Vrozené vady imunity

Prof. MUDr. Jindřich Lokaj, CSc.

Ústav klinické imunologie a alergologie, LF MU a FN U sv. Anny, Brno

Klíčová slova:

primární imunodeficience • defekt komplementového systému • deficience fagocytů • defekt lymfocytů • autoimunitní proces • prenatální diagnostika • deficience imunoglobinů (Ig) • agamaglobulinemie • chronická granulomatózní choroba (CGD)

Imunita znamená odolnost. Odolnost zahrnuje stálost. Stálost mnohobuněčných organizmů se odráží především v jejich vnitřním prostředí. K charakteristice vnitřního prostředí patří molekulární výstavba. Zachování jedinečnosti a neporušenosti struktury a biochemický izolacionizmus jsou předpoklady sebeudržování, a tím zachování existence individua, druhu, kontinuity života.

Koncem minulého století L. Pasteur vyjádřil požadavek sebeudržování v přírodě slovy „životu všech tvorů je vlastní odolávat příčinám destrukce, jimiž jsou obklopeni“. Na začátku tohoto století P. Ehrlich dokazoval, že zdravý organizmus nereaguje proti vlastním strukturám, že se této reakce přímo děsí, že se obává svého poškození („horror autotoxicus“). V období zrodu imunologie, prologu svébytné biomedicínské disciplíny, byly tak formulovány základní fyziologické funkce imunitního systému: obrana proti patogenním infekčním agens a vzdorování riziku případného nepoznávání sebe sama.

Imunitní systém je organizací buněk a molekul specializovaných na udržování molekulární výstavby organizmu. Mechanizmy vrozené imunity jsou evolučně staré, fylogeneticky zakonzervované, nicméně včleněné do imunitního systému adaptivního. Tato integrace se projevuje nejen tím, že umožňují a dovršují efektorovou funkci adaptivní imunity směřující k eliminaci nežádoucího cizorodého antigenního materiálu, ale i tím, že, jsouce schopny posoudit biologické vlastnosti tohoto materiálu, rozhodují, zda a jakým směrem se adaptivní imunitní reakce rozvinou (8).

Schopnost nebo nedostatečnost, síla nebo slabost, dovednost nebo neumělost imunitního systému jsou zakódovány v genech zděděných od rodičů. Vrozené vady imunity, primární imunodeficience, jsou důsledkem poruch genů pro složky imunitního systému. První, fenomenologické popisy jsou z padesátých let. Klasická je publikace Brutonova – kazuistika osmiletého chlapce trpícího rekurentními infekcemi vyvolanými pyogenními bakteriemi, v jehož séru nebylo možno elektroforeticky prokázat gamaglobulinovou frakci. Gamaglobulin aplikovaný intramuskulárně v měsíčních intervalech měl u něj výrazný klinický efekt (2). Byl také uveden případ „esenciální lymfocytoftízy“, syndromu, který bychom dnes zařadili mezi těžké kombinované imunode ficience (6). V následujícím období byla postupně popsána a funkčně charakterizována řada imunodeficientních syndromů.

Poslední desetiletí je i v imunologii ve znamení molekulární genetiky. Moderní detailní genetická analýza umožnila vymezení již více než 70 nozologických jednotek (9). Objasnění molekulární patologie imunodeficiencí má dopad nejen na diagnostiku, včetně prenatální, ale i na novou strategii terapie těchto chorob. Ukázalo se však že i u primárních imunodeficiencí by byla představa „jedna choroba – jeden gen“ nerealisticky zjednodušená že stejný fenotypový obraz může být výslednicí odlišných genetických poruch téže imunoregulační dráhy, a na druhé straně, že mutace jednoho genu se může projevit celým spektrem klinických projevů.

Současná klasifikace primárních imunodeficiencí vychází z klinického obrazu, laboratorních parametrů imunitního systému a hlavně se opírá o molekulárně genetickou podstatu těchto stavů. Primární imunodeficience jsou pak řazeny do čtyř skupin: primární specifické imunodeficience, imunodeficience u jiných vrozených nebo dědičných chorob, deficience komplementového systému a deficience fagocytů (11).

1. Primární specifické imunodeficience jsou důsledkem poruchy vývoje a diferenciace lymfocytů T nebo B. Některé jsou vázány na chromozom X, u jiných je dědičnost autozomální. Dále se dělí podle toho, která složka adaptivní imunity je dominantně postižena.

U imunodeficiencí kombinovaných jsou postiženy buňky T i B. Hlavními představiteli jsou těžká kombinovaná imunodeficience (Severe Combined Immunodeficiency, SCID) a syndrom hyperimunoglobulinémie M vázaný na chromozom X.

Imunodeficience převážně protilátkové – poruchy tvorby protilátek jsou důsledkem buď defektů při vývoji lymfocytů B, nebo jejich neschopnosti adekvátně odpovídat na signály z lymfocytů T. Nejčastější je selektivní imunodeficience IgA, pak běžná variabilní imunodeficience (Common Variable Immunodeficiency, CVID) a agamaglobulinémie vázaná na chromozom X (X-LA).

Imunodeficience převážně lymfocytů T – tato skupina zahrnuje zatím ojedinělé syndromy, jejichž patogeneze není zatím dostatečně objasněna, např. primární deficience CD4+lymfocytů T, deficience IL-2.

Imunodeficience, které jsou dominantním symptomem jiných závažných genetických poruch. Příkladem je syndrom DiGeorgeův, syndrom Wiskottův-Aldrichův, ataxia telangiectasia.

2. Imunodeficience u jiných vrozených nebo dědičných chorob, k nimž patří např. choroby s instabilitou nebo defektem chromozomů (Bloomův syndrom, Downův syndrom), abnormality skeletu, hereditární metabolické defekty (např. acrodermatitis enteropathica) a další.

Do této skupiny jsou řazeny i syndrom hyperimunoglobulinémie E (Jobův syndrom), charakterizovaný rekurentními, „studenými“, nejčastěji stafylokokovými abscesy, typickými plicními lézemi, abnormalitami skeletu a vysokou koncentrací IgE. Zařazena je sem dále chronická mukokutánní kandidóza s nápadně sníženou, buňkami zprostředkovanou, imunitní reakcí na kandidové antigeny.

3. Genetické defekty komplementového systému mohou postihovat prakticky všechny jeho složky. Nejčastější je hereditární angioedém (HAE), který je způsoben poruchou inhibitoru C1-esterázy (C1-INH).

4. Do skupiny deficience fagocytů jsou zahrnuty kongenitální neutropenie (Kostmanův syndrom, cyklická neutropenie), poruchy motility fagocytů (defekty adhezivity leukocytů – LAD) a defekty mikrobicidní schopnosti fagocytů (z nich je nejdůležitější chronická granulomatózní choroba (CGD), při níž mají leukocyty porušenou schopnost respiračního vzplanutí a nejsou schopny tvořit reaktivní formy kyslíku).

Primární imunodeficience patří mezi choroby vzácné. Před čtvrt stoletím, na prvním kongresu československých imunologů, bylo řečeno, že „stavy primárních imunologických nedostatečností je možno chápat klinicky jako skupinu ještě kuriózních nemocí, dosud jich bylo popsáno něco přes 1000 případů, zároveň však jako teoretický model, pokus přírody, který slouží ke studiu a poznání mechanizmů funkce imunitního systému člověka“. Od té doby se však situace výrazně změnila. Postupně vznikaly národní registry pacientů s primárními imunodeficiencemi, v lednu 1994 byla zahájena činnost registru evropského, který je koordinován Evropskou společností primárních imunodeficiencí (ESID). V současnosti je evidováno 8 871 pacientů z 26 evropských zemí. Soustředěná evidence osob trpících těmito chorobami v národních nebo ještě lépe v nadnárodních registrech umožňuje především přístup k dostatečnému počtu pacientů potřebných pro výzkumné projekty zaměřené na analýzu patogenetických mechanizmů a hledání nových způsobů účelné terapie těchto chorob. Praktický význam registru spočívá i v umožnění aktuální konzultace, popřípadě spolupráce při jejich diagnostice, léčbě a prevenci. V České republice jsme zahájili systematické vyhledávání a sledování pacientů s primárními imunodeficiencemi od r. 1981, od roku 1995 je naše evidence propojena s evropským registrem ESID (7). Na výskyt těžkých kombinovaných imunodeficiencí v naší populaci upozorňuje Bartůňková a spol. (1).

Aktuální údaje o výskytu syndromů primárních imunodeficiencí v České republice jsou v tabulce [1].

Spektrum nozologických jednotek primárních imunodeficiencí v České republice do jisté míry odpovídá údajům evropského registru primárních imunodeficiencí:

většina pacientů trpí poruchami tvorby protilátek 75,9 % (v Evropě 67,1 %),


kombinované deficience T a B buněk tvoří 8,1 % (v Evropě 17,5 %),


v kategorii ostatních syndromů jsou 2 % (v Evropě 3 %),


deficience komplementového systému představují 11,7 % (v Evropě 5,6 %),


deficience fagocytů 2,3 % (v Evropě 7,4 %) evidovaného souboru.

Je však pravděpodobné, že rozdíly v údajích o výskytu primárních imunodeficientních chorob v jednotlivých státech ještě stále do značné míry odrážejí aktivitu a zájem klinických imunologů.

Hlavním a nejnápadnějším klinickým projevem imunodeficiencí je zvýšená vnímavost vůči infekčním agens. Infekce se opakují, mívají delší a těžší průběh a málo reagují na obvyklou, byť dobře laboratorně podloženou, léčbu. Jako patogenní činitelé se uplatňují i mikroorganizmy oportunní, neobvyklé. Etiologické agens infekčního procesu nejen, že upozorní na imunologicky nedostatečný terén, ale do značné míry ukazuje i na lokalizaci případného defektu.

Při defektech lymfocytů B se vyskytují rekurentní sinopulmonární infekce vyvolané především pyogenními bakteriemi. Udává se rovněž zvýšená vnímavost na enteroviry, způsobující chronické meningitidy. Častá bývá giardiová infekce vedoucí k vleklému postižení gastrointestinálního traktu.

Poruchy lymfocytů T, které jsou v pozadí i kombinovaných imunodeficiencí, umožňují patogenní působení nejen agens, jež jsou zranitelná faktory celulární imunity, ale – vzhledem k účasti lymfocytů T při tvorbě imunoglobulinů – i těch mikroorganizmů, k jejichž likvidaci jsou potřebné také protilátky. Pneumocystová pneumonie, cytomegaloviróza, těžký průběh varicely, chronické respirační a střevní virózy, ale rovněž kandidové infekce upozorňují na možné defekty systému T-lymfocytů.

Poruchy fagocytů se projevují rekurentními kožními infekcemi, lymfadenitidami, abscesy vnitřních orgánů. Jako etiologické agens se uplatňují stafylokoky, serracie, pseudomonády, nokardie, kandidy, aspergily. Deficience komplementového systému bývají provázeny infekcemi vyvolanými neisseriemi i jinými pyogenními bakteriemi.

Nejednotné názory jsou na vymezení „častosti“ infekcí. Podle amerických autorů (10) děti s normálním imunitním systémem mívají v prvních 10 letech života ročně 6 – 8 respiračních infekcí, v prvních 2 – 3 letech mohou prodělat až 6 epizod otitid a 2 gastroenteritidy, zvláště navštěvují-li kolektivní zařízení nebo mají-li sourozence, kteří chodí do školy. Zdravé děti se s těmito infekcemi vypořádají zpravidla snadno. Naproti tomu děti, které mají obranyschopnost podlomenu, mívají infekce těžce probíhající, s provleklým průběhem a neodpovídající na běžně účinnou terapii. Často se přidružuje i neprospívání.

Kromě převahy infekčních agens nad hostitelem patří k důsledkům imunodeficiencí častější výskyt zhoubných nádorů. Příčina se vidí tradičně v selhání „imunologické surveillance“, podle níž jsou buňky imunitního systému naprogramovány k eliminaci maligně transformovaných buněk. Když analyzujeme nádory u imunodeficientních pacientů, zjišťujeme, že v převážné většině souvisí s onkogenními viry. K vysvětlení se tedy nabízí nedostatečná imunitní reakce na infekční virová agens, která umožní jejich onkogenní potenciál. Sami jsme upozornili na instabilitu chromozomů nemocných s běžnou variabilní imunodeficiencí (13). Instabilita genetického materiálu může přispívat ke snazší maligní transformaci buňky.

Některé primární imunodeficience jsou provázeny rozvojem poškozujících autoimunitních procesů nebo autoimunitními laboratorními fenomény. Tyto asociace jsou zvlášť nápadné u selektivní imunodeficience IgA, u běžné variabilní imunodeficience (CVID) a u syndromu hyperimunoglobulinémie M. Je uváděn výskyt perniciózní anémie, autoimunitní hemolytické anémie, systémového lupus erytematodes, Sjögrenova syndromu, autoimunitní tyreoiditidy, chronické aktivní hepatitidy, myastenia gravis. Kromě toho jsou prokazovány autoprotilátky proti erytrocytům, proti imunoglobulinům (např. proti IgA) i proti různým tkáňovým antigenům. Příčiny této asociace nejsou jasné. V úvahu přichází společný genetický defekt zodpovědný za poruchu v imunoregulaci, za dysbalanci imunitních drah. Když budeme vycházet z toho, že přirozená imunologická tolerance, tj. neodpovídavost na vlastní antigenní složky, je také aktivní proces, na němž se podílí funkční imunitní systém, pak imunodeficience nemusí znamenat pouze neschopnost pozitivně odpovídat na cizí antigeny, ale také neschopnost odpovídat na antigeny vlastní s patologickými konsekvencemi. Samostatný problém v této souvislosti představují defekty komplementového systému. Autoimunitní choroby se vyskytují ve zvýšené míře zvlášť u osob s defekty prvních složek komplementového systému. Uplatňuje se přitom vliv komplementového systému na tvorbu a ukládání imunokomplexů, uvažuje se i o jeho modifikujícím vlivu na tvorbu protilátek.

Diagnostika primárních imunodeficiencí vychází ze základního klinického vyšetření. Podezření musí vzbudit nejen neběžná etiologická agens a neobvyklý průběh infekčních procesů, ale též rodinná anamnéza, výskyt imunodeficiencí, případně jiných imunopatologických stavů u sourozenců, rodičů, v antecedenci.

Nápadné klinické projevy jsou u jednotlivých skupin imunodeficiencí do jisté míry odlišné a mohou pomoci při směrování další diagnostiky. Následující přehled vychází z práce Chapelové a Webstera (4).

Imunodeficience kombinované s výrazným postižením lymfocytů T

manifestují se v raném věku, často je porucha prospívání


orální kandidóza


kožní exantém, řídké vlasy


protrahované průjmy


infekce vyvolány oportunními mikroby (pneumocystová pneumonie, cytomegaloviróza, EB-viróza s lymfoproliferací, postvakcinační celková infekce BCG, generalizovaná kandidóza)


reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) způsobená lymfocyty matky („mateřský engrafment“) nebo po transfúzi neozářené krve


abnormality skeletu


hepatosplenomegalie


maligní procesy

Imunodeficience převážně protilátkové

začínají se manifestovat po vymizení transplacentárně předaných mateřských protilátek (tj. ve 3 – 6 měsících)


rekurentní respirační infekce vyvolané bakteriemi G+ i G-, mykoplazmaty, otitis media, mastoiditis, chronické sinusitidy, bronchopneumonie, lobární pneumonie, bronchiektázie


plicní infiltráty, granulomy


gastrointestinální symptomatologie, malabsorpce; jako etiologické agens se uplatňují Giardia lamblia, Crypto sporidium, Campylobacter jejuni


nodulární lymfoidní hyperplázie


ileitis, colitis, cholangitis


mykoplazmové infekce urogenitálního traktu


revmatologická symptomatologie (artritidy neinfekční, bakteriální, mykoplazmové, dermatomyozitida nebo fascitida enterovirové etiologie, systémové postižení pojiva charakteru SLE, revmatoidní artritidy)


postižení CNS (enterovirové meningoencefalitidy)


lymfadenopatie abdominální, torakální


neutropenie, anémie


hematologické malignity (lymfom, tymom)

Deficience komplementového systému

mohou se začít manifestovat v každém věku


zvýšená vnímavost k infekčním agens (C1, C4, C2, C3: streptokokové a neisseriové infekce, C5 – C9: infekce neisseriemi)


revmatologické projevy (zejména u deficiencí časných složek C-systému: SLE, diskoidní lupus, dermatomyozitida, sklerodermie, vaskulitida, membranózní proliferační glomerulonefritida)


otoky podkoží, laryngu, v gastrointestinálním traktu (C1-INH)

Deficience fagocytů

ke klinické manifestaci dochází brzy


infekční procesy jsou vyvolány G+ i Gbakteriemi, zvláštní uplatnění mají mikroorganizmy tvořící katalázu (Staphy lococcus aureus, Serratia marcescens, Klebsiella sp., Nocardia sp., Candida sp., Aspergillus)


seboroická dermatitida, impetigo


celulitida bez tvorby hnisu


supurativní lymfadenitidy


postižení respiračního traktu (pneumonie, abscesy, pneumatocélé)


zánětlivé procesy v orofaciální oblasti (periodontitida, ulcerace, abscesy)


zánětlivá a granulomatózní postižení gastrointestinálního traktu


osteomyelitida

Primární imunodeficience jsou často stále považovány za problém primárně pediatrický. Postupně se však ukázalo, že jsou významné i pro dospělé (12). Především, některé primární imunodeficience se sice vyskytují i v dětství, nicméně obvykle na sebe upozorní až v dospělosti. Příkladem je běžná variabilní imunodeficience, selektivní deficience IgA, deficit podtříd IgG, deficience komplementového systému. Dále, opožděná manifestace primárních imunodeficiencí typických pro rané období může být způsobena mírnější genetickou poruchou. Jako příklad jsou uváděny některé formy defektu adenozin-deaminázy, Wiskottova-Aldrichova syndromu, agamaglobulinémie vázané na chromozom X, chronické granulomatózní choroby. V neposlední řadě je jako důvod zvyšujícího se počtu dospělých pacientů s primárními imunodeficiencemi nutno uvést možnosti včasné a dokonalé diagnostiky a především moderní terapie. Substituční léčba intravenózními gamaglobuliny, suplementace chybějících enzymů, účinná antibiotika, transplantace kostní dřeně a v poslední době i genová terapie umožňují imunodeficientním pacientům výrazně prodloužit život i jeho kvalitu.

Konečná diagnóza primárních imunodeficiencí závisí na cíleném laboratorním imunologickém vyšetření.

Počáteční, screeningové, laboratorní imunologické vyšetření:


krevní obraz s diferenciálním rozpočtem, stanovením absolutního počtu leukocytů a trombocytů, morfologickým posouzením


kvantitativní vyšetření IgG, IgA, IgM, IgE v séru


imunofenotypizační vyšetření lymfocytů průtokovým cytometrem lymfocyty T (CD3+)

subpopulace lymfocytů T (CD4+, CD8+)

lymfocyty B (CD19+)

lymfocyty NK (CD16+, CD56+)

funkční vyšetření fagocytů (NBT-test, chemiluminiscence)


komplementový systém (CH 50, C3, C4)

(Při podezření na vrozený defekt systému T je přínosem již při počátečním vyšetření pacienta provést RTG snímek hrudníku zaměřený na stín tymu.)

Komplexní laboratorní imunologické vyšetření

Deficience lymfocytů B


kvantitativní vyšetření IgG, IgA, IgM, IgE


kvantitativní vyšetření podtříd IgG


titr přirozených protilátek (izohemaglutininy, xenoaglutininy)


titr běžných specifických protilátek (protilátky proti tetanickému toxoidu, proti polysacharidovým antigenům Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae)


relativní a absolutní počet lymfocytů B v krvi (CD19, CD20)


funkční vyšetření lymfocytů B (stimulace mitogeny, tvorba protilátek in vitro)


molekulárněgenetická analýza lymfocytů B (např. BTK)


bioptické vyšetření sliznice rekta (plazmocyty), lymfatických uzlin


protilátková odpověď po záměrné imunizaci (nejlépe vakcinačními antigeny)

Deficience lymfocytů T


absolutní počet lymfocytů


relativní a absolutní počet subpopulací lymfocytů určených imunofenotypizací (CD3, CD4, CD8, CD16, CD56)


funkční vyšetření lymfocytů T


proliferace in vitro (pod vlivem mitogenů – PHA, Con A, alogenních buněk, specifických antigenů – tetanický toxoid, kandidový antigen)


produkce cytokinů aktivovanými lymfocyty


exprese aktivačních znaků po stimulaci (CD40L)


molekulárněgenetické analýzy (např. CD40L)


bioptické vyšetření kůže, lymfatických uzlin, tymu


kožní test pozdní přecitlivělosti na anamnestické antigeny (tuberkulin, kandidový antigen, tetanický toxoid, antigen viru příušnic)

Deficience fagocytů


absolutní počet neutrofilních granulocytů


vyšetření kostní dřeně


imunofenotypizace leukocytů (CD11/CD18)


vyšetření chemotaxe, adhezivity


fagocytární schopnost (ingesce kvasinek, mikrobicidní testy)


vyšetření metabolické aktivity, respiračního vzplanutí, fagocytů (testy redukce tetrazoliových solí – NBT, chemiluminiscence, vyšetření na průtokovém cytometru)


enzymologické vyšetření (myeloperoxidáza, glutationperoxidáza, NADPH-oxidáza)


molekulárněgenetické vyšetření (analýza mutací např. PHOX)

Deficience komplementového systému


CH50, AH50 (hemolytická aktivita v klasické a alternativní dráze)


kvantitativní stanovení složek komplementu (C1q, C2, C3, C4, C1-INH)


funkční vyšetření složek komplementu (zejména C1-INH)


vyšetření fragmentů vzniklých při aktivaci (C3a, C5a)

V současné době je u většiny primárních imunodeficiencí možná i prenatální diagnostika. Jestliže je syndrom vázán na chromozom X, určení pohlaví sonograficky nebo analýzou DNA materiálu získaného biopsií chorioidálních klků nebo amniocentézou upozorňuje na rizikové těhotenství. Pokud defektní gen není znám nebo nebyla zatím určena jeho mutace, odebírá se fetální krev a hledají se charakteristické abnormality. Např. trombocytopenie a malé destičky v periferní krvi plodu mužského pohlaví potvrdí riziko Wiskottova- -Aldrichova syndromu. Jestliže známe mutaci, metodou volby při prenatální diagnostice je analýza PCR – amplifikované fetální DNA.

Je třeba zdůraznit, že jsou to především současné metodické možnosti molekulární biologie a genetiky, které umožňují identifikovat nemocné, detekovat přenašeče a – jak bylo uvedeno výše – realizovat prenatální diagnostiku.

Evropská a americká skupina pro imunodeficience (ESID a PAGID) předložila diagnostická kritéria, která mají pomoci praktickému lékaři při stanovení diagnózy primární imunodeficience (5). Tato kritéria by měla také zaručit jednotný postup při zařazování pacientů do souborů pro výzkumné projekty. Tato kritéria nejsou definitivní, ale odrážejí současný konsenzus. Mimo jiné ukazují i na komplexnost problematiky imunodeficiencí a na nezastupitelnou úlohu oboru klinické imunologie.

Navržená diagnostická kritéria umožňují stanovit diagnózu definitivní, pravděpodobnou a možnou.

Diagnóza definitivní: pacienti mají 98% pravděpodobnost, že diagnóza „vydrží“ 20 let. Nejspolehlivějším nálezem je průkaz typické mutace relevantních genů.

Pravděpodobná diagnóza je postavena u pacientů, kteří mají všechny charakteristické klinické a laboratorní ukazatele, nebyly však u nich detekovány abnormality v genu, mRNA nebo proteinu, které jsou pro chorobu typické. Pravděpodobnost, že tato diagnóza bude platit 20 let, je více než 85%.

Pacienti s možnou diagnózou jsou ti, kteří mají pouze některé charakteristické klinické a laboratorní projevy choroby.

Pro ilustraci uvádíme tato diagnostická kritéria, týkající se nejčastějších primárních imunodeficiencí, tj. selektivní deficience IgA, běžné variabilní imunodeficience, agamaglobulinémie vázané na chromozom X, chronické granulomatózní choroby a připojujeme charakteristiku hereditárního angio edému.

Selektivní deficience IgA

Definitivní diagnóza:

Pacienti obou pohlaví starší než 4 roky, kteří mají sérovou koncentraci IgA nižší než 0,07 g/l, normální koncentraci IgG a IgM a u nichž byly vyloučeny jiné definované příčiny hypogamaglobulinémie. Tito pacienti odpovídají na vakcinaci normální tvorbou IgG.

Pravděpodobná diagnóza:

Pacienti obou pohlaví starší než 4 roky, kteří mají sérovou koncentraci IgA minimálně o 2 standardní deviace nižší, než udává referenční průměr korigovaný věkem, a u nichž byly vyloučeny jiné definované příčiny hypogamaglobulinémie. Odpověď IgG na vakcinaci je normální.

Spektrum klinických projevů:

Pacienti s deficiencí IgA trpí častěji infekcemi horních dýchacích cest, alergiemi a autoimunitními chorobami, u některých jsou infekce perzistentní nebo rekurentní, mnohé osoby jsou však asymptomatické. Je možnost přechodu selektivní deficience IgA v běžnou variabilní imunodeficienci.

Běžná variabilní imunodeficience

Definitivní diagnóza:

Není možná. Přesná diagnostická kritéria zatím nejsou definována.

Pravděpodobná diagnóza:

Pacienti obou pohlaví, kteří mají sníženou hladinu sérového IgG a IgM minimálně o dvě standardní odchylky proti průměrným hodnotám korigovaných věkem a splňují tato kritéria:

Imunodeficience se začíná projevovat zpravidla až po druhém roce života.


Nejsou přítomny izohemaglutininy, slabá odpověď na vakcinaci.


Jsou vyloučeny definované příčiny hypogamaglobulinémie.

Suspektní diagnóza:

Kritéria jsou stejná s výjimkou toho, že signifikantní snížení sérových imunoglobulinů se týká jednoho z hlavních izotypů (IgG, IgA, IgM).

Spektrum klinických projevů:

Onemocnění je diagnostikováno u většiny pacientů v druhé, třetí a čtvrté dekádě života, zpravidla po několika těžkých pneumoniích. Výskyt je možný i v dětském věku a u starších dospělých. V etiologii infekcí se uplatňují především pyogenní bakterie. Problematické bývají u pacientů i infekce virové, houbové a parazitární. Asi 50 % pacientů má normální koncentraci IgM v séru. Běžné jsou abnormality počtu a funkce lymfocytů T. Lymfocyty B jsou zpravidla v referenčních mezích, jsou však i případy, kdy je jejich počet výrazně snížen nebo dokonce nejsou detekovatelné. Přibližně u 50 % pacientů bývají autoimunitní projevy. Pacienti mají vyšší riziko rozvoje malignit.

Agamaglobulinémie vázaná na chromozom X  (X-LA, Brutonova agamaglobulinémie)

Definitivní diagnóza:

Vyskytuje se u chlapců. V periferní krvi je méně než 2 % lymfocytů B. Je přítomen alespoň jeden z následujících znaků:

mutace BTK (Brutonova tyrozinkináza),


není prokazatelná mRNA pro BTK,


nelze prokázat BTK protein,


genealogie svědčí pro dědičnost s vazbou na chromozom X.

Pravděpodobná diagnóza:

Pacienti mužského pohlaví, kteří mají méně než 2 % lymfocytů B a u nichž byly vyloučeny jiné příčiny hypogamaglobulinémie. Musí mít alespoň jeden z následujících znaků:

Nástup rekurentních bakteriálních infekcí v prvních pěti letech života.


Hladiny sérového IgG, IgA a IgM jsou nižší minimálně o 2 standardní odchylky proti normálním, věkově korigovaným hodnotám.


Nejsou přítomny izohemaglutininy.

Spektrum klinických projevů:

U většiny pacientů s X-LA bývají rekurentní bakteriální infekce, zejména otitidy, sinusitidy a pneumonie již v prvních dvou letech života. Nejběžnějšími etiologickými agens jsou Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae. Koncentrace sérového IgG bývá zpravidla pod 2 g/l, koncentrace IgM a IgA je nižší než 0,2 g/l. Přibližně 20 % pacientů má velmi těžké infekce. Asi u 10 – 15 % je vyšší koncentrace imunoglobulinů, než by se u této choroby očekávalo, a imunodeficience se diagnostikuje až po pěti letech života.

Chronická granulomatózní choroba (CGD)

Definitivní diagnóza:

Choroba postihuje obě pohlaví. Aktivované neutrofilní leukocyty mají abnormální testy na respirační vzplanutí (NBT, chemiluminiscence), hodnoty jsou proti kontrole jen pětiprocentní.

Musí být přítomen jeden z následujících nálezů:

Mutace genu pro PHOX gp91, p22, p47, p67 (PHOX = phagocyte oxidase).


Nepřítomnost mRNA pro jeden z uvedených enzymů.


Matka a příbuzné ženského pohlaví mají abnormální výsledky testů na respirační vzplanutí maximálně aktivovaných neutrofilů.

Pravděpodobná diagnóza:

Pacienti obou pohlaví s abnormálním testem na respirační vzplanutí aktivovaných neutrofilních leukocytů (nižší než 5 % proti kontrole), kteří mají jeden z uvedených projevů:

Hluboké infekce (jaterní, perirektální nebo plicní abscesy, adenitidy, osteomyelitidy) vyvolané Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Candida, Aspergillus.


Difúzní výskyt granulomů v respiračním, gastrointestinálním nebo urogenitálním traktu.


Porucha prospívání, hepatosplenomegalie, lymfadenopatie.

Spektrum klinických projevů:

Většina nemocných s X-vázanou CGD má poruchu prospívání, těžké bakteriální adenitidy, abscesy nebo osteomyelitidy během prvních let života. Nejobvyklejšími infekcemi jsou pneumonie a lymfadenitidy, způsobené kataláza-pozitivními organizmy, zejména stafylokoky nebo kvasinkami. Symptomy obstrukce střevního nebo močového traktu mohou být způsobeny tvorbou granulomů. U obou forem CGD (X-vázané i autozomálně recesivní) se mohou až v poz dějším věku projevit těžké symptomy. U pacientů s X-vá zanou formou CGD (60 – 70 % pacientů) je tendence k časnější a těžší manifestaci než u pacientů s formami autozomálně recesivními. V diferenciální diagnostice nutno uvažovat o deficienci adhezivity leukocytů (LAD), syndromu hyperimunoglobulinémie E, sarkoidóze.

Hereditární angioedém

Postiženy mohou být osoby obou pohlaví. Pozitivní rodinná anamnéza je asi u 80 % pacientů. Klinická manifestace se objevuje obvykle v druhém decéniu. Typické jsou opakující se otoky kůže, nesvědivé, nebolestivé, ustupující během několika dnů. Nejsou přítomny kopřivkové morfy. Běžně se vyskytují bolesti břicha v důsledku otoků střevní stěny, někdy imitující chirurgický problém. Závažné jsou otoky laryngu, jejichž letalita se udává 25 – 30%.

Nejprůkaznější laboratorní testy jsou zaměřeny na průkaz C1-INH v séru. U 85 % pacientů se vyskytuje forma HAE I. ty pu, kdy je snížena jak koncentrace C1-INH, tak jeho funkční aktivita (na 5 – 30 % normálních hodnot). Pacienti s formou HAE II. typu mají koncentraci C1-INH normální, ale jeho funkční aktivita je zřetelně nižší. Užitečným ukazatelem je snížení koncentrace C4. (Pacienti se získanou formou HAE mají navíc sníženou koncentraci C1q.)

Dědičnost HAE je autozomálně dominantní, kódovaná na chromozomu 11, výsledky dosavadních analýz svědčí pro genetickou heterogenitu.

Terapie pacientů s primárními imunodeficiencemi musí být zajištěna klinickými imunology v těsné spolupráci s ostatními lékařskými specialisty i praktickými, všeobecnými lékaři. Vzhledem k tomu, že jsou tyto choroby „doživotní“, zvlášť důležité je partnerství pacientů.

Pokroky v biomedicíně ukazují na perspektivy genové terapie, alespoň u některých chorob (3). Transplantace buněk kostní dřeně od histokompatibilních příbuzenských dárců již vedla ke kompletní imunologické rekonstituci u řady těžkých imunodeficiencí. V posledních letech se využívá i haploidentických a kmenových buněk z pupečníkové nebo periferní krve.

Nejběžnější a nejrozšířenější je substituční léčba normálními imunoglobulinovými preparáty, kterou v dalším článku rozebírá J. Litzman. Vzhledem k tomu, že nejobvyklejším projevem primárních imunodeficiencí je mimořádná vnímavost k infekčním agens, pravidelnou součástí terapie je terapie antimikrobiální. Měla by být užívána antibiotika s úzkým spektrem účinnosti, vybraná na základě testování citlivosti bakterií. Podle některých autorů se osvědčuje i dlouhodobá profylaxe, např. sulfametoxazol – trimetoprim. Je nutné monitorovat event. rozvoj dysmikrobie, uplatňování se kvasinkových mikroorganizmů a rezistentních bakterií. K léčení pacientů s perzistujícími nebo těžkými virovými infekcemi jsou užitečná antivirotika, např. acyclovir nebo ganciclovir. Při léčbě giardiázy je účinný metronidazol.

Vrozené vady imunitního systému jsou chorobami vzácnými. Odhaduje se, že se vyskytnou u jednoho z desetitisíce narozených. Naproti tomu imunodeficience získané, sekundární, jsou mnohem častější. Jejich příčinou mohou být infekční procesy (nejen nákaza HIV), malnutrice, maligní nádory, iatrogenní imunosuprese, ale také další, subtilnější inzultování imunitního systému. Je nepochybné, že poznatky, které jsou získávány při studiu imunodeficiencí vrozených, primárních, jsou a budou využity i pro diagnostiku a léčbu nemocných s imunodeficiencí sekundární.

Literatura

1. Bartůňková J., Litzman J., Thon V.: Těžké kombinované defekty imunity: existují tyto choroby v České republice? Čs. Pediatrie 1996, 51: 604-607

2. Bruton O. C.: Agammaglobulinemia. Pediatrics 1952, 9, 722-727

3. Cavazzana–Calvo M., et al.: Gene Therapy of Human Severe Combined Immunodeficiency (SCID) – X1 Disease. Science 2000, 288: 669-672

4. Chapel H. M., Webster A. D. B.: Assesment of the Immune System (in 9)

5. Conley M. E., Notarangelo L. D., Etzioni A.: Diagnostic Criteria for Primary immunodeficiencies. Clinical Immunology 1999, 93: 190-197

6. Glanzmann E., Riniker P.: Essentielle Lymphocytophthise. Ein neues Krankheitshild aus der Säuglingspathologie. Ann. Paediatr. Basel 1950, 174: 1-5

7. Lokaj J., Litzman J.: Výskyt primárních imunodeficiencí v České republice. Alergie 1999, 1: 123-129

8. Medzhitov R., Janeway CH. A. Jr.: Innate Immunity: The Virtues of Nonclonal System of Recognition. Cell 1997, 91: 295-298

9. Ochs H. D., Smith C. I. D., Puck J. M.(eds.): Primary Immunodeficiency Diseases. A Molecular and Genetic Approach. Oxford University Press, 1999

10. Puck J. M.: Primary Immunodeficiency Diseases. JAMA 1997, 278: 1835-1849

11. Rosen F. S., et al.: Primary Immunodeficiency Diseases. Report of an IUIS Scientific Committee. Clin. exp. Immunol 1999, 118 (Suppl 1): 1-28

12. Sicherer S. H., Winkelstein J. A.: Primary Immunodeficiency Diseases in Adults. JAMA 1998, 279: 58-61

13. Vořechovský I., Munzarová M., Lokaj J.: Increased Bleomycin–Induced Chromosome Damage in Lymphocytes of Patients with Common Variable Immunodeficiency Indicates an Involvement of Chromosomal Instability in their Cancer Predisposition. Cancer Immunol. Immunopathol. 1989, 29: 303-306

Tato publikace vznikla v souvislosti s výzkumným projektem IGA MZ NI 522O-3

e-mail: jindrich.lokaj@fnusa.cz

Ohodnoťte tento článek!