Venerologická problematika HPV infekce anogenitální oblasti

Akuminátní kondylomata jsou velmi častým onemocněním, které je způsobeno infekcí lidskými papilomaviry. Subtypy lidských papilomavirů zodpovědné za akuminátní kondylomata (HPV 6 a 11) se primárně přenášejí pohlavním stykem. Odhaduje se, že akuminátními kondylomaty trpí 1 % sexuálně aktivních jedinců ve věku mezi 15-49 lety. Hlavním požadavkem na terapii akuminátních kondylomat je kompletní vyléčení s minimálními rekurencemi onemocnění. Současná léčba akuminátních kondylomat se zaměřuje na likvidaci viditelných lézí, nikoliv na základní virovou příčinu. Proto je popsána paleta nejrůznějších léčebných modalit, které jsou v přehledném sdělení diskutovány.

Summary

Litvík, R. Venerological issues of HPV infection in the anogenital area

Genital warts are a very common disease caused by human papillomaviral infection. Subtypes of human papillomaviruses responsible for genital warts (HPV 6 and 11) are primarily transmitted through sexual contact. It is estimated that 1% of sexually active people aged between 15-49 years suffer from genital warts. The main requirement for genital warts therapy is a complete cure with minimal recurrences of the disease. Current treatment of genital warts focuses on the destruction of visible lesions, and not on their basic viral cause. That is why we describe a variety of different treatment modalities in this review article.

Infekce lidskými papilomaviry (HPV, human papillomavirus) jsou nejčastějšími sexuálně přenosnými infekcemi virového původu (STI, sexually transmitted infection). Pokud jsou léze klinicky viditelné, jedná se o papulky, noduly až splývající masy vyskytující se na kůži a sliznici anogenitální a orální krajiny. HPV infekce porodního kanálu zvyšuje významně riziko přenosu HPV infekce na novorozence s rozvojem akuminátních kondylomat v genitoanální a orální krajině a respirační papilomatózy. HPV indukované dysplazie anogenitální kůže a sliznice mohou vést až k rozvoji spinocelulárního karcinomu in situ (SCCIS) a invazívního spinocelulárního karcinomu (SCC), nejčastěji lokalizovaného na cervixu a v anální oblasti.

Definice

Condylomata accuminata jsou všeobecně benigní pseudotumorózní léze lokalizované na genitálu v místě vlhké zapářky. Vznik a rozvoj onemocnění podporují macerace, výtok a nedostatečná hygiena. Typicky růžové papulky se rychle zvětšují v měkké, květákovité nebo hřebínkovité útvary, často stopkaté s šedobílým, zmacerovaným, zapáchajícím detritem na povrchu.

Etiologie

Lidský papilomavirus (HPV) je DNA virus patřící do rodiny Papovaviridae. Malý HPV virion (55 nm) je tvořen neobalenou ikosahedrální kapsidou, ve které je uložena dvojvláknová cirkulární DNA tvořená cca 8000 páry bází. Genom všech HPV je podobný a obsahuje geny pro dva strukturální proteiny: L1 (hlavní plášťový protein) a L2 (vedlejší plášťový protein) a 5-6 genů pro časné proteiny E1, E2, E4, (E5), E6 a E7. Pomocí fylogenetické analýzy sekvence L1 genů jsou papilomaviry rozděleny do skupin A-E, lidské papilomaviry jsou zastoupeny ve skupinách A, B a E, HPV vyskytující se v oblasti anogenitální náleží do skupiny A. HPV infikuje pouze aktivně proliferující epitelie kůže a sliznice a replikuje se v jádrech těchto infikovaných epiteliálních buněk. Hybridizačními technikami molekulární biologie bylo identifikováno více než 100 různých typů lidských papilomavirů (HPV). Anogenitální trakt může být infikován více než 20 typy HPV: typy 6 a 11 jsou nejčastějšími vyvolavateli infekce, typy 16, 18, 31, 33 a 35 jsou asociovány s genitálními dysplaziemi a SCC. U promiskuitních jedinců jsou běžné infekce mnoha typy HPV. Podle onkogenního potenciálu jsou rozlišovány tři základní typy HPV: 1. skupina HPV působící benigní léze s nízkým onkogenním potenciálem (HPV 6, 11, 42, 43, 44), 2. skupina HPV se středně velkým onkogenním potenciálem (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51-53, 55, 56, 58, 69), 3. skupinu tvoří vysoce onkogenní papilomaviry (HPV 16, 18). Přibližně 90 % všech akuminátních kondylomat je tvořeno typem HPV 6 nebo 11.

Epidemiologická data

Genitální HPV infekce se vyskytují nezávisle na pohlaví u všech ras a ve všech socioekonomických skupinách. Celosvětová odhadovaná prevalence HPV infekcí je podle Světové zdravotnické organizace (WHO) 9-13 %. Odhadovaná globální prevalence je 1 % u sexuálně aktivní populace. V roce 2002 bylo v Anglii hlášeno 70 000 nových případů akuminátních kondylomat, z tohoto počtu muži tvořili 53 % a ženy 47 %. Postiženi jsou zejména mladí, sexuálně aktivní jedinci mezi 16.-25. rokem věku.

Přenos a rizikové faktory

Akuminátní kondylomata se přenášejí sexuálním kontaktem (skin to skin kontakt) s infikovaným partnerem: genitogenitální styky, oro-genitální styky a genito-anální styky. Mikrotraumatizace epiteliálního povrchu při sexuálním styku usnadní průnik HPV k bazální vrstvě kůže a sliznice. Metabolicky aktivní a proliferující buňky bazálních vrstev kůže a sliznic jsou pak infikovány HPV. Onemocnění je vysoce kontagiózní, izolovaná HPV léze obsahuje milióny živých infekčních virionů. Přibližně u 2/3 jedinců, kteří mají sexuální kontakt s partnerem s manifestní formou akuminátních kondylomat, dochází k rozvoji klinicky manifestní HPV infekce. Mezi rizikové faktory HPV infekce anogenitálního traktu patří především rizikové sexuální chování postižených jedinců. Významným rizikovým faktorem je HPV infekce u sexuálního partnera. Časný nástup sexarche, promiskuita partnera/ů, množství sexuálních partnerů a frekvence sexuálních styků, nulliparita, nechráněné sexuální styky a infekce jinou STD (epidemiologická synergie) patří do skupiny faktorů rizikového sexuálního chování. Nízký ekonomickosociální statut a kouření jsou dalšími rizikovými faktory anogenitální HPV infekce. Nezanedbatelným rizikovým faktorem je rovněž imunosuprese postiženého jedince jakékoli etiologie (kortikosteroidní a imunosupresivní terapie, chemoterapie, diabetes mellitus, HIV infekce). Pacienti po transplantaci ledviny mají až 17krát vyšší incidenci genitálních HPV infekcí než imunokompetentní populace.

Psychosociální aspekty anogenitální HPV infekce

Akuminátní kondylomata mají signifikantní dopad na psychiku pacienta. První diagnóza akuminátních kondylomat má významné psychosexuální dopady. Pacienti trpí strachem z přenosu onemocnění a strachem z rekurencí, obávají se reakcí sexuálního partnera a jsou zvýšeně citliví na eventuální změny ve svém sexuálním životě. Akuminátní kondylomata tak mohou závažným způsobem narušit partnerský vztah. Po diagnóze onemocnění dochází u 10 % žen k rozpadu partnerského vztahu a u 17 % partnerských vztahů vznikají problémy. Rekurence akuminátních kondylomat působí nositelům četné psychologické problémy v rovině sebepodceňování, ztráty sebedůvěry, pocity nečistoty a kontaminace a někdy se rozvine obraz depresivního syndromu. Tyto psychologické problémy jsou dále zhoršovány opakovanými rekurencemi akuminátních kondylomat.

Patogeneze

HPV typ 6 a 11 je původcem akuminátních kondylomat v 90 %. Jedná se o vysoce infekční agens s inkubační dobou 3 týdnů až 8 měsíců. Většina HPV infikovaných pacientů, u kterých se infekce projeví rozvojem akuminátních kondylomat, zaznamená projevy onemocnění za 2-3 měsíce po nákaze. Spontánní regrese projevů se vyskytuje v 10-30 % případů, a to vzhledem k rozvoji antivirové, buňkami zprostředkované imunitní reakce. Po navozené regresi (spontánní či terapeutické) mohou subklinické infekce perzistovat celoživotně v hostitelském organismu. Rekurence projevů se objevují jak u imunokompetentních, tak také u imunokompromitovaných jedinců. Rekurence akuminátních kondylomat jsou časté, a to dokonce i po účinné terapii vedoucí k vymizení projevů onemocnění. Je to dáno perzistencí latentní HPV infekce v normálně vyhlížející perilezionální kůži či sliznici. Rekurence projevů jsou častěji vyvolány reaktivací subklinické, perzistující infekce než novou reinfekcí.

V těhotenství se díky přirozené imunosupresi mohou projevy akuminátních kondylomat zhoršit. Vaginální postižení ohrožuje pacientky sekundárními bakteriálními komplikacemi a lokalizace akuminátních kondylomat v porodním kanále může být během porodu zdrojem infekce HPV pro novorozence s rozvojem rekurentní respirační papilomatózy a akuminátních kondylomat v orální a anogenitální lokalizaci. Významnou skutečností je prokázaná onkogenicita HPV infekce, a to především u podtypů 16, 18, 31 a 33. Tyto podtypy HPV participují na rozvoji cervikálních dysplazií a cervikálního spinocelulárního karcinomu (SCC), bowenoidní papulózy, in situ a invazívního SCC vulvy a penisu a análního SCC u osob praktikujících receptivní anální styky (ženy a homosexuální muži). Exofytické akuminátní projevy jsou pravděpodobně více infekční než subklinické projevy. Imunosuprese hostitele vede k rozvinutí projevů HPV infekce a k rychlejší progresi HPV projevů do fokální intraepiteliální neoplázie.

Klinická manifestace

Inkubační doba je několik týdnů, měsíců až let. Asi jen 1 % anogenitálních HPV infekcí je klinicky manifestních a podle klinického nálezu pak rozlišujeme čtyři základní typy akuminátních kondylomat : 1. malé, drobné papulky 1-2 mm, 2. květákovité, akuminátní léze, 3. keratotické projevy, 4. ploché papuly a plaky nejčastěji lokalizované na cervixu. Léze jsou barvy kůže, růžové, červené nebo nahnědlé barvy. Mohou být solitární nebo mnohočetné. Predilekce u mužů: frenulum, sulcus coronarius a glans penis (10 %) (Obr. 1 a 2), prepucium (8 %), kůže penisu (51 %), skrotum (1 %) a uretrální ústí (10 %).

Obr. 1 Akuminátní kondylomata kořene penisu a podbřišku

Obr. 2 Akuminátní kondylomata vnitřního listu předkožky

Predilekce u žen: vulva (66 %), vagina (37 %), cervix (8 %). U obou pohlaví bývá postižena perineální, perianální a anální oblast (Obr. 3) (23-34 %, častější postižení u osob s receptivním análním stykem), uretrální meatus, uretra, močový měchýř, orofarynx. Obvykle jsou projevy asymptomatické a nositeli činí obtíže kosmeticky nepřijatelný vzhled projevů. Vzácně mohou jedinci pociťovat svědění, pálení, krvácení, vaginální a uretrální dyskomfort, dyspareunii a zcela vzácně obstrukci uretry, vaginálního ústí či análního otvoru, pokud jsou léze objemnějšího charakteru. K lepší vizualizaci projevů onemocnění může přispět test s trichloroctovou kyselinou, kdy hyperkeratotický povrch akuminátních kondylomat po natření 5% roztokem s trichloroctovou kyselinou do 10-15 minut zbělá. Je nutno mít na paměti, že se nejedná o specifický průkaz akuminátních kondylomat.

Obr. 3 Akuminátní kondylomata anální krajiny

Diferenciální diagnóza

Akuminátní kondylomata je nutno odlišit od sebaceózních genitálních žlázek (Obr. 4) (neškodná změna projevující se žlutobělavými uzlíky v oblasti penisu a prepucia), papillae coronae glandis (anatomická varianta s jemnými bělavými papilami na přechodu sulcus coronarius a glans penis, tyto projevy se při testu s kyselinou octovou nezabarvují doběla – Obr. 5), maligního melanomu v genitoanální lokalizaci, spinocelulárního karcinomu, vulgární veruky, seboroické keratózy, pigmentových névů, angiokeratomu, lichen planus, lichen nitidus, molluscum contagiosum, condylomata lata jako projev sekundárního stadia syfilis (pozitivní sérologické testy na syfilis), folikulitidy a nodulárních projevů svrabu.

Obr. 4 Ektopické mazové žlázky penisu

Obr. 5 Papillae coronae glandis

Diagnostika

Akuminátní kondylomata jsou diagnostikována především z klinického nálezu, v případě potřeby je možno provést biopsii. Bělení 5% trichloroctovou kyselinou může pomoci vizualizovat projevy onemocnění. Cytologické vyšetření stěrů z cervixu u žen a análních stěrů u žen a homosexuálních mužů barvením podle Papanicolaoua detekuje cervikální a anální dysplazie či malignity. Nevýhodou těchto vyšetření je vysoká falešná negativita výsledků vyšetření u pacientů s buněčnými abnormalitami cervikálního a análního kanálu. Při pochybnostech je nutno provést ve spolupráci s gynekologem, resp. gastroenterologem kolposkopii, resp. rektoskopii. Trvají-li nadále pochybnosti o charakteru léze, je indikována biopsie s histologickým vyšetřením. Biopsie je rovněž indikována v případě nejasné diagnózy, u projevů nereagujících na standardní terapii a u projevů, které se během terapie zhoršují.

Dále pak jsou k biopsii indikovány všechny suspektní projevy na cervixu a v anální krajině k vyloučení či potvrzení diagnózy spinocelulárního karcinomu in situ (SCCIS) či invazívního spinocelulárního karcinomu (SCC). V případě akuminátních kondylomat prokáže dermatohistopatologické vyšetření akantotickou epidermis s parakeratózou a charakteristickou vakuolizací epiteliálních buněk, v dermis pak nalézáme dilataci kapilár a lymfocytární infiltráty. Detekce virové HPV-DNA metodou hybridizace in situ lze provádět ve stěrech z projevů či v biotických vzorcích a typizovat HPV infekci podle onkogenního potenciálu, jak bylo uvedeno výše. Pozitivita sérologických vyšetřovacích metod je indikátorem nechráněných sexuálních praktik u HPV infikovaných jedinců. Titry protilátek proti HPV nekorelují s tíží onemocnění ani neslouží jako marker úspěšnosti zvolené terapie. Sérologické vyšetření k vyloučení syfilitické infekce by mělo být provedeno u každého pacienta léčeného pro akuminátní kondylomata. Rovněž by měla být těmto pacientům rutinně nabídnuta možnost HIV testu.

Terapie

Terapie akuminátních kondylomat by měla být v ideálním případě kurativní a bez rizika rekurence onemocnění po zvolené terapeutické modalitě. V současnosti neexistuje léčebná modalita, která by byla 100% kurativní a bez rizika rekurence onemocnění. Všechny terapeutické metody jsou spojeny s lokálními nežádoucími reakcemi v místě aplikace, které se projevují svěděním, zarudnutím, otokem, erozemi a bolestivostí. Léčebné modality lze dělit z mnoha hledisek, následující modifikované dělení podle prof. Lottiho rozděluje terapeutické možnosti takto: 1. topická farmaka * cytotoxické látky: podofylin, podofylotoxin, trichloroctová kyselina * DNA inhibitory: 5-fluorouracil * modifikátory imunitní odpovědi: imiquimod, resiquimod * virostatika: interferony, cidofovir, oxid dusnatý 2. dermatochirurgické destrukční metody: * kryoterapie * chirurgické metody: shave excize, scissors excize, exkochleace * elektrochirurgické zákroky * laserové ablativní metody

Podofylin

Podofylin je rozmělněná pryskyřice noholistu získaná extrakcí ze sušených kořenů rostliny Podophyllum peltatum (Severní Amerika) nebo Podophyllum emodi (Indie). Obsahové látky pryskyřice noholistu (podofylinu) jsou volné a glykozidicky vázané lignany. Nejdůležitějším glykozidem jsou podofylofoxin (50 %), a-peltatin a b-peltatin. Účinnost lignanů je podmíněná laktonovým kruhem v poloze trans-. Na C-3 v molekule podofylinu lehce nastává epimerizace, kdy vznikají prakticky neúčinné, ale stabilní cis-izomery. Podofylin zastavuje buněčné dělení v premitotické fázi. Cytotoxický mechanismus účinku je tedy dán jeho antimitotickým efektem. K léčbě se používá 15-25% roztok podofylinu v absolutním alkoholu. Roztok s obsahem směsi účinných látek není standardizován a po postupném odpařování absolutního alkoholu dochází k nekontrolovatelnému zvýšení koncentrace účinných látek v receptuře.

Roztok je nutno pečlivě aplikovat na postižená místa s omytím za 4 hodiny od aplikace, a to jen ve zdravotnickém zařízení. Okolní kůži a sliznici je nutno chránit zinkovou pastou. Po aplikaci podofylinu vznikají lokální nežádoucí reakce. Až 65 % léčených pacientů popisuje tranzientní pálení, bolestivost, erytém, edém a eroze v místě aplikace podofylinu. Vzácně může u neobřezaných mužů vzniknout iatrogenní fimóza. Podofylin vykazuje významné nežádoucí účinky systémového charakteru. Popsány jsou trombocytopenie, leukocytopenie, periferní neuropatie, vomitus, selhání kardiovaskulárního systému a kóma. Z tohoto důvodu je aplikace podofylinu limitována na plochu maximálně 10 cm2 nebo 0,5 ml na ložisko akuminátních kondylomat za jedno sezení a/nebo na ložisko vaginálních akuminátních kondylomat o ploše menší než 2 cm2 /týdně! Podofylin je absolutně kontraindikován v těhotenství pro riziko úmrtí plodu. Pro svůj onkogenní potenciál nesmí být podofylin aplikován na oblast cervixu a na anální sliznici.

Podofylotoxin

Podofylotoxin je purifikovaným extraktem podofylinu v koncentraci 0,5 % v roztoku a 0,15 % v krému. Jedná se o čištěný a standardizovaný produkt určený k domácí aplikaci pacientem. Léčebná kúra se skládá ze 4 cyklů. Každý cyklus sestává z aplikace podofylotoxinu 2krát denně po dobu tří následujících dnů a pak následuje čtyřdenní pauza. Krém je pacienty preferován v domácí léčbě, zejména pokud je postižen anální kanál. Mechanismus účinku podofylotoxinu, nežádoucí účinky a kontraindikace jsou stejné jako u podofylinu. U neobřezaných mužů mizí 70-90 % všech akuminátních kondylomat během prvních dvou léčebných cyklů. Účinnost podofylotoxinu je menší u žen a obřezaných mužů. V této skupině pacientů je vymizení akuminátních kondylomat popisováno v méně než 50 % případů. Riziko rekurencí po léčbě podofylotoxinem varíruje v rozmezí 9,75-60 %. Akuminátní kondylomata, která nevymizí po kúře 4 cyklů aplikace podofylotoxinu, by měla být léčená jinou léčebnou modalitou. Akuminátní kondylomata lokalizovaná u ústí močové trubice a na keratinizované kůži jsou vůči podofylotoxinu často refrakterní.

Trichloroctová kyselina

80-90% roztok trichloroctové kyseliny (TCA) je dostupný v terapii akuminátních kondylomat pouze na klinickém pracovišti. Trichloroctová kyselina je silným leptadlem kůže a sliznic, mechanismus účinku je dán koagulační nekrózou celulárních proteinů. Aplikace 1krát týdně, maximálně šest cyklů léčebné kúry. Intenzívní pocit pálení v místě aplikace vzniká po 5-10 minutách od aplikace kaustického roztoku s obsahem TCA. Je nutná pečlivá ochrana okolní kůže či sliznice bílou vazelínou nebo zinkovou pastou. Neutralizační látka (natrium bikarbonát) by měla být dostupná v případech nadměrné aplikace či zatečení roztoku s obsahem TCA. Terapie akuminátních kondylomat pomocí TCA je doporučena jen zkušenému personálu. Rizika metody vycházejí z nekontrolovatelné hloubky penetrace TCA, což vede k prodlouženému hojení, vzniku ulcerací, jizvení a dyskomfortu pacienta. 70-81 % pacientů odpovídá na léčbu akuminátních kondylomat pomocí TCA, nicméně riziko rekurence se pohybuje okolo 36 %.

5-fluorouracil

Jedná se o fluorovaný pyrimidinový antimetabolit dostupný v 5% krému. Mechanismus účinku je dán blokádou syntézy DNA. V léčbě akuminátních kondylomat je možná i aplikace intrauretrální a intravaginální nebo jako adjuvantní terapie po laserové ablaci, kdy výrazně redukuje riziko rekurencí akuminátních kondylomat. Aplikujeme zevně na akuminátní kondylomata, nezbytná je ochrana okolní kůže či sliznice zinkovou pastou. Fluorouracil je silně toxický a snadno penetruje kůží a sliznicí. Celková plocha léčená fluorouracilem by proto v léčbě akuminátních kondylomat neměla přesáhnout 25 cm2. Použití fluorouracilu v léčbě akuminátních kondylomat je limitováno nežádoucími účinky, které mohou být dlouhodobého charakteru, např. neovaskularizace a pálení vulvy, výskyt intravaginálních ulcerací. Přípravek s obsahem fluorouracilu je teratogenní, proto je fluorouracil kontraindikován v těhotenství a laktaci.

Imiquimod

Imiquimod je derivátem imidazochinolinu a spolu s resiquimodem je řazen do nové skupiny modifikátorů imunitní reakce. Vykazuje významné antivirotické a antitumorózní účinky. Tyto účinky imiquimodu nejsou přímé, ale jsou dány stimulací imunitního systému kůže. Mechanismus účinku imiquimodu: imiquimod se váže na toll like receptory (TLR), a to na sedmý podtyp tohoto receptoru (TLR-7) na imunitních buňkách kůže. Po vazbě imiquimodu na TLR-7 dochází k aktivaci tohoto receptoru s následnou indukcí transkripčního faktoru NF-aB a následnou produkcí prozánětlivých cytokinů (IFN-a, IFN-d, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8, IL -10, IL-12), které jsou zodpovědné za komplexní antivirový a antitumorózní účinek. Imiquimod je dostupný v 5% krému (Aldara) pro léčbu akuminátních kondylomat (Obr. 6 a 7).

Obr. 6 Akuminátní kondylomata penisu před léčbou imiquimodem

Obr. 7 Akuminátní kondylomata penisu, stav 10. týden po terapii imiquimodem

Preparát není určen k léčbě uretrálních či cervikálních akuminátních kondylomat. V případě léčby perigenitálních akuminátních kondylomat nebyl prokázán vliv imiquimodu na reprodukční schopnosti jedince, přesto léčba akuminátních kondylomat imiquimodem není v těhotenství doporučena. Krém je aplikován na projevy akuminátních kondylomat 3krát týdně (pondělí – středa – pátek) na 6-10 hodin s následným omytím vodou a mýdlem. Maximální doba terapie 5% imiquimodem je 16 týdnů. Více než 2/3 pacientů vykazují vymizení akuminátních kondylomat okolo 10. týdne terapie imiquimodem. 77 % žen s akuminátními kondylomaty vykázalo po léčbě imiquimodem kompletní vymizení projevů, u neobřezaných mužů s akuminátními kondylomaty léčených imiquimodem bylo procento kompletního vymizení 62 %. Pacienti léčení imiquimodem vykazují nejnižší riziko rekurence akuminátních kondylomat: 8,8-13 %. Incidence nežádoucích účinků za terapie imiquimodem je 28 %. Nežádoucí účinky představují především lokální účinky v místě aplikace – svědění, pálení a bolestivost kůže. Tyto nežádoucí účinky jsou přechodného charakteru.

Interferony (IFNs)

Byla popsána nejrůznější léčebná schémata v terapii akuminátních kondylomat využívající antivirových účinků topického interferonu alfa, beta i gama v krémovém nebo gelovém vehikulu a také po intralezionální aplikaci. V intralezionální aplikaci se subkutánně aplikuje do míst s projevy akuminátních kondylomat dávka interferonu alfa 3 milióny IU 3krát týdně po dobu 12 týdnů. Léčbu doprovází systémové nežádoucí účinky podobné chřipce. Tyto lze minimalizovat podáním 500 mg paracetamolu spolu s aplikací interferonu a opětovné podání 500 mg paracetamolu za dvě hodiny od aplikace interferonu. Rutinně se terapie topickými či intralezionálními interferony nevyužívá z důvodu značné finanční zátěže, systémových nežádoucích účinků a variabilní odpovědi na terapii. Terapie topickými interferony je doporučena pouze jako adjuvantní terapie po laserové ablaci pro snížení rizika rekurence akuminátních kondylomat.

Cidofovir

U terapeuticky refrakterních projevů akuminátních kondylomat, zejména u HIV pozitivních, se v léčbě s úspěchem využívá topické virostatikum s obsahem 1% cidofoviru v krému.

Oxid dusnatý

Zcela nově je pro své výrazné antivirotické a imunomodulační účinky zkoušen v léčbě akuminátních kondylomat oxid dusnatý. V gelové textuře je obsažen 3% natrium nitrit, ze kterého je po topické aplikaci oxid dusnatý uvolněn. Jedná se zatím pouze o pilotní studie se slibnými výsledky.

Kryoterapie

Mechanismem účinku kryoterapie tekutým dusíkem je nekróza na dermoepidermální junkci a trombóza dermální mikrovaskulatury. Léčba se provádí aplikací vatového tampónu promraženého tekutým dusíkem či přímou aplikací kryosondy kryokauteru na ložisko akuminátních kondylomat do vzniku 2-3 mm promraženého „haló“ okolo kryodestruované léze. Léčba může být opakována v týdenních či dvoutýdenních intervalech. Kryoterapie je metodou jednoduchou a levnou, na druhou stranu po pacienta bolestivou; vzácně se vyskytuje jizvení a depigmentace ošetřených ploch. Klinické studie prokazují účinnost kryodestrukčních metod v léčbě akuminátních kondylomat v 63-89 %, nicméně technika aplikace tekutého dusíku není standardizována a v praxi jsou nutná opakovaná ošetření projevů onemocnění, neboť riziko rekurence po kryodestrukční terapii je 21-37,5 %.
Dermatochirurgické metody

Dermatochirurgické metody bývají na většině pracovišť metodou první volby. Je velmi obtížné poskytnout návod, kterou metodu zvolit. Volba chirurgické techniky závisí na lokalizaci akuminátních kondylomat, na tradici pracoviště a na zkušenosti ošetřujícího personálu. Vzhledem ke skutečnosti, že pracujeme v anogenitální krajině, je doporučována rutinní aplikace topického anestetika (např. EMLA krém, Mesocain gel) před aplikací infiltrační lokální anestézie. Přísada adrenalinu k roztoku lokálního anestetika je v oblasti penisu a klitorisu kontraindikována. Infiltrační lokální anestézie separuje a elevuje exofytické léze akuminátních kondylomat, což usnadní jejich odstranění. Většina pacientů s akuminátními kondylomaty je léčena exkochleací, shave excizí či scissors excizí. End-pointem terapie je objevení krvácení z papilární dermis. Hlubší destrukce není doporučována, neboť vede k fibróze a jizvení. Hemostáza hemostatickým roztokem či elektrokoagulací není nezbytná. Všechny léze akuminátních kondylomat léčené chirurgickými technikami „virtuálně“ vymizí, avšak riziko rekurence onemocnění po zákroku je 20-30 %.

Elektrochirurgie

Rutinně je využívaná technika elektrokoagulace akuminátních kondylomat pracující na principu fyzikální destrukce projevů onemocnění. Riziko rekurence projevů akuminátních kondylomat je po elektrochirurgických metodách 25-33 %.

Laserová ablace

CO2 laser a erbiový laser jsou určeny k vaporizaci projevů akuminátních kondylomat a mohou být využity k léčbě na anatomicky méně přístupných místech, jako jsou např. ústí uretry či anální kanál. Riziko rekurence onemocnění po laser ablativních technikách se pohybuje v rozmezí 60-77 %. Všechny elektrochirurgické a laserové zákroky je nutno provádět v lokální anestézii, v roušce a za použití odsávacích zařízení, neboť odpařováním lézí dochází k uvolňování HPV-DNA, která může být potenciálním zdrojem infekce respiračního traktu ošetřujícího personálu. Jizvení po elektrokoagulačních a laserových metodách může vzniknout v závislosti na anatomické lokalizaci a hloubce tkáňové destrukce.

Vakcinace

S rozvojem genového inženýrství byla vyvinuta neinfekční, rekombinantní kvadrivalentní vakcína. Tato vakcína byla připravena z vysoce čištěných, viru podobných částic (VLPs – virus-like particles) velkého kapsidového proteinu L1 HPV typů 6, 11, 16 a 18. VLPs neobsahují virovou DNA, nemohou infikovat buňky, množit se či způsobovat onemocnění. Vakcína je určena k prevenci vysokého stupně cervikální dysplazie (CIN 2/3), cervikálního karcinomu, vysokého stupně vulvárních dysplastických lézí (VIN 2/3) a akuminátních kondylomat v příčinné souvislosti s HPV typem 6, 11, 16 a 18. Základní vakcinační řada sestává ze 3 samostatných 0,5 ml dávek podaných intramuskulárně podle schématu: 0, 2, 6 měsíců. Vakcína znamená zásadní průlom v prevenci druhé nejčastější malignity u žen, cervikálního karcinomu, asociovaného v 70 % s HPV infekcí. V 50 % případů cervikálního karcinomu detekujeme HPV-16, ve 20 % případů cervikálního karcinomu prokazujeme HPV-18. Vakcína se může uplatnit v prevenci akuminátních kondylomat. Nicméně je nutno poznamenat, že očkování kvadrivalentní vakcínou nezajistí všem očkovaným ochranu před HPV infekcí (účinnost vakcíny není 100 %) a vakcína nechrání vůči jiným HPV typům, než na které je zaměřena. Rovněž není v současnosti známa délka ochrany po vakcinaci. Je zapotřebí dalších klinických studií, které by srovnaly a zhodnotily jednotlivé výše uvedené modality terapie akuminátních kondylomat s vakcinací proti HPV. Závěr

Akuminátní kondylomata jsou velmi častým onemocněním, které je způsobeno infekcí lidskými papilomaviry (HPV). Subtypy HPV zodpovědné za akuminátní kondylomata (HPV 6 a 11) se primárně přenášejí pohlavním stykem. Výskyt akuminátních kondylomat se již po několik desetiletí celosvětově zvyšuje a v současné sobě jsou akuminátní kondylomata jedním z nejčastějších genitálních dermatologických onemocnění. Odhaduje se, že akuminátními kondylomaty trpí 1 % sexuálně aktivních jedinců ve věku mezi 15-49 lety. Hlavním požadavkem na terapii akuminátních kondylomat je kompletní vyléčení s minimálními rekurencemi onemocnění. Současná léčba akuminátních kondylomat se zaměřuje na likvidaci viditelných lézí, nikoliv na základní virovou příčinu. Proto je popsána paleta nejrůznějších léčebných modalit, které jsou však spojeny s vysokými procenty rekurencí onemocnění. U většiny případů prvního výskytu akuminátních kondylomat se iniciálně doporučuje domácí léčba, kterou si pacient sám doma aplikuje. Pacienti upřednostňují léčbu, kterou si sami aplikují, neboť tato domácí léčba je pro pacienty pohodlnější než léčba ablativní či cytotoxická. Imiquimod a podofylotoxin jsou jedinou variantou léčby aplikovanou samotným pacientem, která je doporučována jako léčba první linie.

Metaanalýzy dostupných údajů z klinických studií prokázaly, že imiquimod poskytuje pacientům vyšší procento kompletního vyléčení (imiquimod: ženy 75,5 % a neobřezaní muži 61,8 % vs. podofylotoxin: ženy 50 %, neobřezaní muži 70-90 %), nižší riziko rekurencí (9-14 % imiquimod vs. 10-60 % podofylotoxin) než podofylotoxin a léčba imiquimodem je ekonomicky výhodnější než terapie podofylotoxinem. Proto je imiquimod lékem první linie v domácí terapii akuminátních kondylomat.
V terapii intravaginálních akuminátních kondylomat je doporučována kryoterapie a aplikace TCA. Podofylin je možno aplikovat maximálně 1krát týdně na plochu vagíny menší než 2 cm2. Pro rekurentní či rezistentní projevy je vyhrazen 5-fluorouracil v dávkování 1-3krát týdně s ochranou vaginální sliznice měkkou zinkovou pastou či zinkovým olejem. Před zahájením terapie akuminátních kondylomat na cervixu je doporučeno kolposkopické vyšetření včetně biopsie léze. Pokud není přítomna cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN), pak je lékem volby kryoterapie či TCA. Pokud je přítomna CIN, pak nutná konzultace s gynekologickým pracovištěm.

Pro akuminátní kondylomata v uretrálním ústí je doporučována pečlivá aplikace standardní terapie, při rekurentních a rezistentních projevech 5-fluorouracil. Lékem volby intraanálních akuminátních kondylomat je kryoterapie, TCA, elektrochirurgie a laser ablace. V graviditě nepoužívat v léčbě podofylotoxin, podofylin a 5-flourouracil pro jejich teratogenní účinky. Léčba imiquimodem není v těhotenství rovněž doporučena, ale teratogenní vliv imiquimodu nebyl v klinických studiích prokázán. Cílem terapie je zmenšit množství lézí, a tím redukovat neonatální expozici viru HPV. Aby byla léčba akuminátních kondylomat úspěšná, nestačí zvolit léčebnou modalitu s nejlepšími výsledky vyléčení a minimálním rizikem rekurence, je nutno také vždy vyšetřit a event. léčit všechny sexuální partnery nemocného s akuminátními kondylomaty. Používání kondomu přispívá k prevenci infekce akuminátními kondylomaty u nových sexuálních partnerů nemocných. Nezbytná je rovněž osvěta o původu, charakteru a možnostech terapie akuminátních kondylomat a zdůraznění zásad bezpečného sexu individuálním pohovorem. Rutinní součástí pohovoru by měla být nabídka HIV testu a event. psychosexuální rozhovor. Jen komplexním pohledem na problematiku anogenitálních HPV infekcí můžeme těmto pacientům nabídnout účinnou a bezpečnou terapii s minimem rekurencí onemocnění.


O autorovi: MUDr. Radek Litvik
Fakultní nemocnice v Ostravě, Kožní oddělení

e-mail: radek.litvik@fno.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!