Volba antibiotik v intenzívní péči

V přehledném sdělení jsou dokumentovány zdroje a podmínky adekvátní antibiotické léčby infekcí pacientů v intenzívní péči. Jsou zdůrazněny základní požadavky, a to včasnost antibioterapie a adekvátní výběr antimikrobních přípravků vycházející z kvalifikovaného předpokladu dostatečné aktivity na nejčastější bakteriální původce konkrétních onemocnění.

Summary

Kolar, M. Antibiotic therapy in intensive care

The article documents the sources and conditions of adequate antibiotic therapy for infections in intensive care patients. Emphasis is put on the essential requirements, namely early antibiotic therapy and adequate selection of antibiotic agents based on a qualified prediction of sufficient activity against the most common pathogens causing particular diseases.

Pojmenování problému na pozadí kazuistiky

Třetí den hospitalizace je pacientka stále na umělé plicní ventilaci, vyžaduje jen minimální oběhovou podporu noradrenalinem. Po přerušení analgosedace se budí k dobrému kontaktu, rozumí, jednoduché výzvě vyhoví. Následující den se však objevují febrilie, interference s ventilátorem, zvyšuje se potřeba oběhové podpory. Mění se charakter a množství sputa, rtg plic odhaluje suspektní infiltrát v levém dolním plicním poli. Mikroskopické vyšetření sputa ukazuje na přítomnost gramnegativních tyčinek. Následně je kultivačně prokázána Klebsiella pneumoniae s produkcí širokospektrých ß-laktamáz typu ESBL. Současný exponenciální nárůst lékařských poznatků, přinášející stále nové postupy v diagnostice i léčbě lidských onemocnění, je možné velmi dobře pozorovat v intenzívní medicíně. Možnosti léčby závažných kardiovaskulárních, onkologických, neurologických a dalších nemocí významně narůstají, došlo ke kvantitativnímu i kvalitativnímu rozšíření chirurgických operačních postupů a toto vše vede ke zvyšování úspěšnosti léčby pacientů.

Tento pozitivní vývoj má však stinnou stránku, a to jsou související bakteriální infekce. Se stoupajícími možnostmi medicíny, především v oblasti intenzívní péče, se zvyšuje pravděpodobnost vzniku komplikující bakteriální infekce. Tento rozpor se zdánlivě jeví jako nelogický, ale opak je pravdou. Je nutné zdůraznit, že zvyšující se počet invazívních výkonů, terapeutických i diagnostických, výrazně ovlivňuje přímo či nepřímo lidskou bakteriální mikroflóru, ať už např. vystavením pacientů nemocničnímu prostředí s mnoha zdroji multirezistentních baktérií, přímými zásahy do systémů s přirozenou mikroflórou nebo souvisejícím selekčním tlakem antimikrobních přípravků. Příkladem lze uvést urgentní otevřenou kardiochirurgickou operaci u pacienta s infarktem myokardu přinášející možnost záchrany života, na druhé straně však tento výkon představuje riziko vzniku komplikující infekce v místě operačního zákroku, včetně závažné mediastinitidy.

Rozsáhlé a život zachraňující výkony v kolorektální chirurgii mohou být, a v řadě případů jsou, komplikovány vznikem nozokomiální infekce, např. z důvodu rozpadu anastomózy. Stoupající počet pacientů s umělou plicní ventilací zvyšuje riziko vzniku závažné ventilátorové pneumonie. Exstirpace jícnu pro karcinom rovněž představují život zachraňující výkony, které však mohou být komplikovány vznikem infekce. Neoral et al. ve své studii uvádějí, že u 15 % pacientů po exstirpaci jícnu a jeho náhradě došlo k rozvoji komplikující infekce, přičemž nejčastěji se jednalo o pneumonie a infekce v místě operační rány.(1) Je nutné zdůraznit, že tyto infekce byly asociovány s 31% mortalitou.(1) Z výše uvedených skutečností vyplývá, že bakteriální infekce jsou a s velkou pravděpodobností nadále budou jedním z nejzávažnějších problémů v intenzívní medicíně. K hlavním důvodům patří skutečnost, že velká část těchto infekcí má endogenní charakter a etiologické agens pochází z bakteriální mikroflóry, ať už primární nebo sekundární.

Velmi významným faktorem v mikrobiologickém pohledu na antibiotickou léčbu pacientů v intenzívní péči je primární a sekundární bakteriální mikroflóra. Lze předpokládat, že u těžce probíhajících komunitních infekcí, vyžadujících hospitalizaci na jednotce intenzívní péče (JIP), a časných nozokomiálních infekcí (vznik 3. a 4. den hospitalizace) se uplatňují jako bakteriální původci kmeny z primární mikroflóry, a tedy citlivější k účinku antibiotik. Naopak u pozdních nozokomiálních infekcí se na etiologii podílejí baktérie ze sekundární mikroflóry (ovlivněné specifickým nemocničním prostředím), které vykazují značnou odolnost k antimikrobním přípravkům. Z tohoto důvodu by přístup k antibiotické léčbě měl být u uvedených kategorií odlišný.

Neméně důležitým a často diskutovaným parametrem infekcí na JIP je exogenní či endogenní zdroj. Z praktického hlediska lze endogenní infekci charakterizovat jako infekci, u níž etiologické bakteriální agens pochází z primární či sekundární mikroflóry pacienta. Hanulík et al. ve své práci, charakterizující nozokomiální pneumonie u pacientů na JIP, uvádějí, že více než 80 % bakteriálních patogenů mělo jedinečný restrikční profil, resp. izoláty byly odlišné, a infekce jimi způsobené lze tedy považovat za endogenní. V mnohem menším procentu byly dokumentovány případy pacientů s pneumonií vyvolanou identickým bakteriálním kmenem a tyto infekce je nutné považovat za exogenní.(2) Nedílnou součástí léčby bakteriálních infekcí u pacientů v intenzívní péči je antibioterapie, která musí vycházet z následujících požadavků: adekvátní včasnost antibiotické léčby, adekvátní výběr konkrétního antimikrobního přípravku, event. jejich kombinací.

V současné době je zřejmé, že antibiotická léčba v intenzívní péči musí být zahájena co nejdříve, např. v případě sepsí do jedné hodiny, u ventilátorových pneumonií v průběhu 6 hodin.(3) Kumar et al. ve své studii hodnotili mortalitu pacientů s těžkou sepsí v závislosti na intervalu mezi stanovením diagnózy účinné antibiotické léčby a dokumentují 20% mortalitu, pokud je tento interval jedna hodina, 60% v případě 6 hodin a 80%, pokud byla účinná antibioterapie zahájena až za 24 hodin.(4) V průběhu několika hodin po stanovení diagnózy bakteriální infekce však ve většině případů není možné přesně určit etiologické agens a jeho citlivost k antibiotikům. Na druhé straně však nasazení adekvátní antibiotické léčby může významně přispět k přežití pacienta a je tedy nutné zajistit co nejvyšší pravděpodobnost účinku antibioterapie, jejímž limitujícím faktorem je však stoupající rezistence baktérií. V odborné literatuře jsou k dispozici studie dokladující význam adekvátní antibiotické léčby a dokumentující skutečnost, že rezistence bakteriálních původců k iniciální antibiotické léčbě vede ke zvýšené morbiditě a mortalitě pacientů.

Např. Luna et al. uvádějí u pacientů s ventilátorovou pneumonií 38% mortalitu v případě adekvátní antibioterapie a 91% u pacientů léčených antibiotiky, proti kterým byly vyvolávající baktérie odolné.(5) Rello et al. popisují 86% mortalitu u pacientů s ventilátorovou pneumonií s etiologickou rolí methicilin-rezistentních kmenů Staphylococcus aureus v porovnání s 12% v případě izolátů Staphylococcus aureus citlivých na methicilin/oxacilin.(6) Studie Hanulíka et al. dokumentuje, že mortalita pacientů s nozokomiální pneumonií byla při správné iniciální antibioterapii o 30 % nižší než u pacientů léčených antibiotiky, na která byla u určených bakteriálních původců stanovena rezistence.(2) Z výše uvedených skutečností jednoznačně vyplývá, že antibiotická léčba infekcí u pacientů v intenzívní péči musí být zahájena ihned po stanovení diagnózy. To však v žádném případě neznamená, že volba antibiotik může být náhodná, ale naopak musí vycházet z kvalifikovaného předpokladu dostatečné aktivity na nejčastější bakteriální původce (v závislosti na pravděpodobném zdroji infekce), podložené výsledky surveillance bakteriální rezistence v příslušné epidemiologické jednotce.

Je nutné zdůraznit, že aplikace antibiotik je podmíněna lokálními zdroji informací, především frekvencí bakteriálních patogenů a úrovní jejich rezistence k antibiotikům, včetně jejího trendu. Neméně důležitým východiskem musí být vyhodnocení způsobu selekce multirezistentních baktérií, cest a mechanismů jejich šíření, včetně genetického základu. Tyto údaje jsou nezbytným předpokladem pro stanovení základních principů racionální antibiotické léčby.(7) Obr. 1 uvádí jako příklad nejčastější bakteriální patogeny nozokomiálních pneumonií u pacientů na JIP podle práce Hanulíka et al.(2) Z uvedených údajů vyplývá, že k nejčastějším původcům (zhruba 75 %) nozokomiálních pneumonií u pacientů na JIP patří enterobaktérie a kmeny Pseudomonas aeruginosa. Dalším výchozím zdrojem antibiotické léčby uvedených infekcí musí být rezistence bakteriálních patogenů, které jsou dokumentovány v Obr. 2–4.

Obr. 1 Četnost bakteriálních původců nozokomiálních pneumonií u pacientů v intenzívní péči ve Fakultní nemocnici Olomouc (v %)

Obr. 2 Rezistence Klebsiella pneumoniae k vybraným antimikrobním pří-
pravkům na JIP (v %). AMS – ampicilin/sulbaktam, AMI – amikacin, CIP – cipro-
floxacin, CPM – cefepim, CPR – cefoperazon, CTX – cefotaxim, CTZ – ceftazidim, GEN – gentamicin, MER – meropenem, OFL – ofloxacin, PPT – piperacilin/tazobaktam

Obr. 3 Rezistence Escherichia coli k vybraným antimikrobním přípravkům na JIP (v %)

Obr. 4 Rezistence Pseudomonas aeruginosa k vybraným antimikrobním přípravkům na JIP (v %)

Z předložených výsledků vyplývá vysoká rezistence nejčastějších bakteriálních původců nozokomiálních pneumonií k betalaktamovým antibiotikům. V případě Klebsiella pneumoniae dosahuje četnost kmenů produkujících širokospektré betalaktamázy až %, naopak velmi dobrá účinnost byla prokázána u karbapenemů. Nabízí se tedy zdánlivě jednoduché řešení, aplikovat karbapenemy jako léky první volby. Při pohledu na rezistenci druhého nejčastějšího původce (tedy Pseudomonas aeruginosa) je však zřejmé, že toto řešení není ideální a představuje velmi nebezpečný faktor pro stoupající rezistenci tohoto species ke karbapenemům. Je zde tedy zásadní dilema – zvyšující se frekvence enterobaktérií s produkcí širokospektrých betalaktamáz, kterou již nelze kontrolovat pouhým selekčním tlakem cefalosporinů 3. a 4. generace a dalších antibiotik, si vynucuje aplikaci karbapenemů.(8) Na druhé straně však tento přístup vede ke zvyšující se četnosti meropenem-rezistentních kmenů Pseudomonas aeruginosa a současně zvyšuje nebezpečí vzniku a šíření enterobaktérií s rezistencí ke karbapenemům. Tyto kmeny již byly v České republice zaznamenány.(9–11)

Ale především, hlavním cílem je úspěšná antibiotická léčba a jestliže v konkrétní epidemiologické jednotce přesáhne četnost meropenem-rezistentních kmenů Pseudomonas aeruginosa úroveň 50 %, je nutné položit zásadní otázku – lze použít karbapenem jako lék I. volby v monoterapii? Domnívám se, že v této situaci (nozokomiální pneumonie a sepse vycházející z této diagnózy) již není možné použít v iniciální antibiotické léčbě jediné antibiotikum, byť s velmi širokým spektrem účinku, a je nutné aplikovat terapii založenou na kombinaci vhodného betalaktamového antibiotika (meropenemu, imipenemu, piperacilin/tazobaktamu, ceftazidimu) s gentamicinem. Samozřejmě po určení etiologického agens a event. potvrzení citlivosti je velmi vhodné aplikovat deeskalační princip, např. vysazení gentamicinu a ponechání betalaktamového antibiotika. Velmi zajímavou otázkou je možnost aplikovat ertapenem v případě etiologické role enterobaktérie s produkcí širokospektrých betalaktamáz, protože lze předpokládat nižší selekční tlak na vývoj rezistence Pseudomonas aeruginosa ke karbapenemům druhé generace (tedy imipenemu, meropenemu a event. doripenemu). Uvedené názory související s antibiotickou léčbou pacientů v intenzívní péči jsou přehledně uvedeny v Tab.

Práce byla podpořena výzkumným záměrem.

Spolupráce autora s farmaceutickými firmami: přednášející – MSD, Abbott.


O autorovi: Prof. MUDr. Milan Kolář, Ph. D. Univerzita Palackého, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Ústav mikrobiologie e-mail: milan.kolar@fnol.cz

Volba antibiotik v intenzívní péči
Ohodnoťte tento článek!