Akutní virové hepatitidy

Akutní virová hepatitida je klinický syndrom způsobený pěti různými viry. Hepatotropní viry je skupina rozdílných, nepříbuzných patogenů, které mají schopnost vyvolat zánět a nekrózu jater. Viry jsou podle cesty přenosu rozděleny na skupinu enterálních a parenterálních.

Souhrn

Viry hepatitidy A a E jsou přenášeny fekálněorální cestou a nezpůsobují chronické onemocnění. Viry hepatitidy B, C a D jsou přenášeny parenterálně, způsobují akutní i chronickou formu onemocnění a v případě perzistence v organismu jsou rezervoárem pro šíření infekce a mohou vést k chronickému postižení jater. Klinická manifestace virových hepatitid je velmi podobná, a proto je lze odlišit pouze sérologicky.

Summary

Galský, J. Acute viral hepatitis

Acute viral hepatitis is a distinct clinical syndrome that can be caused by five separate, unrelated viruses. The hepatotropic viruses are the group of diverse pathogens that share ability to cause inflammation and necrosis of the liver. The viruses are divided into enteral and parenteral groups on the basis of their mode of transmission. Hepatitis A virus and hepatitis E virus are enterically transmited and do not exist a chronic carrier state. Hepatitis B, C and D viruses are parenterally transmited, occur in both acute and chronic forms, and when persist in a chronic state, serve as reservoir for infection and they are capable of leading to chronic liver injury. The clinical manifestations of the five forms of viral hepatitis are quite similar, and the diseases can be distinguished only by serologic assays.

Akutní a chronické virové hepatitidy postihují stovky miliónů obyvatel naší planety, ročně umírají na tato onemocnění milióny lidí. Virové hepatitidy jsou globálním problémem a řadí se svojí morbiditou a mortalitou mezi nejzávažnější infekční onemocnění. Jsou popisovány již ve starověku, například v hippokratovském korpusu, spisech mnoha anonymních autorů se zaměřením na medicínu a filosofii.(1) Ale až do 2. světové války, kdy byly pojmenovány jako „katarální žloutenky“, bylo minimálně poznatků o onemocnění a nebyly žádné vědomosti o etiologických agens. Nejdříve byly epidemie „infekčních žloutenek“ fekálně-orální cestou, kontaminovanou potravou a vodou, označeny jako virová hepatitida A, o mnoho let později se stejným přenosem i virová hepatitida E. Skutečný průlom přinesl objev „australského antigenu“ (Baruch S. Blumberg a kolektiv), jenž otevřel novou epochu diagnostiky a následně i léčby virových hepatitid.

Hepatotropní viry jsou skupina zcela odlišných patogenů, které mají společnou schopnost zapříčinit zánět a nekrózu jaterního parenchymu. Termín virová hepatitida je běžně užívaný pro onemocnění způsobené „obligatorně“ hepatotropními viry. Jedná se o systémové onemocnění s převážným postižením jater. Virové hepatitidy je možné rozdělit alfabeticky, A-E, podle cesty přenosu na enterální a parenterální, podle etiologického agens na způsobené RNA a DNA viry, kompletním nebo nekompletním virem, podle přirozeného průběhu na spontánně regredující nebo s možností přechodu do chronicity, včetně rozvoje následných stavů (jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu). V současnosti je velmi dobře charakterizováno pět hepatotropních virů, které jsou etiologickým agens většiny virových hepatitid.

Virus hepatitidy A, hepatitis A virus (HAV), virus hepatitidy B, hepatitis B virus (HBV), virus hepatitidy C, hepatitis C virus (HCV), inkompletní virus hepatitidy D, hepatitis delta virus (HDV) a virus hepatitidy E, hepatitis E virus (HEV). Virové hepatitidy A a E probíhají pouze jako akutní forma onemocnění. U virové hepatitidy E byla ojediněle popsána chronická forma u imunosuprimovaných jedinců po transplantaci solidních orgánů. Virové hepatitidy B, D a C probíhají jako akutní i chronické onemocnění. Chronické onemocnění je současně závažným rezervoárem pro šíření infekce. Zánětlivé onemocnění jater mohou způsobit i další viry, například Epstein-Barrové virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), herpes simplex virus (HSV), varicella-zoster virus (VZV), virus zarděnek, spalniček a příušnic, žluté zimnice, coxsackie B virus, adenoviry (Tab. 1).

Tab.
1 – Charakteristika pěti hepatotropních virů způsobujících virovou hepatitidu

Epidemiologie

Virové hepatitidy se vyskytují kosmopolitně. Incidence u jednotlivých hepatitid je rozdílná podle socioekonomické vyspěAkutní losti regionů, jejich komunální a osobní hygieny, úrovně zdravotnictví; dále na základě prevalence chronických hepatitid B, C a D, resp. osob, u nichž dochází k replikaci viru a jež jsou rezervoárem pro další možné šíření onemocnění. V České republice i v celé Evropské unii dochází v posledních letech k poklesu incidence akutních virových hepatitid. Tato skutečnost je dána rozvojem zdravotnictví a preventivními programy, nespecifickou i specifickou prevencí. Jedná se o používání jednorázových pomůcek ve zdravotnických zařízeních, zvýšení úrovně dezinfekce a sterilizace, vyšetřování dárců krve a především očkování nejdříve rizikových skupin proti virové hepatitidě B a od roku 2001 celoplošné očkování proti této hepatitidě.

V posledních letech se zvyšuje i proočkovanost populace proti virové hepatitidě A. Navíc v roce 2009 byli – jako riziková skupina – očkováni někteří uživatelé drog. Roční incidence akutních virových hepatitid v České republice se pohybuje kolem 0,015 %, s trvalým poklesem výskytu virové hepatitidy B, se zcela raritním výskytem koinfekce nebo superinfekce virovou hepatitidou D, se stabilní situací u akutní virové hepatitidy C a mírným nárůstem virové hepatitidy E.(2) Vzhledem ke změně rizikových skupin (nejrizikovější skupina intravenózních uživatelů drog) u virové hepatitidy C lze předpokládat ve skutečnosti vyšší incidenci, než je udávána v hlášení infekčních nemocí. Poslední velká epidemie virové hepatitidy A v České republice byla v roce 1979. Proto je i neočkovaná populace vysoce vnímavá k infekci. Do roku 2008 se jednalo především o importované nákazy a malé série případů. V letech 2008 a 2009 se vyskytly lokální epidemie s nárůstem incidence VHA.

Patogeneze jaterního poškození u virových hepatitid stále není zcela objasněna. Předpokládá se, že žádný z pěti virů není přímo cytopatogenní a že k poškození hepatocytů dochází na základě imunitní odpovědi. Cytotoxické T-lymfocyty, reagující na expresi virových antigenů na povrchu membrány jaterních buněk, hrají v tomto procesu hlavní roli. Na poškození hepatocytů a zánětu během akutní virové hepatitidy se podílí také prozánětlivé cytokiny, přirození zabíječi – NK (natural killers) buňky a na protilátkách dependentní cytotoxické buňky. Uzdravení, restaurace z akutní virové hepatitidy je provázena zvyšujícími se titry protilátek proti povrchovým virovým antigenům, jako anti-HAV, anti-HBs, anti-HCV-E1 a E2 a antiHEV. Tyto protilátky mohou zajišťovat ochranu před reinfekcemi.

Klinická manifestace

Průběh akutní virové hepatitidy je značně variabilní, od asymptomatického nebo abortivního až po fulminantní. Onemocnění může být „self-limited“, se spontánní úzdravou, relapsující nebo může přecházet do chronického stadia. Vyskytují se anikterické i ikterické formy. Inkubační doba je závislá na etiologickém agens a na expoziční dávce v rozmezí od 2 do 24 týdnů. Během této fáze může být virus detekovatelný v krvi, ale enzymy jaterní cytolýzy jsou v normě, stejně i bilirubin, a nejsou detekovatelné protilátky. Preikterická fáze onemocnění je provázena nespecifickými symptomy jako například únavou, nechutenstvím nebo poruchami chuti a čichu, nevolností a neurčitými bolestmi v pravém podžebří, artralgiemi (zvláště virová hepatitida B). U subklinických a anikterických forem může být vyjádřena pouze tato fáze, trvající 2 dny až několik týdnů, u ikterických forem postupně narůstají hladiny aminotransferáz, objevuje se tmavá moč, světlá stolice a ikterus, při kterém může být i pruritus.

Může přetrvávat anorexie, dysgeusie, dyspepsie a ztráta hmotnosti. Při fyzikálním vyšetření pozorujeme žluté zbarvení kůže a sklér, pohmatovou citlivost v hypochondriu, někdy hepatomegalii a splenomegalii. Laboratorně jsou zvýšené především aminotransferázy, většinou více než 10krát nad normu, a bilirubin. Během symptomatické, ikterické fáze klesá virová nálož v krvi i v játrech. Trvání klinického obrazu je variabilní, nejčastěji 1-3 týdny. Nejvážnější komplikací je jaterní selhání. Jako fulminantní hepatitida je označováno onemocnění s vyjádřenou encefalopatií, i když příznaky mohou být někdy diskrétní (změna v chování, nespavost, agresivita). Nejvýznamnější prognostický faktor nebezpečí jaterního selhání je prodloužení protrombinového času, u hepatorenálního selhání také kreatinin v séru. Špatnou prognózu ukazuje přetrvávající progrese ikteru, ascites nebo rychlé zmenšování velikosti jater. Na druhé straně hladiny aminotransferáz nebo virová nálož mají velmi malou prognostickou hodnotu.

Akutní virová hepatitida může mít cholestatickou formu s protrahovaným nebo fluktuujícím ikterem, se zvýšenými hodnotami cholestatických enzymů v séru. Na ultrazvukovém vyšetření se někdy objevuje zahuštěná žluč nebo sludge způsobený vyTab. lučováním viru a poškozených buněk přes žlučový pól. Cholestáza je benigní a regreduje bez následků. U 10-20 % akutních hepatitid se vyvíjí syndrom podobný sérové nemoci (serum sickness-like syndrom) s vyrážkou, kopřivkou, artralgiemi. Tento imunokomplexový syndrom se objevuje většinou v preikterické fázi onemocnění, a proto je nemocný vyšetřován a někdy léčen pro zcela jiná onemocnění. Jiné extrahepatální komplikace jsou u akutní virové hepatitidy vzácné.

Akutní virová hepatitida B, C a D může přejít do chronického onemocnění s možným rozvojem následných stavů, jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu. Obecně uznávané kritérium přechodu do chronicity je onemocnění trvající déle než 6 měsíců od začátku klinických příznaků. Při sledování přirozeného průběhu akutní virové hepatitidy lze již ve třetím měsíci predikovat přechod do chronické virové hepatitidy.

Diagnóza a diferenciální diagnóza

Určitým vodítkem mohou být anamnestické údaje – vakcinace a proběhlá onemocnění, rizikové chování, pobyt v rizikových oblastech. Podle klinického průběhu a laboratorních biochemických vyšetření nelze určit etiologii virové hepatitidy. K určení mohou pomoci sérologické testy a molekulárně-biologické vyšetření (Tab. 2).

Tab. 2 – Sérologická a molekulárněbiologická diagnostika virových hepatitid

Širší diferenciální diagnostika hepatitid zahrnuje zánětlivá onemocnění jater indukovaná infekčním agens, ale i mnoho dalších postižení neinfekčního původu. Z infekčních nemocí je u nás nejčastější syndrom infekční mononukleózy, z neinfekčních musíme pomýšlet na etylickou hepatitidu, léky nebo léčivými bylinami indukovanou hepatitidu, autoimunitní hepatitidu, u cholestatických forem na extrahepatální cholestázu při cholelitiáze, cholescystitidě apod. (Tab. 3).

Tab. 3 – Akutní virová hepatitida A–E –
diferenciální diagnostika

Terapie

U nekomplikované akutní virové hepatitidy je indikována pouze symptomatická terapie. V akutní fázi se doporučuje klid na lůžku, absolutní abstinence a zamezení expozici látkám hepatotoxickým a způsobujícím intrahepatální cholestázu, upravení medikace a vyloučení případných bylinných přípravků. Strava by měla být vyvážená „ad libitum“, podle chuti. Přechodné nechutenství nebo změny chuti samy u nemocného limitují stravu. V případě dlouhodobější anorexie je nutné podávat energetické infúze k zabránění katabolismu. Při nauzee mohou být podávána entiemetika. U hepatoprotektiv (více než 800 různých léčivých přípravků) a vitaminoterapie nebyla prokázána účinnost. U cholestatických forem akutních hepatitid byl v menších studiích prokázán efekt ursodeoxycholové kyseliny, zvláště na rychlejší regresi cholestázy a hladiny cholestatických enzymů.(3, 4)

U fulminantních forem je nutné včas vyhodnotit indikaci k transplantaci jater. V současnosti nejsou prospektivní kontrolované studie účinnosti virostatické léčby u akutní virové hepatitidy B a C, ale recentní práce v nekontrolovaných studiích ukazují, že antivirová léčba by mohla být efektivní (viz dále). Rekonvalescence po akutní virové hepatitidě je závislá na průběhu a následné restauraci. Trvá většinou 1-3 měsíce. Během rekonvalescence platí zásada absolutní abstinence alkoholu, zamezení expozici toxickým látkám a lékům, bez omezení ve stravě. Kontrolované studie ukázaly, že normální aktivita nezpomaluje zotavení, neindukuje relaps onemocnění nebo přechod do chronicity. Není doporučena pouze nadměrná, vytrvalostní fyzická zátěž.

Legislativa

Podle platné legislativy v ČR je u akutní virové hepatitidy nařízená hospitalizace podle zákona č. 258/2000 Sb., o ochraně veřejného zdraví, v platném znění. Tímto nařízením, jemuž se musí nemocný podrobit i bez souhlasu, není dotčena ani ratifikovaná Úmluva o lidských právech a biomedicíně.

Prevence

V současné době jsou k dispozici očkovací látky proti virové hepatitidě A a proti virové hepatitidě B, jež je protektivní i proti virové hepatitidě D. Jedná se o monovalentní vakcíny a o kombinovanou vakcínu proti VHA a VHB. Kontinuálně probíhá výzkum očkovacích látek proti virové hepatitidě C a virové hepatitidě E. Některé jsou ve fázi i úspěšného klinického hodnocení, ale zatím žádná z těchto, převážně rekombinantních vakcín(5) není registrována.

Očkovací látky proti virové hepatitidě A jsou neživé, inaktivované vakcíny. Všechny dostupné vakcíny obsahují antigen HAV. Rozdíl je pouze v kmenu, v obsaženém množství jednotek antigenu, v adjuvans a v přítomnosti konzervačních látek. Pro u nás registrované očkovací látky (Avaxim, Havrix, Vaqta) je adjuvans hydroxid hlinitý. Havrix a Avaxim obsahují konzervační látky (2-deoxyetanol) a stopové množství neomycinu. Vaqta je bez konzervačních látek a bez antibiotik. Vakcíny jsou vysoce imunogenní. Výjimku tvoří děti do jednoho roku, především ty, které mají ještě mateřské protilátky proti VHA, kdy dochází k interakci vakcíny s mateřskými protilátkami. Navíc se nedá očekávat dlouhodobá ochrana, protože nejsou vyvinuty efektivní paměťové buňky.(6) Řádně aplikovaná první dávka je dostatečně protektivní již během 14-21 dnů. Druhá dávka vakcíny se podává za 6-18 měsíců, jako booster. Je předpoklad následné celoživotní ochrany. Vakcína je indikována i jako postexpoziční profylaxe,(7) optimálně do 7. dne, maximálně do 14. dne po expozici.

Očkovací látky proti virové hepatitidě B jsou rekombinantní DNA vakcíny. Principem je vložení genu kódujícího povrchový antigen – HBsAg do genomu jiného mikroorganismu, nejčastěji Sachromyces cerevisiae. Vzniklé polypeptidy jsou následně purifikovány, zbaveny „balastu“ kvasinek. Imunogenita je závislá na jedné straně na množství antigenu a použitém adjuvans a na druhé straně na odpovědi očkovaného. Mezi non-respondéry patří například starší osoby, nemocní s chronickou renální insuficiencí v dialyzačním programu, imunokompromitovaní jedinci s vrozeným nebo získaným imunodeficitem i iatrogenně navozeným.

Podle toho se může volit vakcína (registrovány jsou monovalentní Engerix-B, Fendrix, HB VAX PRO, kombinovaná Twinrix a Ambirix, polyvalentní Infarix hexa, Hexavac), očkovací schéma a dávka. U imunokompetentních jedinců je nejčastější třídávkové schéma, měsíc 0.-1.-6., v indikovaných případech je možnost zkrácení intervalů na 0.-1.-2. měsíc s doporučeným boosterem ve 12. měsíci nebo 0.-7.-21. den také s boosterem ve 12. měsíci.(8) Séroprotektivní titr protilátek je stanoven na 10 IU/l. U osob, které zareagovaly na primovakcinaci, je předpoklad celoživotní ochrany. Od roku 2001 je v České republice zavedeno celoplošné očkování všech nově narozených a dvanáctiletých dětí proti VHB.

Enterálně přenosné hepatitidy

Virová hepatitida A

Virus hepatitidy A (hepatitis A virus, HAV) je celosvětově nejběžnější etiologické agens akutní virové hepatitidy. Je zařazen do čeledi Picornaviridae, rod Hepatovirus. Partikule jsou o průměru 27-32 nm. HAV má pouze jeden sérotyp, ale několik genotypů, jež se nacházejí v různých geografických regionech. Lidské genotypy jsou I, II, III, VII, opičí IV, V a VI. U čtyř lidských genotypů je variace v nukleotidových sekvencích 15-25 %, ale antigenně jsou si podobné, a proto prodělaná infekce jedním genotypem chrání i proti ostatním. HAV genom tvoří jednovláknitá, lineární RNA přibližně o 7,5 kb. Kóduje jeden otevřený čtecí vzorec (open reading frame, ORF), který produkuje polyprotein, jenž se dělí na tři domény kódující strukturální a nestrukturální proteiny. Po ingesci se virus dostává přes gastrointestinální sliznici do jater, kde se převážně replikuje a shromažďuje se v cytoplazmě hepatocytů. Vylučován je do žluči a v menší míře do krve.

Největší množství viru ve stolici (cestou přes žlučový strom) je v posledních 2 týdnech inkubační doby a v prvním týdnu symptomatické fáze (106-1010 kopií/g). HAV se šíří fekálně-orální cestou, z osoby na osobu, nebo přímou kontaminací stravy a vody stolicí. Ve světě jsou časté případy a epidemie z konzumace korýšů a měkkýšů, u nás kontaminací stravy, jež se dále již tepelně neupravuje (dorty, chlebíčky apod.). Ojediněle jsou popsány přenosy krví a krevními deriváty. Virová hepatitida A se vyskytuje ve sporadických případech nebo v epidemiích. Nejrizikovějšími skupinami jsou nevakcinovaní cestovatelé, uživatelé drog a osoby, jež provozují oroanální sex. Klinicky virová hepatitida A může probíhat asymptomaticky, inaparentně až po fulminantní formu. Nejčastější příznaky jsou nechutenství, únava, nevolnost, zvracení, neurčité abdominální bolesti, bolesti hlavy, častý je iniciálně febrilní stav. Prodromální stadium je ukončeno rozvojem ikteru a laboratorně elevací aminotrasferáz a bilirubinu.

Ikterus je zcela výjimečný u dětí do 4 let a v 90 % se neobjevuje ani u starších předškolních dětí. Nejčastější extrahepatální symptom je exantém (rash), artralgie, bradykardie. Ostatní jsou vzácné. Diagnóza se opírá o sérologii. Protilátky jsou v séru od začátku klinických příznaků, časné protilátky IgM přetrvávají 3-12 měsíců, IgG protilátky celoživotně. Virová hepatitida A může mít protrahovanou nebo relapsující formu, ale nepřechází do chronického onemocnění, dochází ke spontánnímu uzdravení.

Virová hepatitida E

Virová hepatitida E, dříve označovaná jako enterálně přenosná NANB (non-A, non-B) hepatitida, byla popsána v 80 letech 20. století při epidemii v Indii přenášené vodou. V roce 1990 byl virus klonován. Je zařazen do čeledi Hepeviridae, rod Hepevirus. V současnosti je rozlišováno pět základních genotypů, 1-5. Virová hepatitida E se vyskytuje endemicky v Asii, severní a střední Africe a Střední Americe. V Evropě se jedná o sporadické případy převážně cestovatelů do rizikových oblastí, ale mírný nárůst je i u osob bez cestovatelské anamnézy. Virus hepatitidy E (HEV, hepatitis E virus) je neobalený s jednovláknitou RNA, velikosti 32 nm. Virový genom má 7,5 kb a kóduje tři ORF pro strukturální a nestrukturální proteiny. Během akutní infekce je HEV a jeho antigen detekovatelný v játrech. Virus se zde replikuje. Stejně jako HAV k nízké replikaci dochází i v enterálním epitelu před infekcí jater. Virus byl nalezen i u zvířat a druh nalezený u domestikovaných prasat a některých dalších zvířat může být rezervoárem infekce.(9, 10)

Největší množství viru ve stolici je během inkubační doby. Virus je méně kontagiózní než HAV. Přenos infekce je kontaminovanou vodou, z osoby na osobu, v kontrastu s HAV, je výjimečný, 0,7-2,2 %. Podle epidemiologických studií není evidence o parenterálním a sexuálním přenosu HEV. Po inkubační době 15-45 dní se objevují symptomy stejné jako u VHA, anorexie, fatigue, nauzea, vomiting, abdominální bolesti, febrilie. Častější je výskyt cholestických forem. Mortalita je u hospitalizovaných 0,5-4,0 %, ale v populačních studiích pouze 0,07-0,5 %. Během epidemií mají statisticky častější infekci gravidní ženy než negravidní (gravidní ve 3. trimestru 8-19 % versus 2,8 %). U gravidních žen je také vyšší mortalita.

Diagnostika se opírá o především cestovatelskou anamnézu, klinické a laboratorní známky virové hepatitidy a o vyšetření protilátek proti HEV. Virová hepatitida E může mít fulminantní průběh, ale nepřechází do chronického onemocnění, dochází ke spontánnímu uzdravení. Pasivní imunizace má potencionální protektivitu, ale gamaglobulin z neendemické oblasti není efektivní. Vzhledem k tomu, že v současné době není k dispozici vakcína (pouze ve studiích), tak je nutné dodržování přísné hygieny v rizikových oblastech, zvláště u gravidních žen. Pít vodu pouze originálně balenou, jíst stravu pouze tepelně upravenou atd.

Parenterálně přenosné hepatitidy

Akutní virová hepatitida C

Virová hepatitida C, dříve označovaná jako transfúzní, s transfúzí asociovaná nebo parenterální virová hepatitida NANB, byla verifikována nálezem virem kódovaného antigenu v 80. letech 20. století. Virus je zařazen do čeledi Flaviviridae, rodu Hepacivirus. Má 7 genotypů, které se dále dělí na subgenotypy (subtypy), a mnoho quasispecies.

Virus hepatitidy C (HCV, hepatitis C virus) je obalený, sférický, velikosti 55 nm. Má jednovláknitou RNA přibližně s 9,6 kb. Obsahuje jeden velký ORF, který kóduje polyprotein, jenž se posttranslačně dělí na tři strukturální a mnoho nestrukturálních polypeptidů. Strukturální proteiny zahrnují variabilní obalové antigeny E1 a E2 a relativně konzervativní nukleokapsidový protein C. HCV se replikuje převážně v játrech a je detekovatelný v séru v titrech 105-107 virionů/ml.

Rozlišení akutní a chronické formy virové hepatitidy C je velmi obtížné, často nemožné, protože akutní hepatitida probíhá často bez výraznějších příznaků, aktivita enzymů jaterní cytolýzy se vyskytuje u obou forem, a především anti-HCV je reaktivní a HCV RNA detekovatelná v obou situacích. Pouze recentní expozice s negativními protilátkami (anti-HCV), respektive sérokonverzí negativity anti-HCV do pozitivity, a detekovatelnou HCV RNA se současnou symptomatologií a zvýšenými aminotrasferázami může ukazovat na akutní virovou hepatitidu C. Naopak jaterní biopsie s histologickým nálezem signifikantní fibrózy a rysy virové hepatitidy může nasvědčovat pro chronickou virovou hepatitidu C.

Po expozici jsou protilátky (anti-HCV) pozitivní již v 8. týdnu, u cca u poloviny pacientů jsou pozitivní současně se symptomatologií, ale mohou se tvořit opožděně, zvláště u subklinických forem akutní hepatitidy. HCV RNA je detekovatelná po několika dnech až 8 týdnech, většinou je detekovatelná před symptomatickou fází, ale virová nálož má fluktuující charakter, proto může být HCV RNA intermitentně i nedetekovatelná. V ČR je v současných doporučených postupech indikována léčba pouze chronické virové hepatitidy C.(11) Některé menší nekontrolované studie demonstrují možnost časnější léčebné intervence s dobrou tolerancí a 98% clearancí viru.(12)

V subsekvenční randomizované studii s monoterapií pegylovaným interferonem alfa-2b, do které bylo zařazeno 129 pacientů s přetrvávající virovou náloží 8 týdnů po akutní fázi virové hepatitidy, bylo zahájeno léčení v 8., 12. nebo 20. týdnu po dobu 12 týdnů. Setrvalá virologická odpověď (SVR, sustained virological response) byla při zahájení v 8. týdnu 95 %, ve 12. týdnu 92 %, ve 20. týdnu 76 % proti 29 % interferonem neléčených pacientů.(13) K ověření jsou nutná další randomizovaná klinická hodnocení. Včasná terapie by mohla být nákladově efektivnější a zabránila by dalšímu šíření infekčního onemocnění.

Akutní virová hepatitida B a D

Virus hepatitidy B je zcela unikátní malý obalený DNA virus o průměru 42 nm s částečně dvouvláknitou cirkulární DNA s 3200 bázemi. Při HBV infekci je produkován kompletní virus, ale ve velkém množství také nekompletní virus, sférické nebo filamentózní částice velikosti 20 nm. Na povrchu je HBsAg. Kompletní virus je v replikační fázi přítomen v krvi v titru 105-109 kopií/ml, zatímco subvirové částice 1013 kopií/ml. Částice obsahující HBsAg a hostitelské lipidy z membrány hepatocytů (fosfolipidy, cholesterol a jeho estery, triacylglyceroly) jsou neinfekční, protože neobsahují nukleovou kyselinu. U kompletního viru obklopují vnitřní nukleokapsidu, dřeň (HBcAg). Dřeň obsahuje DNA polymerázu.

Virový genom maximálně využívá svojí omezené kapacity k transkripci a translaci, obsahuje dvouvláknitou DNA. Vlákna DNA jsou asymetrická, na kompletní (minus) vlákno je kovalentně vázána polymeráza, na nekompletní (plus) vlákno s variabilní délkou se váže oligoribonukleotid. Virový genom má čtyři otevřené čtecí rámečky (overlapping open reading frames, ORF), které kódují: gen S pro povrchový antigen, HBsAg, gen C, core, respektive precore, pro nukleokapsidu a early (e) antigen (HBcAg a HBeAg), P pro polymerázu, gen X pro protein s transkripční a transaktivační funkcí, pravděpodobně se vztahem k replikaci in vivo. S ORF obsahuje tři iniciační kodóny pro malý neboli hlavní, střední a velký HBsAg polypeptid. Velký a střední obsahují pre-S1 a pre-S2 protein. Subvirové částice 22 nm jsou tvořeny většinou malým, méně často středním a výjimečně velkým HBsAg. Daneho partikule, kompletní virus, obsahuje všechny formy HBsAg.

Velký polypeptid HBsAg má pravděpodobně receptor rozeznávající doménu. Na bázi protilátkové odpovědi byly identifikovány 4 subtypy HBsAg, se skupinově specifickou determinantou a a subtypovými determinantami d nebo y a w nebo r, adw, ayw, adr a ayr, později 9 subtypů ayw1, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adw2, adw3, adw4, adrq+, adrq-. Protilátky proti společné determinantě a jsou protektivní proti všem subtypům, ale proti subtypovým determinantám jsou subtypově specifické. HBV je klasifikován do nejméně 8 genotypů, A-H.(14) Mezi genotypy a subtypy je potvrzen vztah, některé subtypy mohou být nalezeny u více než jednoho genotypu. Ve výskytu genotypů, resp. subtypů, jsou geografické rozdíly, proto mají epidemiologický význam. Poslední sérologické sledování ukazuje i na klinický význam u jednotlivých subtypů, respektive genotypů.

Recentní práce dokumentují duální infekce různými genotypy, koinfekce a superinfekce, rekombinace genotypů. Hepatotropismus, vazba na specifický receptor na membráně hepatocytů, průnik nukleokapsidy do cytoplazmy a cesta do jádra buňky nejsou zcela objasněny. Játra jsou hlavním, ale ne jediným místem virové infekce. HBV DNA byla popsána i v jiných buňkách, speciálně v lymfocytech. Unikátní replikační cyklus, transkripci, translaci HBV lze zjednodušeně popsat následovně. DNA je v jádře formována enzymaticky do kovalentně uzavřené cirkulární – „covalently closed circular“ (ccc) DNA. Pro transkripci využívá hostitele.

Expresi genů S, C, P a X zajišťují čtyři promotory a dva enhancery En I a En II. Ccc DNA slouží pro syntézu pregenomické RNA a messenger RNA pro novou dřeň, obal a polymerázu. RNA genom je transportován do cytoplazmy, kde je společně s virovou polymerázou zabudován do nové nukleokapsidy. Uvnitř těchto partikulí je pregenomická RNA reverzně transkribována na DNA minus vlákno. Poslední krok je produkce DNA plus vlákna s vytvořením částečně dvouvláknité DNA. Nukleokapsida s kompletním virovým genomem je buď opět transportována do jádra k amplifikaci, nebo získává obal a opouští buňku.

Postupným zaváděním nespecifické i specifické ochrany proti šíření virové hepatitidy B, vyšetřováním dárců krve, zpracováním a vyšetřováním krevních derivátů, používáním jednorázových jehel a stříkaček a dalších pomůcek a nástrojů, očkováním rizikových skupin a od roku 2001 celoplošným očkováním dochází nejen ke snížení incidence a prevalence, ale ke změně rizik přenosu se změnou relativního výskytu v jednotlivých skupinách populace. Rizikové skupiny u nás jsou především intravenózní narkomani, heterosexuálové a homosexuálové s promiskuitním chováním, imigranti z oblastí s vysokou prevalencí, cestovatelé do oblastí s vysokou prevalencí s rizikovým chováním (zvláště sexuální turistika), osoby podstupující zákroky porušující integritu kůže a sliznic mimo zdravotnické zařízení, jako například piercing, tetování, osoby dělící se o pomůcky osobní hygieny porušující integritu kůže a sliznic, například holící nástroje, depilátory, zubní kartáčky, domácí kontakty a kontakty v některých zařízeních, zvláště pro nesvéprávné osoby, hemodialyzovaní pacienti, kteří nevytvořili protilátky po očkování.

Virus hepatitidy B je v době akutní fáze, aktivní replikace, ve vysokých hladinách v krvi – virová nálož je 105-109 kopií v mililitru. Každá parenterální nebo slizniční expozice infikované krvi je potencionálním rizikem přenosu. HBV se dostává i do dalších tělních tekutin a sekretů, spermatu, slin, cervikálního sekretu, menstruační krve, leukocytů, v menším množství perspirací do potu, do mateřského mléka, moči a do slz a má schopnost dlouhého přežívání na površích. Proto je možný přenos i v domácích kontaktech, mezi dětmi, u mentálně postižených při protrahovaném osobním kontaktu, pravděpodobně přes neintaktní kůži.

Diagnostika se opírá o sérologii, markery virové hepatitidy B a o detekci HBV DNA. HBsAg se objevuje během inkubační doby, většinou již v prvním týdnu po expozici (1-10 týdnů) a přetrvává u spontánně regredující hepatitidy do 6 měsíců od začátku symptomů (Tab. 4).
Klinický obraz je stejný jako u ostatních virových hepatitid, častěji bývají vyjádřeny cholestatické rysy a syndrom podobný sérové nemoci. Terapie je symptomatická. Léčba akutní virové hepatitidy B interferonem alfa je konfliktní a není doporučována. Virostatická léčba lamivudinem je demonstrována ve studiích případů těžších forem akutní virové hepatitidy B. Je velmi dobře tolerována a snižuje virovou nálož.(15, 16, 17) V randomizovaných klinických hodnoceních byla potvrzena dobrá snášenlivost a snížení virové nálože, ale nebyl signifikantní rozdíl v hladině aminotransferáz, INR, bilirubinu, ani v sérokonverzi HBeAg do anti-HBe a HBsAg do anti-HBs.(18) Nicméně virostatická terapie je indikována před eventuální transplantací ke snížení rizika posttransplantační rekurence.

Tab. 4 – Nejčastější nálezy sérologické,
molekulárněbiologické a biochemické

Hepatitis delta virus

Hepatitis delta virus (HDV) je virus příbuzný rostlinným patogenům viroidům a virusoidům, jedná se o nekompletní virus, jediný zástupce rodu Deltavirus. Je známých 7 genotypů I-VII s různou geografickou distribucí a patogenicitou. Genotyp I je asociovaný s těžkým průběhem s výskytem celosvětovým, infekce genotypem II má lehčí až středně závažný průběh s výskytem převážně v Asii a infekce genotypem III je provázena nejtěžšími průběhy s výskytem převážně v severní Africe. HDV je obalený virus velikosti 36 nm. HDV genom je tvořen jednovláknitou, cirkulární RNA, která je v nuklekapsidě – antigen hepatitidy D (HDAg). Obal je tvořen HBsAg. Genom obsahuje pouze 1700 párů bází, s genomickou a antigenomickou částí. RNA genom má doménu podobnou viroidům a doménu kódující antigen. Genom obsahuje jeden ORF otevřený čtecí rámeček, který kóduje HDAg a obsahuje sekvence cca 85 nukleotidů s vnitřní ribozymální aktivitou.

Ribozym hraje klíčovou roli v replikaci viru. Replikace není objasněna. Genom viru nekóduje vlastní polymerázu, a ani není známa RNA dependentní RNA polymeráza, předpokládá se, že hostitelská RNA polymeráza II se podílí na replikaci. Je odhadováno, že v infikovaném hepatocytu je 100 000 kopií viru.(19) Proces obalení viroidu je stejný jako u HBV. Velké procento (90 %) HDV, jenž je neinfekční, je vysvětlováno chyběním L-proteinu, to znamená s absencí pre-S1 domény, která zodpovídá za infektivitu. Replikace HDV nebyla zjištěna extrahepatálně. Také mechanismus postižení jater není zcela objasněn. Vzhledem k tomu, že HDV potřebuje pomoc HBV, může VHD probíhat jako koinfekce nebo superinfekce virové hepatitidy B. Díky nespecifické a především specifické prevenci (očkování proti VHB) incidence VHD klesá. Stejně jako HBV i HDV se přenáší krví a tělními sekrety. Inkubační doba je závislá na koinfekci nebo superinfekci VHB.

Koinfekce má většinou dvojfázový průběh na základě různé virové nálože jednotlivých virů. Koinfekce je méně závažná než superinfekce, fulminantní průběh u koinfekce je 10krát méně častý a přechod do chronicity se všemi následky je 1-3 % proti 70-80 %. Superinfekce akceleruje progresi onemocnění, cirhóza se objevuje u 60-80 % a riziko HCC se zvyšuje 3krát. Diagnóza se opírá o zjištění HBsAg nosičství a současně o protilátky anti-HDV a detekci HDV RNA. U akutní virové hepatitidy D je symptomatická terapie. Poznámka autora: Vzhledem k tomu, že následně bude uveřejněn článek o chronických virových hepatitidách, tak se prakticky nezmiňuje tato problematika.

***

1 – Charakteristika pěti hepatotropních virů způsobujících virovou hepatitidu

Virová hepatitida A B
čeleď Picornaviridae Hepadnaviridae
nukleová kyselina RNA DNA
inkubační doba ve dnech 15-50 28-160
přenos:
fekálně-orální ano možný
krví vzácně ano
sexuální ano ano
vertikální (perinatální) ne ano
fulminantní průběh (%) 0,1 0,1-1,0
přechod do chronicity (%) 0 1-10
(90)
asociace s cirhózou a HCC ne ano
HCC – hepatocelulární karcinom

C D E
Flaviviridae Deltaviridae Hepeviridae
RNA RNA RNA
14-160 variabilní 15-45
ne ne ano
ano ano ne
vzácně ano ne
vzácně ano ne
vzácně 5-20 1-2
(10-20)
50 běžně 0
ano s VHB ne

Tab. 2 – Sérologická a molekulárněbiologická diagnostika
virových hepatitid
Virová hepatitida První vyšetření (screening) Další vyšetření
A anti-HAV IgM není indikováno
B HBsAg, anti-HBc IgM HBeAg, anti-HBe, HBV DNA
C anti-HCV HCV RNA, anti-HCV (imunoblot)
D HBsAg anti-HDV, HDV RNA
E pobyt v rizikové oblasti nebo anti-HEV
nedořešená etiologie VH
HAV – virus hepatitidy A, HBsAg – povrchový antigen viru hepatitidy B (hepatitis B surface
antigen), anti-HBc – protilátky proti dřeňovému antigenu (anti-hepatitis B core),
HBeAg – časný antigen hepatitidy B (hepatitis B early antigen), HDV – virus hepatitidy D
(hepatitis D viru), HEV – virus hepatitidy E (hepatitis E virus), HCV – virus hepatitidy C
(hepatitis C virus)

Tab. 3 – Akutní virová hepatitida A-E –
diferenciální diagnostika
Infekční Neinfekční
infekce Epstein-Barrové virem etylická hepatitida
infekce cytomegalovirem léky indukovaná hepatitida
infekce herpes simplex virem bylinnými přípravky indukovaná hepatitida
leptospiróza jiné toxické hepatitidy
Q horečka autoimunitní hepatitida
žlutá zimnice ischemická hepatitida
infekce HIV Wilsonova nemoc
brucelóza akutní Budd-Chiari syndrom
(okluze hepatické vény)
lymeská borelióza hepatitida ex graviditate
(akutní steatóza, HELLP syndrom,
cholestáza)
syfilis akutní cholecystitida a akutní
obstrukce žlučových cest
vzácnější asociace s dalšími infekcemi malignity

Tab. 4 – Nejčastější nálezy sérologické,
molekulárněbiologické a biochemické
AVH Imunita PI Imunita PV CVH CVH CVH IN CVH
preC okultní
HBsAg + – – + + + –
Anti-HBs – + + – – – +/-
HBeAg + – – + – – –
Anti-HBe – +/- – – +/- + –
Anti-HBc + + – + + + +/-
Anti-HBc IgM + – – +/- –
HBV DNA + – – + + – +/-
ALT * N N * * N N
AVH – akutní virová hepatitida B, imunita PI – postinfekční (anamnestické) protilátky,
imunita PV – postvakcinační protilátky, CVH – chronická virová hepatitida B HBeAg
pozitivní, CVH preC – precore mutanta, core promoter mutanta – chronická virová
hepatitida B HBeAg negativní, CVH IN – chronická virová hepatitida B imunitou
kontrolovaná, CVH okultní – okultní chronická virová hepatitida B
Všechny nálezy, včetně HBV DNA v krvi/séru.

O autorovi| MUDr. Jan Galský, Ph. D. Nemocnice s poliklinikou Mělník, Infekční oddělení e-mail: jan.galsky@nspmelnik.cz

Ohodnoťte tento článek!