Vliv onemocnění na variabilitu lékové odpovědi

Základní onemocnění nebo souběžně probíhající další onemocnění jsou nejvýznamnějším zdrojem interindividuální variability lékové odpovědi. Povaha vlastního onemocnění i porucha funkce dalších orgánů mohou ovlivnit základní farmakoterapeutické procesy. Nejvýrazněji se uplatňují změny farmakokinetiky…

Doc. MUDr. František Perlík, DrSc.

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Oddělení klinické farmakologie, IPVZ, Subkatedra klinické farmakologie

Klíčová slova

farmakokinetika • farmakodynamika • renální insuficience • jaterní selhání • hemodynamika

Základní onemocnění nebo souběžně probíhající další onemocnění jsou nejvýznamnějším zdrojem interindividuální variability lékové odpovědi. Povaha vlastního onemocnění i porucha funkce dalších orgánů mohou ovlivnit základní farmakoterapeutické procesy. Nejvýrazněji se uplatňují změny farmakokinetiky, tj. během vstřebávání, distribuce, metabolismu a vylučování(1, 2). Výrazná variabilita je způsobena též změnami při farmakodynamickém působení léčiv. Pohyb léčivých látek v organismu mohou ovlivnit strukturní i funkční poruchy trávicího systému, změny ve vazbě léčiv, poruchy hemodynamiky a snížená funkce eliminačních orgánů. U gastrointestinálních onemocnění se popisují změny např. u celiakie a Crohnovy kolitidy. Osud léčiv mohou ovlivnit také choroby dýchacího ústrojí. Příkladem může být bronchiální astma, emfyzém, pneumonie a horečnaté stavy v průběhu zánětlivých plicních chorob. Mnoho farmakokinetických odchylek provází též geneticky podmíněnou mukoviscidózu – cystickou fibrózu. Onemocnění je provázeno narušením transportu iontů i léčiv přes buněčné membrány zapříčiněným vznikem defektního transmembránového proteinového regulátoru. U endokrinních chorob mohou být změny u hyperfunkčních i hypofunkčních stavů štítné žlázy.

V klinické praxi se na variabilitě lékové odpovědi podílejí zejména změny ve vylučování léčiv způsobené onemocněním jater a ledvin, ale též postižení kardiovaskulárního systému.

Vliv hemodynamických změn

Pohyb léčiv v organismu nezáleží pouze na průniku jejich molekul přes biologické membrány, ale též na transportu léčivých látek v oběhovém systému. Poruchy cirkulace jsou často provázeny změnami vaskulární perfúze orgánů. Tím je dána i možnost, aby farmakokinetické parametry různých léčiv byly ovlivňovány také změnami hemodynamiky(3). Změny krevního průtoku mohou ovlivnit absorpci, distribuci i eliminaci léčiv. Snížený krevní průtok místy vstřebání, zvláště trávicím ústrojím a svaly, může způsobit zpomalené a nespolehlivé vstřebání. Rychlou a bezpečnou terapeutickou odpověď může proto zajistit jedině nitrožilní aplikace léčiv. Při nedostatečném žilním přístupu jsou u akutních život ohrožujících stavů někdy nutné i alternativní cesty přívodu, např. sublingvální, intratracheální, nebo do kostní dřeně. Při srdečním a oběhovém selhání dochází k redistribuci krve se sníženou perfúzí řady orgánů. Zároveň se uplatňuje centralizace oběhu, která zachovává průtok životně důležitými orgány, jako jsou srdce a mozek. V prvních minutách po aplikaci jsou tyto orgány vystaveny vysokým koncentracím léčiv. Největší pozornost se musí věnovat používání antiarytmik. Např. při použití běžných dávek lidokainu u nemocných s cirkulačním selháním po infarktu myokardu se může projevit jeho nervová toxicita a kardiotoxicita. Musíme počítat také s tím, že úměrně ke změnám minutového srdečního výdeje se budou měnit i hodnoty distribučních objemů. V zásadě lze konstatovat, že se celková clearance léčiva při snížení srdečního výdeje zmenšuje. Snížení minutového srdečního výdeje tak ovlivňuje vedle distribuce také vylučování léčiv. Vleklé srdeční selhání se proto v kinetice léčiv uplatňuje také nepřímo, a to změnami v jaterní cirkulaci. Rychlost průtoku krve játry tak může ovlivnit velikost jaterního extrakčního koeficientu, kde podstatou eliminace je biotransformační aktivita jaterních enzymů. Extrakční koeficient ukazuje, jaký podíl z množství léčiva přivedeného krevním oběhem do jater se za jednotku času během jednoho průtoku tímto orgánem vyloučí. Je pochopitelné, že zpomalení krevního průtoku tak významně omezuje jaterní clearance léčiv.

Jaterní onemocnění

Jaterní metabolické funkce se významně podílejí na celkové clearance řady léčiv(4). Jejich eliminace játry je ovlivňována několika veličinami, které mohou být u různých jaterních onemocnění postiženy rozdílným způsobem. Uplatňují se zejména průtok krve játry, funkce hepatocytů a množství jaterní tkáně. Farmakokinetické a farmakodynamické změny, pozorované u jaterních onemocnění, závisí na charakteru a stupni jaterního poškození a na vlastnostech podaného léčiva. Hepatocyty mají různou extrakční schopnost k jednotlivým léčivům. Důležitým parametrem je jaterní extrakční koeficient, který ukazuje, jaký podíl z množství léčiva přivedeného krevním oběhem do jater se za jednotku času přemění během jednoho průtoku játry. Jaterní extrakční koeficient není na rozdíl od ledvin konstantní a závisí na krevním průtoku. Proto nemůže existovat lineární vztah mezi clearance léčiva a clearance referenční látky, jakou je např. endogenní kreatinin při snížené renální funkci. Tato okolnost podstatně ztěžuje predikci osudu léčiv u jaterního onemocnění. Mezi léčiva s vysokou jaterní extrakcí patří např. některá anodyna, propranolol, metoprolol, verapamil a lidokain. Tato skupina léčiv je výrazně závislá na tzv. prvním průtoku játry. Snížení jaterní clearance u léčiv s vysokým extrakčním koeficientem spočívá v omezení krevního proudu, který je veden kolem funkčních hepatocytů. Při intrahepatálním i extrahepatálním zkratování krve se podstatně zvyšuje jejich biologická dostupnost a snižuje se jejich clearance.

Naproti tomu snížení jaterní clearance u léčiv s nízkou jaterní extrakcí, např. chlordiazepoxidu, diazepamu, furosemidu, je dáno snížením vlastní funkční kapacity eliminovat léčivo.

Poruchou eliminace léčiv mohou být postiženi nemocní s různým jaterním onemocněním, např. akutní virovou hepatitidou, chronickou hepatitidou i jaterní cirhózou. Predikce jaterní metabolické poruchy na základě běžného biochemického vyšetření enzymových aktivit není postačující. Určení rozsahu metabolické poruchy určitého léčiva se dále komplikuje značnou funkční rezervou a dobrou regenerační schopností jater, které vedou k tomu, že i při značně pokročilých jaterních chorobách nemusí být jaterní funkce postižena.

U pokročilého jaterního onemocnění se objevuje též hypalbuminémie, která snižuje vazbu některých léčiv a zvyšuje jejich toxicitu. Odhaduje se, že u nemocných s chronickým onemocněním jater mírného stupně (sérový albumin > 30 g/l) je průtok krve játry snížen o 16 % a 27 % krevního proudu je zkratováno. U nemocných s těžkým jaterním postižením (sérový albumin Snížená funkce ledvin se nejčastěji uplatňuje při vylučování léčiv, ale mohou být postiženy i další děje, jako je absorpce, distribuce, metabolismus i renální hemodynamika(5). Příkladem může být snížené vstřebání pindololu, solí železa a folátů, zjištěné u chronické renální insuficience. U nefrotického syndromu se může současně uplatňovat několik příčin. Bylo pozorováno snížené vstřebání furosemidu způsobené otokem sliznice tenkého střeva. Snížená koncentrace albuminu může zvýšit nevázaný podíl léčiv, a tím i měnit jejich distribuční objem. Na změně distribučního objemu se dále podílí retence tekutin, odchylky tkáňové distribuce a zvýšení cirkulujícího objemu. Snížení renálních funkcí zpomaluje vylučování léčiv a jejich metabolitů, což při běžném dávkování vyvolává jejich hromadění v organismu a nebezpečí toxicity. Popsána byla např. retence metabolitů allopurinolu, nitroprusidu, morfinu a nitrofurantoinu. Citlivost k některým léčivům může být zvýšena dokonce i při zachování eliminační funkce ledvin. Někteří nemocní s poškozením ledvin špatně překonávají případné nežádoucí účinky. Onemocnění ledvin může také snížit působení některých léčiv. Klesá např. tvorba metabolicky aktivních forem vitamínu D3. U nemocných s poklesem renálních funkcí je proto nutná zvýšená opatrnost při používání léčiv. Některé problémy lze odstranit snížením dávkování nebo použitím alternativního léčebného postupu.

Principy úpravy dávkování při snížené renální exkreci léčiv

Nutnost úpravy dávkování závisí nejenom na stupni snížení funkce ledvin, ale také na skutečnosti, zda se uvažované léčivo vylučuje v nezměněné formě úplně, nebo převážně ledvinami. Rozhodující je také toxicita hromadícího se léčiva nebo jeho metabolitů. Pro řadu málo toxických léčiv postačuje prosté snížení dávky podle jednoduchého schématu. Léčiva s vyšší toxicitou a malou tera peutickou šíří vyžadují pečlivou úpravu dávky, která se řídí stupněm snížení glomerulární filtrace. Navrženou úpravu dávky lze použít pouze pro zahájení léčby. Další modifikace dávkování závisí na klinické odpovědi a na plazmatických koncentracích léčiva.

Při úpravě dávkování vycházíme z předpokladu konstantního poměru mezi renální clearance léčiva a clearance endogenního kreatininu. Měření clearance endogenního kreatininu nebo odhad tohoto parametru na základě sérové koncentrace kreatininu je proto pro praktickou činnost velmi významné. Odhad kreatininové clearance (Clkr) v ml/s lze vypočítat z koncentrace endogenního kreatininu (Ckr) v mmol/
a korigovat tuto hodnotu pomocí věku, pohlaví a hmotnosti v kg:

U žen se snižuje vypočtená hodnota o 15 %. Uvedený postup odhadu nelze použít při rychlých změnách renální funkce a při pokročilé chronické renální insuficienci, při koncentraci endogenního kreatininu nad 450 mmol/l. Odhad kreatininové clearance podle uvedeného vzorce nelze použít ani u osob vyšších věkových skupin. Pokles renálních funkcí je často provázen souběžným snížením tvorby kreatininu, takže koncentrace sérového kreatininu není úměrná poklesu glomerulární filtrace.

Při praktickém řešení dávkování farmak při snížené renální funkci se snažíme o takovou úpravu dávkování, která zajistí, aby se koncentrace léčiv pohybovaly v žádoucím terapeutickém rozpětí. Lze to zabezpečit snížením udržovací dávky, prodloužením dávkovacího intervalu nebo kombinací obou postupů. Základní informace o redukci dávkování vybraných léčiv s přihlédnutím ke stupni snížení glomerulární filtrace shrnuje Tab. 2(6, 7). Současně je však nutné respektovat i další faktory, jako jsou změny distribučního objemu, terapeutická šíře, přítomnost farmakologicky aktivních metabolitů a další vlivy, které nemají přesnou korelaci s clearance endogenního kreatininu. Současně se řídíme těmito zásadami:

Pokud předpokládáme, že u daného léčiva není výraznější změna distribučního objemu, ponecháváme úvodní dávku nezměněnou – jako u nemocného s normální renální funkcí.


U málo toxických léčiv, pokud se nezvyšuje počet nežádoucích účinků při vyšších koncentracích léčiva, je úprava dávkování nutná až při snížení clearance endogenního kreatininu pod 0,58 ml/s.


Zvláštní opatrnost je nutná u léčiv s malým terapeutickým indexem (např. digoxin, aminoglykosidová antibiotika, metotrexát, lithium), která jsou převážně vylučována ledvinami. To jsou léčiva, jejichž relativní množství vyloučené do moči v nezměněné formě je větší než 75 %. U těchto léčiv je z farmakokinetického hlediska výhodnější redukce dávky, která udržuje relativně konstantní koncentrace léčiva v ustáleném stavu, což je výhodné např. pro antibiotika s krátkým poločasem a antiarytmika. Pokud jsou praktické možnosti redukce dávky omezené, prodlužujeme dávkovací interval. Tento postup však způsobuje velké kolísání mezi maximální a minimální koncentrací léčiva. To může na jedné straně vyvolat projevy toxicity, nebo naopak může být koncentrace léčiva pod terapeutickým rozmezím. Při výrazném snížení renálních funkcí je proto vhodná kombinace obou postupů, tj. současné snížení dávky a prodloužení dávkovacího intervalu.


U některých léčiv (např. allopurinol, pethidin) je nutné snížit dávkování pro přítomnost aktivních metabolitů nebo u selhání ledvin tato léčiva raději nepoužívat.


Při selhání ledvin se často uplatňují další vlivy, které mění farmakokinetiku léčiv a nemají přesnou korelaci s clearance endogenního kreatininu. Jedná se zejména o změny v absorpci, vazbě na bílkoviny a distribuci léčiv. Proto je nutné kromě úpravy dávkování pečlivě sledovat nemocného a aktivně vyhledávat případné nežádoucí účinky. Výraznou pomocí je také sledování koncentrace léčiv.


Při snížené renální funkci je někdy změněna též farmakodynamika. Podávání některých léčiv může usnadnit vznik hyperkalémie. Příkladem mohou být draselné soli, kalium šetřící diuretika, nesteroidní antirevmatika a inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu. U nesteroidních antirevmatik je též zvýšené nebezpečí gastrointestinálního krvácení. Účinek diuretik je obvykle snížen a nastupuje se zpožděním.

Literatura

1. JANKŮ, I., et al. Farmakokinetické základy dávkování léků. Praha : Avicenum, 1986, 308 s.

2. SJÖQVIST, F., BORGA, O., DAHL, ML., et al. Fundamentals of Clinical Pharmacology. In SPEIGHT, TM., HOLFORD, NHG. (Eds), Avery’s Drug Treatment. Auckland : Adis International Limited, 1997, p. 1–73.

3. McNEIL, JJ., KRUM, H. Cardiovascular disorders.In SPEIGHT, TM., HOLFORD, NHG. (Eds), Avery’s Drug Treatment. Auckland : Adis International Limited, 1997, p. 809–896.

4. GARCIA, G. Hepatic disorders and the influence of liver function on drug disposition. In CARRUTHERS, SG., HOFFMAN, BB., MELMON, KL., NIERENBERG, DW. (Eds), Melmon and Morreli’s Clinical Pharmacology. New York : McGraw-Hill, 2000, p. 319–339.

5. BRATER, DC. Renal disorders and the influence of renal function on drug disposition. In CARRUTHERS, SG., HOFFMAN, BB., MELMON, KL., NIERENBERG, DW. (Eds), Melmon and Morreli’s Clinical Pharmacology. New York : McGraw-Hill, 2000, p. 363–400.

6. HUEY, WY., COYNE, DW. Dosage adjustments of drugs in renal failure. In CAREY, CF., LEE, HH., WOELTJE, KF., SCHAIFF, RA. (Eds), The Washington Manual of Medical Therapeutics. Philadelphia : Lippincott-Raven Publishers, 1998, p. 549–555.

7. BENNETT, WM. Guide to drug dosage in renal failure. In SPEIGHT, TM., HOLFORD, NHG. (Eds), Avery’s Drug Treatment. Auckland : Adis International Limited, 1997, p. 1725–1756.

e-mail: fperl@lf1.cuni.cz

Clkr = (140–věk) ´ hmotnost v kg

49 ´ Ckr

Ohodnoťte tento článek!