Vliv kadmia na zdraví člověka

Znečišťování životního prostředí cizorodými látkami stále více nabývá globálního charakteru. V souvislosti se vzrůstající kontaminací ekosystému cizorodými látkami je proto stále důležitější jejich pečlivý monitoring a pohotové hodnocení potenciálních rizik pro lidský organismus…

Klíčová slova

kadmium • mechanismus účinku • toxicita • kancerogenita • teratogenita

Znečišťování životního prostředí cizorodými látkami stále více nabývá globálního charakteru. V souvislosti se vzrůstající kontaminací ekosystému cizorodými látkami je proto stále důležitější jejich pečlivý monitoring a pohotové hodnocení potenciálních rizik pro lidský organismus.

Ačkoliv kadmium bývá řazeno ke vzácnějším prvkům v zemské kůře (jeho obsah v litosféře je odhadován na 0,13-0,2 g.t-1), na zdraví člověka má poměrně značný vliv. Dlouholetým pozorováním bylo zjištěno, že se totiž chová jako kumulativní jed, jehož expozice bývá spojena s výrazným rizikem rakovinného bujení či teratogenity.

Cesta přenosu a akutní expozice

Kadmium samotné stejně jako jeho sloučeniny jsou v porovnání se sloučeninami ostatních kovů relativně více rozpustné ve vodě. Z toho důvodu mnohem snadněji vyplňují vodná prostředí, čemuž odpovídá i následná možná vyšší biologická dostupnost v živočišných organismech. Kadmium se tak kvůli svým vlastnostem velmi snadno kumuluje v organismu.

Velmi náchylní k takovému hromadění jsou zejména mikroorganismy a měkkýši či půdní bezobratlí. U živočichů se kadmium koncentruje zejména ve vnitřních orgánech spíše než ve svalové či tukové tkáni. Jeho koncentrace navíc bývá mnohem vyšší v ledvinách než v játrech. V játrech je potom tato koncentrace často ještě mnohokrát vyšší než ve svalovině. Množství kumulovaného kadmia je navíc přímo úměrné věku jedince.

Člověk se kadmiem může intoxikovat nejen prostřednictvím inhalace emisí vznikajících při průmyslové výrobě nebo spalováním odpadů rozmanitého původu, ale také dnes velmi rozšířeným kouřením cigaret či požitím kontaminované vody, zeminy nebo kontaminovaných potravin (ryby, játra, ledviny, obilniny či zelenina) (Obr. 1).

Obr. 1 – Vzájemné vztahy v koloběhu rizikových prvků

Inhalační expozici jsou vedle kuřáků (při hoření cigarety dochází k uvolňování v rostlině vázaného kadmia, přičemž jedna cigareta jej obsahuje přibližně 1-2 mikrog, z čehož se absorbuje cca 5 %) vystaveni především dělníci některých profesí – např. obráběči kovů(1). Vdechnutí aerosolu kadmia vyvolává chřipce podobnou symptomatiku charakterizovanou bolestmi hlavy, celkovou slabostí, třesavkou a horečkou.

Zároveň se také zhoršuje vnímání čichových podnětů, zkracuje se dýchání, objevují se dušnost, bolest za hrudní kostí a kašel. V závažnějších případech dochází k otoku plic, který je u 20 % postižených pacientů bezprostřední příčinou smrti. V případě zvládnutí tohoto medicínsky závažného stavu dochází obvykle během jednoho týdne k zotavení(2).

Hlavní a nejdůležitější možnou cestu intoxikace kadmiem u nekuřáků představuje požití kontaminovaných potravin. Po požití kadmiem vysoce kontaminované stravy dochází k podráždění žaludku s nevolností až zvracením. Často je tato forma akutní intoxikace rovněž provázena průjmem, svalovými křečemi, bolestmi hlavy a vertigem.

Experimentální data od zvířat i člověka ukazují, že míra absorpce je mnohem vyšší po inhalačním přívodu než po perorálním podání. Zatímco absorpce inhalovaného kadmia představuje až 50 %, absorpce z trávicího ústrojí je ovlivněna nutričním stavem jedince a dietou, kterou dotyčný praktikuje.

V průměru pak představuje „pouhých“ 5 %(3). Nejdůležitějším zdrojem kadmia je, jak již bylo uvedeno, příjem potravy. Většina potravin pochází ze zemědělské prvovýroby a tudíž z úzkého kontaktu se zeminou. Zemina kontaminovaná atmosférickým spadem nebo přidáváním fosfátových fertilizérů či jiných půdních „zušlechťovadel“ představuje pro člověka jeden z největších rizikových faktorů.

Výsledkem snížení objemu atmosférických emisí bohatých na kadmium by teoreticky mělo být snížení množství tohoto prvku v půdě, a tedy následně i v potravním řetězci. Dánská národní agentura pro potravinářství zjistila, že obsah kadmia v půdě v letech 1980-1990 byl prakticky identický.

V Belgii a Nizozemí dokonce došlo za stejné období k jeho poklesu(4). Důležitou a aktuální otázkou však bezpochyby zůstává, zda-li tento klesající trend bude pokračovat i v budoucnu.

Průměrný denní příjem kadmia potravou představuje v neznečištěných oblastech přibližně 10-40 mikrog(3). V oblastech s kontaminovanou zeminou pak tato hodnota představuje dokonce až několik stovek mikrog/den.

Nicméně Světová zdravotnická organizace (WHO) stanovila maximální možný tolerovaný týdenní příjem tohoto kovu na 7 mikrog/kg tělesné hmotnosti, což odpovídá maximálnímu dennímu příjmu 70 mikrog u 70kilogramového muže a 60 mikrog u 60kilogramové ženy. Maximální obsah kadmia ve vodě by neměl přesáhnout hodnotu 0,003 mg/l(5).

Obr. 2 – Mechanismus renální toxicity: Kadmium (Cd) je z krevního oběhu vychytáváno jaterní buňkou. Přechodně se váže na molekulu glutathionu (GSH) a jako komplex je vylučováno do žluči nebo se z této vazby uvolňuje a váže se s metalothioneinem (MT). Vzniklý komplex se hromadí v hepatocytu nebo je uvolňován do krevního oběhu. V případě, že se dostane do kontaktu s buňkou ledviny, proniká do lyzosomu, kde je MT degradován na aminokyseliny (aa). Volné kadmium následně proniká do cytosolu, kde poškozuje cílové struktury. Alb – albumin.

Chronická expozice

Kadmium se v lidském těle akumuluje zejména v ledvinách. Jeho biologický poločas se zde odhaduje na 10-30 let. Mezi známky chronické expozice patří gastrointestinální symptomy, anémie, eozinofilie, chronická rýma, vřed nosního septa, poškození zrakového nervu, anosmie, žlutá pigmentace zubů, zlomeniny, rozedma plicní a onemocnění ledvin.

Hromadění kadmia v ledvinovém kortexu působí ireverzibilní změny glomerulů a poškození tubulů s následnou ledvinovou dysfunkcí ve smyslu zhoršené reabsorpce proteinů, glukózy, aminokyselin či elektrolytů.

V jedné švédské studii se uvádí, že touto porušenou funkcí ledvin trpí (často bez klinické manifestace) až 1 % žen kuřaček(6). Ve Spojených státech se uvádí kadmiem navozená ledvinová dysfunkce až u 7 % dospělých(7). Poškození ledvin navíc vede i ke snížené tvorbě erytropoetinu a tedy i ke vzniku anémie.

Neméně závažným onemocněním v důsledku intoxikace kadmiem je osteoporóza, tedy onemocnění charakterizované úbytkem kostní hmoty a nedostatkem iontů vápníku, který je zvýšeně vylučován močí (hyperkalciurie) a představuje tak rizikový faktor pro tvorbu ledvinových kamenů.

Pacient je tak bezprostředně ohrožen vznikem zlomenin, jejichž riziko dále vzrůstá úměrně klesajícím zásobám železa v organismu (jako důsledek zvýšené absorpce kadmia z gastrointestinálního ústrojí)(8).

Asi mediálně nejznámějším případem chronické intoxikace je nemoc itai-itai, která byla popsána v polovině minulého století v Japonsku podél řeky Jinzu, do které vypouštěla své odpadní produkty ocelářská společnost Kamioka Mining.

Název této choroby je příznačný pro svůj bolestivý průběh, neboť slovo „itai“ v japonštině znamená cosi jako české „ouvej“, tedy slovní vyjádření bolestivého vjemu. Onemocnění je totiž charakteristické silnou osteomalacií spojenou se vznikem kostních fraktur.

Změny na plicích jsou charakterizovány chronickou obstrukcí dýchacích cest a plicní fibrózou. Vyskytují se zejména jako následek inhalační expozice. Časné malé změny ventilačních parametrů mohou postupně vlivem pokračující kadmiové expozice progredovat až do akutní dechové nedostatečnosti. Ta byla v minulosti popsána jako hlavní příčina úmrtí dělníků, kteří s tímto kovem přicházeli do styku v rámci svého zaměstnání(3).

Otázka vlivu na kardiovaskulární systém zůstávala ještě donedávna víceméně nezodpovězenou, nicméně v letošním roce publikovaná studie poukazuje na prakticky jasnou závislost hodnot systolického krevního tlaku na intenzitě expozice kadmiu na souboru 200 thajských mužů. Vyšší procento hypertoniků bylo zjištěno mezi jedinci, kteří byli dlouhodobě vystaveni vyšším dávkám kadmia(9).

Kadmium je rovněž velmi toxické pro mužské pohlavní žlázy. Vedle nekrózy varlat po akutní intoxikaci je velmi záludné i snižování počtu životaschopných a zároveň i fertilizace schopných spermatozoí. Avšak ani tyto účinky nebyly dosud podpořeny výsledky z větších klinických studií.

Lokální expozice kadmiu působí u laboratorních zvířat (Ratus norwegicus) ztluštění rohové vrstvy pokožky spojené se změnami stratifikace a tvorbou vředových afekcí.

U člověka je tato expozice charakterizována zejména iritační dermatitidou, avšak celková intoxikace organismu touto cestou nehrozí, neboť absorpce přes kožní bariéru je klinicky pouze zanedbatelného stupně.

Jako následek momentální expozice kadmiovým parám lze očekávat pálení a zarudnutí očí s jejich výraznou bolestivostí. Bylo však prokázáno, že chronická expozice, společně např. s nedostatkem vitamínu C, E a beta-karotenu, velmi významně zvyšuje riziko šedého zákalu(10).

Obr. 3 – Schematické znázornění funkce proteinu p53

Kadmium a kancerogenní potenciál

Kadmium a kadmiové sloučeniny byly v roce 1997 řazeny podle IARC (International Agency for Research on Cancer) do skupiny 1 (látky s kancerogenním potenciálem pro člověka). V roce 2001 však byly tyto sloučeniny podle ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienists) zařazeny do skupiny A2, tedy mezi látky pouze podezřelé z možného kancerogenního potenciálu.

Ostatní organizace sloučeniny kadmia označují jako potenciální karcinogeny (NIOSH -The National Institute for Occupational Safety and Health, 1996; US DHHS – U. S. Department of Health and Human Services, 1991). Nejsilnější vztah mezi kancerogenitou kadmia a rozvinutým rakovinným bujením se jeví u karcinomu plic, který je volně následován karcinomem prostaty, jater, ledvin či žaludku atd.(11).

Je známo, že právě zmiňovaný karcinom plic se ve zvýšené míře vyskytuje např. u tavičů (expozice kadmiu na pracovišti), nicméně mnozí autoři upozorňují na možný confounding v hodnocení kauzality, a sice v důsledku současně se vyskytujících známých kancerogenů – arzenu a tabákového kouře.

Velmi pravděpodobně se však bude jednat přinejmenším o vzájemnou potenciaci kancerogenních účinků jednotlivých substancí. Podobně se zatím nepodařila prokázat ani příčinná závislost působení kadmia na karcinom prostaty.

Ve studiích sledujících výskyt karcinomu v oblasti nosních dutin navíc velmi často bývá upozorňováno na možné společné působení niklu. Nicméně vztah ke karcinomu slinivky či ledvin byl prokázán i v meta-analýzách(12,13).

U experimentálního zvířete (Ratus norwegicus) bylo zjištěno, že intramuskulární aplikace 5 mg/ml kadmia vyvolá rakovinné bujení v podobě zhoubného fibrosarkomu až u 60-80 % kadmiu exponovaných zvířat(14).

Molekulárně genetické účinky kadmia

Karcinogenní potenciál kovů je diskutován již několik desítek let. Přesný mechanismus, jímž je vyvoláno nádorové bujení, je však stále neznámý. Karcinogenní potenciál závisí nejen na druhu kovu, ale také na jeho oxidačním potenciálu a míře solubility.

Hlavními mechanismy karcinogeneze se zdají být indukce oxidativního poškození DNA a interakce s reparačními procesy, které zajišťují „opravu“ poškozené genetické informace. Kadmium tak již v nízkých cytoplazmatických koncentracích inhibuje excizi chybných nukleotidů (tzv. NER – nucleotide excision repair). Tento efekt je zřejmě také zapříčiněn dislokací iontů zinku a hořčíku.

Kadmium dále působí změnu konformace proteinu p53, který hraje zásadní úlohu při navození buněčné smrti, apoptózy. Za fyziologických podmínek vede vážné poškození DNA ke zvýšení exprese genu pro tento protein, což je následováno kaskádou nitrobuněčných dějů, na jejichž konci je vlastní zánik buňky.

Kadmium však tento systém narušuje a protein p53 tak nemůže adekvátně vykonávat svoji funkci(15). Na druhé straně však může kadmium zvyšovat i počet apoptotických buněk vlivem navození chromosomálních aberací a fragmentace DNA(16). Např. dávka již 1 mikromol/l působí chromosomální aberace v kultuře křeččích ovariálních buněk(17).

Ovlivnění reprodukce a laktace

Kadmium má vysoký kumulační potenciál v placentě. Feto-placentární bariéra se zdá být v tomto ohledu dostatečná, neboť nebyly popsány rozdíly hladin kadmia u plodů žen kuřaček a žen nekuřaček. Některé studie však uvádějí i možný vliv kadmia na délku těhotenství.

Např. oblast severovýchodního Polska (Suwalki) je charakteristická vyšším obsahem kadmia a olova v půdě. Bylo prokázáno, že ženy v této oblasti mají obecně méně donošených dětí, méně vícečetných těhotenství a více dětí s nízkou porodní hmotností(18).

S tímto pozorováním nepřímo korelují i výsledky recentní studie hodnotící teratogenní vliv dlouhodobého podávání kadmia potkanům, u kterých byly zjištěny různé typy vrozených vad zahrnující rozštěpy patra či kavitace v ledvinách.

Na druhé straně však nebyla ovlivněna porodní hmotnost ani přírůstek hmotnosti během laktace(19). Kadmium velmi snadno prostupuje do mateřského mléka, které tak může představovat další významný zdroj možné toxikace dítěte.

Léčba intoxikace

U silných otrav kadmiem je doporučováno užití kyseliny askorbové v dávce 100 mg/ den po dobu 12 týdnů. Ve studiích s morčaty bylo zjištěno, že tak dochází ke znatelnému snížení rozsahu poškození ledvin(20). U akutní expozice bývá rovněž indikováno podání chelátu EDTA.

U chronických intoxikací se rovněž doporučuje aplikace chelátu, a to i přesto, že dosud nebyl poskytnut klinicky ověřitelný důkaz o benefitu takového způsobu léčby. Vedle podání EDTA přichází v úvahu i podání dimerkaprolu či substituovaných dithiokarbamátů. Nejdůležitější však nakonec bývá především symptomatická léčba selhávajících ledvin.

Závěr

Kadmium přítomné v životním prostředí člověka představuje vzhledem k popsaným nežádoucím účinkům a rizikům zcela jistě závažný medicínský problém. K jeho zvládnutí však nebude stačit pouze znalost všech možných patofyziologických konsekvencí, ale především účelná prevence, spočívající zejména v zamezení vstupu kadmia do potravního řetězce.

 

MUDr. Jiří Slíva

e-mail: jiri.sliva@lf3.cuni.cz

Univerzita Karlova v Praze, 3. LF, Ústav farmakologie

*

Literatura

1. ELINDER, CG., KJELLSTROM, T., LIND, B., et al. Cadmium exposure from smoking cigarettes: variations with time and country where purchased. Environ Res, 1983, 32, p. 220-227.

2. BAXTER, PJ., ADAMS, PH., AW, TC. Hunter’s Diseases of Occupations. 9 Edition, New York : Oxford University Press Inc, 2000.

3. WHO. Cadmium. Environmental Health Criteria 134. World Health Organisation, International Programme on Chemical Safety (IPCS). Geneva, Switzerland. 1992.

4. OECD. Risk reduction Monography No. 5: Cadmium. OECD Environment Monograph Series No.104. OECD Environment Directorate Paris. 1994.

5. WHO. Guidelines for Drinking Water Quality. Vol. 1. WHO, Geneva.http://www.who.int/water_sanitation_health/ GDWQ/Chemicals/Chemlist.html. 1993.

6. JARUP, L., ALFVEN, T., PERSSON, B., et al. Cadmium may be a risk factor for osteoporosis. Occup Environ Med, 1998, 55, p. 435-439.

7. KLAASSEN, CD., LIU, J., CHOUDHURI, S. Metallothionein: an intracellular protein to protect against cadmium toxicity. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1999, 39, p. 267-294.

8. FLANAGAN, PR., McLELLAN, JS., HAIST, J. et al. Increased dietary cadmium absorption in mice and human subjects with iron deficiency. Gastroenterology, 1978, 74, p. 841-846.

9. SATARUG, S., NISHIJO, M., UJJIN, P., et al. Cadmiuminduced nephropathy in the development of high blood pressure. Toxicol Lett, 2005, 157, p. 57-68.

10. HARDING, JJ. Cigarettes and cataract: cadmium or a lack of vitamin C? Br J Ophthalmol, 1995, 79, p. 199-200.

11. WAALKES, MP. Cadmium carcinogenesis in review. J Inorg Biochem, 2000, p. 241-244.

12. MANDEL, JS., McLAUGHLIN, JK., SCHLEHOFERM B., et al. International renal-cell cancer study. IV. Occupation. Int J Cancer, 1995, 61, p. 601-605.

13. SCHWARTZ, GG., REIS, IM. Is cadmium a cause of human pancreatic cancer? Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev, 2000, 9, p. 139-145.

14. FAN, AM., FURST, A. Carcinogenic action of nickel and cadmium powders in the same rat. Biol Tr Elem Res, 1993, p. 243-249.

15. MEPLAN, C., MANN, K., HAINAUT, P. Cadmium induces conformational modifications of wild-type p53 and suppresses p53 response to DNA damage in cultured cells. J Biol Chem, 1999, 274, p. 663-670.

16. ACHANZAR, WE., ACHANZAR, KB., LEWIS, JG., et al. Cadmium induces c-myc, p53, and c-jun expression in normal human prostate epithelial cells as a prelude to apoptosis. Toxicol Appl Pharmacol, 2000, 164, p. 291-300.

17. RTECS: Registry of Toxic Effects of Chemical Substances. National Institute for Occupational Safety and Health. Cincinnati, OH (Internet Version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, CO. 2001.

18. LAUDANSKI, T., SIPOWICZ, M., MODZELEWSKI. P., et al. Influence of high lead and cadmium soil content on human reproductive outcome. Int J Gynaecol Obstet, 1991, 36, p. 309-315.

19. SALVATORI, F., TALASSI, CB., SALZGEBER, SA., et al. Embryotoxic and long-term effects of cadmium exposure during embryogenesis in rats. Neurotoxicol Teratol, 2004, 26, p. 673-680.

20. NAGYOVA, A., GALBAVY, S., GINTER, E. Histopathological evidence of vitamin C protection against Cdnephrotoxicity in guinea pigs. Exp Toxicol Pathol., 1994, 46, p. 11-14.

**

Ohodnoťte tento článek!