jednotlivých vrstev. Každá vrstva má odlišné optické vlastnosti, záleží také na uspořádání jednotlivých elementů vrstvy. Obecně vertikální uspořádání je méně reflexívní, naopak horizontální uspořádání je více odrazivé, pigment vykazuje vysokou odrazivost.

Obr. 14 – Schéma průchodu vyšetřovacího paprsku OCT vrstvami sítnice

Vysoká reflexivita nervových vláken a pigmentového epitelu je při zpracování obrazu znázorněna barvami jasnými, střední reflexivitu mají plexiformní vrstvy, menší reflexivitu mají nukleární vrstvy a tmavými barvami je zobrazena nízká reflexivita fotoreceptorů a stínový efekt. Na fyziologickém retinogramu je v centru makuly foveální deprese, rozlišíme jednotlivé vrstvy sítnice, linii RPE a zevních segmentů fotoreceptorů a vnitřní část cévnatky. Na patologické stavy nahlížíme komplexně, tomogram hodnotíme kvalitativně a kvantitativně. U věkem podmíněné makulární degenerace můžeme pomocí OCT hodnotit drúzy, které se zobrazí jako nepravidelnosti, zvlnění a ztluštění linie RPE (Obr. 15, 16, 17).

U atrofické formy VPMD se zobrazí snížení výšky sítnice a snížení reflexivity jejích vrstev, dále hyporeflexivita linie RPE a naopak se zvýší reflexivita struktur cévnatky (Obr. 18). U vlhké formy můžeme rozlišit typ CNV. Klasická CNV je znázorněna jako smíšeně reflexívní struktura nad RPE (Obr. 19), u okultních CNV nacházíme spíše plastickou ablaci RPE a struktury CNV bývají dosti často ukryty (Obr. 20). Vlhká forma VPMD bývá pak ještě doprovázena zobrazenými změnami RPE, edémem nebo hemoragiemi a různým stupněm jizvení (Obr. 21).(1, 12)

Zobrazení drúz pomocí OCT

Léčba vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace

Současnými dostupnými léčebnými metodami u vlhké formy VPMD jsou fotodynamická terapie (PDT), anti-VEGF terapie, přímá fotokoagulace extrafoveálně uložené léze termálním laserem, transpupilární termoterapie (TTT), lokální aplikace kortikosteroidů, různé techniky mikrochirurgické léčby a epimakulární brachyterapie beta radiací.(1, 4, 8) V dubnu roku 2000 schválil americký Úřad pro léčiva a potraviny (FDA, Food and Drug Administration) látku verteporfin (Visudyne) pro použití při fotodynamické terapii k léčbě chorioideálních neovaskulárních membrán u vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace. Studie TAP (Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy) (n = 402) potvrdila statisticky signifikantní stabilizaci zrakové ostrosti u pacientů se subfoveálně lokalizovanou převážně klasickou a minimálně klasickou CNV v prvním i druhém roce sledování.

Studie VIP (Verteporfin in Photodynamic Therapy) (N = 225) prokázala prospěch PDT u pacientů s okultními CNV po dvou letech sledování. Velikost léze může hrát významnější roli v úspěšnosti léčby než typ CNV. Větší naději na stabilizaci zrakové ostrosti mají pacienti s lézemi do velikosti 4 PD (průměr optického disku) a vykazujícími aktivitu v posledních 3 měsících. Po identifikaci a změření největšího průměru CNV je do krevního oběhu pacienta aplikován verteporfin v dávce 6 mg/m2 povrchu těla infúzní pumpou po dobu 10 minut. Jde o fotosenzibilizující látku ze skupiny porfyrinů, která je aktivována světlem diodového laseru o vlnové délce 689 nm stopou přesahující o 1 mm největší průměr CNV alespoň 200 mikro m od okraje disku optického nervu po dobu 83 vteřin v závěru 15 minut po zahájení infúze.

Verteporfin je selektivně vychytáván rychle proliferujícími buňkami s vysokou hustotou nízkodenzitních lipoproteinových receptorů, tedy i endotelem chorioideální neovaskulární membrány. Fotochemická reakce po ozáření laserem vyvolá tvorbu volných kyslíkových radikálů, které pak poškodí endotelové buňky CNV. Narušení stěny cév vede k trombogenezi a uzávěru neovaskulární membrány. V tomto okamžiku ovšem nastává místní hypoxie vyvolávající vyplavení VEGF a může být důvodem recidivy růstu CNV a selhání léčby. PDT působí selektivně, přímo a bezpečně způsobuje uzávěr neovaskulárních membrán, ovšem v klinické praxi někdy pozorujeme v pozdním období prohloubení degenerativních a atrofických změn, které také mají negativní vliv na zrakové funkce. Po vlastním výkonu pacient obdrží speciální brýle k ochraně před slunečním zářením nebo intenzívním osvětlením, stejně tak je poučen o ochraně pokožky.

Po 3 měsících kontrolní fluorescenční angiografie ukáže účinnost PDT a je podkladem dalšího postupu. Kontraindikací PDT je samozřejmě přecitlivělost na léčivou nebo pomocné látky přípravku, porfyrie a závažné poškození funkce jater.(13, 14) Podle závěrů studie TAP: u pacientů s převážně klasickou CNV byl pozorován pozitivní efekt verteporfinu na udržení zrakové ostrosti po 12 měsících u 67 % sledovaných a po 24 měsících u 59 % sledovaných.

Revoluci v léčbě vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace s chorioideální nevaskulární membránou přineslo zavedení anti-VEGF přípravků. Před téměř pěti lety začaly oční kliniky ve světě poskytovat terapii do té doby prakticky neléčitelným pacientům. Makulární a sítnicoví specialisté získali prostředky, kterými mohou pacientům dávat naději i na opětovné získání ztrácející se zrakové ostrosti. V kaskádě vzniku a vývoje patologické CNV hraje zásadní úlohu molekula VEGF-A, zejména její izoforma 165, jejíž zvýšená koncentrace byla lokálně zjištěna u pacientů s vlhkou formou VPMD. Gen vaskulárního endotelového růstového faktoru je umístěn na chromosomu 6p21.3.

Cévní růstový faktor je produkovaný buňkami retinálního pigmentového epitelu i za fyziologických podmínek a jeho úkolem je udržovat a regenerovat cévní systém. Tento pozitivní vliv má obzvláště izoforma VEGF-A 121, která se spolu s oftalmologicky nepříznivou izoformou VEGF-A 165 vyskytuje nejčastěji. Izoforma VEGF-A 165 se specificky naváže na receptor VEGFR-2 umístěný na endotelu cévní stěny a spustí patologický růst novotvořených cév a zvýší cévní permeabilitu. Receptor VEGFR-1 má regulační funkci. Prosakování pak vede ke tvorbě edému.

VEGF má i vliv celkový, příznivě působí na fyziologickou angiogenezi, na obnovu ischemických tkání v těle, na regulaci krevního tlaku, ledvin, kostní dřeně, má protizánětlivý efekt a vliv na imunitní systém, inhibuje trombogenezi a apoptózu, má neuroprotektivní účinky celkové i lokální v oku, kde podporuje přežívání podpůrných Müllerových buněk a fotoreceptorů, naopak lokální potlačení VEGF experimentálně zvýšilo apoptózu buněk zevní i vnitřní jaderné vrstvy sítnice.(1, 4)

Použitím anti-VEGF protilátky jako léčebného prostředku u aktivní vlhké formy VPMD blokujeme novotvorbu cév a působíme antiedematózně potlačením prosakování tekutiny z cév. Léky registrovanými v České republice pro použití v oftalmologii k podání do sklivce jsou v současné době ranibizumab (Lucentis) a sodná sůl pegaptanibu (Macugen).

Ranibizumab (Lucentis) je zlomek humanizované monoklonální protilátky, se silnou afinitou se váže na všechny lidské izoformy VEGF-A a brání vazbě VEGF-A na receptory VEGFR-1 a VEGFR-2. Klinicky je používán od roku 2006. Léčba je obvykle zahajována třemi po sobě jdoucími dávkami 0,5 mg ranibizumabu v měsíčním intervalu. K terapii jsou indikovány klasické, minimálně klasické i okultní typy aktivních CNV, doporučená zraková ostrost je v rozmezí 0,1 (6/60) až 0,63 (6/9), rozsah CNV do 8 PD, známkou aktivity je zhoršení zrakové ostrosti, změna výšky makuly, růst CNV s prosakováním potvrzeným FAG a krvácení z CNV. Na úvodní fázi léčby navazuje fáze udržovací, kdy je každý měsíc sledována zraková ostrost pacienta a při zhoršení o 5 písmen ETDRS optotypu nebo o ekvivalent jednoho řádku na Snellenově optotypu nebo nárůstu tloušťky makuly o 100 mikro m následuje další podání ranibizumabu.

Léčba se ukončuje při ztrátě 15 a více písmen ETDRS optotypu. Doporučení mají samozřejmě podklady ve výsledcích studií. Studie MARINA a ANCHOR sledovaly změnu zrakové ostrosti při fixním dávkovacím režimu jedenkrát měsíčně po celé sledované období. Ve studii MARINA (Minimally classic/occult trial of the Anti-VEGF antibody Ranibizumab In the treatment of Neovascular AMD) (n = 240) byli léčeni pacienti s minimálně klasickou nebo okultní CNV, výsledkem bylo zlepšení nebo ztráta méně než 15 písmen ETDRS optotypu u 95 % pacientů v prvním roce a u 90 % pacientů ve druhém roce léčby dávkami 0,5 mg ranibizumabu. Dokonce 33 % léčených získalo po 2 letech léčby 15 a více písmen ETDRS optotypu. Ve studii ANCHOR (ANti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic CHORoidal Neovascularization in AMD) (n = 140) byli léčeni pacienti s převážně klasickou CNV, zlepšení nebo ztráta méně než 15 písmen ETDRS optotypu v prvním roce nastaly u 96 % pacientů a ve druhém roce u 90 % pacientů, 41 % sledovaných získalo 15 a více písmen ETDRS optotypu.

Režim úvodní fáze se třemi aplikacemi ranibizumabu následovanými pouze kvartálními podáními účinné látky byl testován ve studiích PIER a EXCITE. Ve studii PIER (A Phase IIIb, Multicenter, Randomized, Double-Masked, Sham Injection-Controlled Study of the Efficacy and Safety of Ranibizumab in Subjects with Subfoveal Choroidal Neovasularization with or without Classic CNV Secondary to Age-Related Macular Degeneration) (n = 61) uchoval ranibizumab zrakovou ostrost u 90 % pacientů 12 měsíců, ovšem počáteční zlepšení zrakové ostrosti nebylo při kvartálním dávkování stabilní, přesto si 40 % pacientů zlepšenou zrakovou ostrost udrželo. Individuální dávkovací režim je hodnocen ve studiích SAILOR, SUSTAIN a PrONTO. Ve studii PrONTO (Prospective optical coherence tomography imaging of patients with intraocular ranibizumab) (n = 40) bylo po úvodních třech aplikacích ranibizumabu podání opakováno pouze při definovaných známkách aktivity léze.

Léčeni byli pacienti se všemi typy CNV, v prvním roce byla udržena zraková ostrost u 95 % pacientů, zlepšení o více než 15 písmen ETDRS optotypu nastalo u 43 % pacientů. Tento funkční výsledek podpořil používání individuálního flexibilního dávkovacího režimu ranibizumabu v klinické praxi, což je výhodné i z hlediska ekonomického a praktického.(1, 4, 15, 16, 17, 18, 19) V roce 2004 byla do klinického užívání uvedena sodná sůl pegaptanibu (Macugen). Jde o modifikovaný oligonukleotid, který se s vysokou afinitou váže specificky pouze na izoformu VEGF-A 165 a blokuje její vazbu na receptor. Pegaptanib se používá v režimu podání 0,3 mg jedenkrát za 6 týdnů, tedy 9 injekcí do sklivcové dutiny ročně. Indikace k léčbě pegaptanibem jsou obdobné jako u ranibizumabu, je lékem volby zejména u lézí s plastickou ablací RPE, u aktivních lézí, které vykazují již vazivovou přestavbu a u poruch vitreomakulárního rozhraní.

Použití pegaptanibu bylo hodnoceno ve studii VISION (VEGF Inhibition Study In Ocular Neovascularization) (n = 295). V 54. týdnu sledování 70 % pacientů ztratilo méně než 3 řádky ETDRS optotypu a uchovalo si zrakovou ostrost, u 33 % pacientů nastalo zlepšení. Po 2 letech mělo prospěch z léčby 54 % pacientů léčených pegaptanibem oproti kontrolní skupině.(1, 4, 20, 21) Léčiva obsahující anti-VEGF je třeba vpravit injekcí do sklivcové dutiny oka po předchozím podání antimikrobiálního přípravku. Vlastní výkon provádí zkušený lékař ambulantně v instilační anestézii za aseptických podmínek většinou na operačním sále. Nutná je důsledná dezinfekce okolí oka, očních adnex a spojivkového vaku jodpovidonem, který redukuje počet mikrobů až o 99,4 %. Intravitreální injekcí jsou aplikovány v arteficiální mydriáze cestou pars plana 4,5 mm od limbu rohovky u fakických očí a 3,5 mm u afakických očí.

Do 30 minut po aplikaci je třeba kontrolovat nitrooční tlak. Podání léčiva do sklivce je u < 0,1 % zatíženo závažnými lokálními nežádoucími účinky, kterými jsou endoftalmitida, odchlípení sítnice, trhliny sítnice a traumatická katarakta. Avšak pro obousměrné porušení hematookulární bariéry se přípravek vstřebává i do krevního oběhu. Proto vždy existuje riziko možných celkových nežádoucích účinků zahrnujících tromboembolické příhody, cévní hypertonické poruchy, nefatální infarkty myokardu, nefatální ischemické mozkové příhody, nefatální hemoragické mozkové příhody a úmrtí z vaskulárních příčin, u ranibizumabu se incidence ve studiích pohybovala do 2,6 % a u pegaptanibu do 1,1 %.(19, 21) Před zahájením anti-VEGF léčby je proto vyžadováno interní vyšetření zaměřené zvláště na zhodnocení kardiovaskulárního systému.

Proces řízení léčby vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace

V současné době je na světě postiženo věkem podmíněnou makulární degenerací kolem 30 miliónů lidí a odhaduje se, že do roku 2025 bude počet pacientů trojnásobný. Rostoucí prevalence, provozní náročnost léčby anti-VEGF preparáty a sledování po léčbě vedou k nadměrnému zatížení makulárních center, ve kterých je v současné době léčba soustředěna. Makulární centra zaznamenala až šestinásobný nárůst počtu ošetřených pacientů za využití existujících personálních, prostorových a materiálních zdrojů a zároveň je požadováno zkrácení čekací doby na vyšetření a léčbu a dodržování účinných léčebných schémat.

Velmi důležité je určit příčiny nárůstu: prodlužování délky života a stárnutí populace, která je tak zatížena vyšším rizikem rozvoje věkem podmíněné makulární degenerace, zvyšující se počet obyvatel Země, zvyšující se nároky pacientů na čas lékaře, aplikace anti-VEGF léčby podle léčebných schémat s frekvencí 4-6 týdnů, zvýšená frekvence kontrol během individuálního léčebného režimu, zvýšení všeobecného povědomí o možnostech léčby. Hledání možností optimalizace procesu péče a řešení situace v makulárních centrech vyžaduje nový způsob řízení, rozdělení úkolů s důrazem na co největší zapojení všeobecných oftalmologů do procesu léčby. Důležitými úkoly všeobecných oftalmologů jsou screening a spolehlivá diagnostika vlhké formy VPMD, včasné doporučení k terapii, edukace pacientů a pravidelné kontroly po léčbě. Důležité je školení spolupracujících očních lékařů. Velmi žádoucí je zkvalitnění spolupráce se spádovými očními odděleními disponujícími přístroji k provádění fluorescenční angiografie a OCT. Nezbytné jsou i organizační změny ve specializovaných makulárních centrech vedoucí k oddělení pacientů léčených pro vlhkou formu VPMD od ostatních, a to jak fyzicky, tak časově.

Standardizace procesu, sloučení a jednotná posloupnost vyšetřovacích metod, včetně zkrácení vzdáleností mezi vyšetřovnami, vede k rychlejšímu stanovení diagnózy a návrhu terapie, práci usnadní i používání formulářů se základními užitečnými údaji. S tím také souvisí potřeba vyššího zapojení informačních technologií, zkvalitnění sdílení, uchování a opětovného a rychlého přístupu k datům z různých terminálů; podmínkou je kvalitní výpočetní technika a digitalizace výsledků zobrazovacích vyšetřovacích metod. Digitalizace nálezů a využití prostředků a principů telemedicíny také umožňují snížit časové a finanční zatížení pacientů a lékařů, snížit psychickou i možnou fyzickou traumatizaci pacientů při opakovaných vyšetřeních a urychlit dostupnost cílené léčby pacientům, kteří podstoupí vyšetření ve spádových očních pracovištích a jejichž nález je ošetřujícími lékaři odeslán specialistům v makulárních centrech.

Dalším krokem ke zkvalitnění práce makulárních center je rozdělení úkolů, kompetencí a zároveň povinností, vhodné jsou pravidelné schůzky týmů s pozitivní motivací a akceptací nových myšlenek, velmi důležité a přínosné je zapojení zdravotních sester a zdravotnických techniků do procesu vyšetřování pacientů. Zajímavé může být zapojení pacientů do procesu kontrol ve formě vyšetření zrakové ostrosti do dálky i na blízko a metaoftalmologiemorfopsií doma pomocí počítače s odesláním výsledků do makulárního centra elektronicky; zkušené pacienty lze zkusit zapojit do edukace pacientů nových, vše za účelem možnosti poskytnutí včasné a účinné léčby co největšímu počtu nemocných.(22, 23)

AMADEuS

Zajímavým projektem je registr pacientů s vlhkou formou věkem podmíněné makulární degenerace v České republice s názvem AMADEuS. Multicentrická neintervenční observační prospektivní studie má za cíl zlepšit péči o pacienty, sjednotit kritéria pro sledování onemocnění a léčby v podmínkách reálné klinické praxe v České republice a pro doplnění lokálních doporučených postupů pro léčbu o data získaná v reálné klinické praxi. Do sledování jsou od října 2008 zařazováni všichni nově léčení pacienti s vlhkou formou věkem podmíněné makulární degenerace v devíti specializovaných centrech rozmístěných po České republice. Dohodnuté parametry se zaznamenávají elektronicky, pacienti absolvují vstupní vyšetření a kontroly. Základními sledovanými údaji jsou zraková ostrost na ETDRS optotypech, výška sítnice v makule, použitá terapie. Při statistickém zpracování budou použita data všech pacientů zařazených do projektu. Za rok existence bylo do projektu zařazeno kolem 1200 nemocných.(24)

Poznámky k léčbě suché formy věkem podmíněné makulární degenerace

Příčinná léčba suché formy VPMD v současné době není k dispozici. Ve studiích AREDS (Age-Related Eye Disease Study) a CARMA (Carotenoids and Coantioxidants in Age-Related Maculopathy Study) byl potvrzen příznivý vliv doplnění makulárních karotenoidů luteinu a zeaxantinu v kombinaci s antioxidačními vitamíny a minerály (vitamíny C, E, zinek, selen) a esenciálními omega-3 nenasycenými mastnými kyselinami na zastavení nebo zpomalení progrese VPMD. Podpůrnou úlohu má i strava bohatá na ryby, listovou a barevnou zeleninu a barevné ovoce.(1, 2)

Závěr

Věkem podmíněná makulární degenerace je onemocněním, které v dnešní době již dokážeme léčit. Je ovšem nezbytné, aby pacienti přicházeli k terapii včas, protože jen tak může být léčba úspěšná a dokonce zlepšovat zrakovou ostrost. Naopak ztráta centrálního vidění pacienty postihne velice závažně a zhoršuje kvalitu života až o 63 % u nemocných s plně rozvinutou VPMD. 60 % pacientů s vlhkou formou VPMD trpí úzkostí a depresemi, což je více než u postižených rakovinovým onemocněním (50 %) a srovnatelné u pacientů po cévní mozkové příhodě (61 %) a s těžkou duševní poruchou (54 %).(25) Také náklady na léčbu vlhké formy VPMD jsou poloviční než náklady na péči o slabozraké a nevidomé osoby.(26) V současné době je nejrozšířenější léčba anti-VEGF přípravky a fotodynamická terapie, předmětem studií jsou jejich kombinace a další antiangiogenní postupy.


O autorovi: MUDr. Bohdan Kousal, MUDr. Zora Dubská, CSc.
Oční klinika, 1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze

e-mail: bohdan.kousal@seznam.cz

Věkem podmíněná makulární degenerace – principy a léčba
Ohodnoťte tento článek!
2.7 (53.33%) 3 hlas/ů