Výběr HRT v každodenní praxi ambulantního gynekologa

Důvody, které přivedou ženu v období klimakteria do ordinace gynekologa: poruchy menstruačního cyklu. obava z těhotenství, subjektivní potíže, které jsou spojovány s přechodem…

MUDr. Karel Dvořák, CSc.

Katedra gynekologie a porodnictví IPVZ, Praha

Důvody, které přivedou ženu v období klimakteria do ordinace gynekologa


poruchy menstruačního cyklu


obava z těhotenství


subjektivní potíže, které jsou spojovány s přechodem


pravidelná kontrola, resp. kontrola po operaci


informace o negativních důsledcích menopauzy (získané z mé dií nebo jiných zdrojů)


zda a kdy ukončit dosud praktikovanou kontracepci

Úloha lékaře


srozumitelně pacientce vysvětlit fyziologické pochody v klimakteriu a event. komplikace s ním spojené


doplnit poskytnutím informační literatury


anamnéza rodinná a osobní


vyšetření, která se pokládají za nezbytná, zvláště s ohledem na event. předpis HRT


zhodnocení závažnosti potíží a rizika pozdějších komplikací


co nejpřesnější stanovení fáze klimakteria, která u pacientky probíhá


poučení o možnostech a rizicích různých preventivních a léčebných opatření v klimakteriu


předpis nejvhodnější terapie (se souhlasem pacientky)


doporučení nemedikamentózních opatření ke snížení rizik postmenopauzy (životospráva, pohyb aj.)


poučení o způsobu užívání doporučené terapie a možných nežádoucích účincích


pravidelné kontroly


úprava léčby, resp. dávek k dosažení maximální compliance pacientky


snaha docílit dlouhodobé aplikace.

Posouzení příznaků a jejich závažnosti

vzhledem k fázi klimakteria


1. Menopauza = termín posledního fyziologického krvácení, po němž do roka (1/2 r.?) nedojde k dalšímu krvácení charakteru menstruace


nehodí se pro ženy, jimž byla odstraněna děloha


používá se též pro klimakterium, resp. postmenopauzu

SZO: menopauza = trvalé ukončení menstruace v důsledku ztráty ovariální folikulární aktivity

2. Premenopauza (1–5 r. ?) před menopauzou

poruchy cyklu (amenorea, oligomenorea, všechny typy nepravidelného krvácení)

příčina: anovulace, luteální dysfunkce

poruchy cyklu + některé příznaky klimakterického syndromu (10–12 %)

příčina: anovulace, kolísající hladiny estrogenů

příznaky klimakterického syndromu bez poruch cyklu (zcela výjimečně)

příčina: kolísající hladiny estrogenů, deficit progesteronu, stoupající hladiny gonadotropinů nebo nehormonální, většinou centrální vlivy

Diagnóza:

zhodnocení menstruačního cyklu a jeho poruch


vyloučení gravidity


progesteronový test


stanovení FSH a E2 v periferní krvi


zhodnocení závažnosti subjektivních potíží


jejich vztah k fázi cyklu

3. Postmenopauza (více než 1 r. po fyziologické menopauze)

amenorea více než 3 měsíce (u žen s dělohou)


výrazné projevy klimakterického syndromu


příčina: karence estrogenů

Diagnóza:

vyloučení gravidity


dvakrát negativní progesteronový test (u žen s dělohou)


zhodnocení závažnosti projevů klimakterického syndromu (Kuppermanův index > 21 návalů/2 týdny)

ev. stanovení hormonální hladin (FSH > 40 mIU/ml, E2

Volba hormonální léčby v klimakteriu

1. Premenopauza (+ perimenopauza) – podle příznaků

substituce gestageny


tzv. „brzděná substituce“ = dlouhodobě podávaný antigonadotropní progestin s krátkodobě přidaným E


nízkodávkovaná HRT (zcela výjimečně)

2. Postmenopauza – podle příznaků

estrogenní substituční terapie (ERT), resp. hormonální substituční terapie (HRT)


progestiny (doplněk aplikace estrogenů /E/)


samotné progestiny, zvl. „specifický“ tibolon


androgeny – doplněk E v některých indikacích

V současné době jediná skutečně účinná léčba potíží, souvisejících s deficitem estrogenů v postmenopauze a jeho následků, je suplementační podávání estrogenů (ERT), v širším pojetí pak HRT (ve většině případů je aplikace E doplněna progestiny).

Rozhodnutí o aplikaci HRT

vyloučení kontraindikací


poučení pacientky o výhodách, rizicích a možných formách aplikace hormonů (HRT)


souhlas pacientky


uvážení vhodnosti ukončení kontracepce


posouzení naléhavosti terapie:


– výrazné projevy klimakterického syndromu, které nereagují na ev. hormonální terapii


– rizikové skupiny: předčasná menopauza, kastrace ve fertilním věku, ženy s rodinnou anamnézou rizika osteoporózy, kardiovas kulárních chorob (CVS) a diabetu

Příznivý efekt HRT závisí na správné dávce, výběru aplikační formy, která je pro ženu nejpřijatelnější, a dlouhodobosti terapie.

Hlavní kritéria pro dosažení optimálních výsledků:

dosažení adekvátní hladiny biologicky aktivního estradiolu, odpovídající hladinám před menopauzou


udržení konstantní hladiny E2 s minimálním kolísáním


pravidelnost užívání

Přechod z kontracepce na HRT

IUD (nehormonální): ponechat rok po menopauze, v indikovaných případech zahájit HRT – kombinovaná hormonální kontracepce (COC): – – v období průměrného věku menopauzy – – – stanovit FSH, ev. E2 poslední den týdenní přestávky – – jsou-li hodnoty nižší než 40 mIU/ml pro FSH, resp. vyšší než 30 pg/ml pro E2, pokračovat v COC

– – – – – opakovat za 3 měsíce – po dosažení kritických hodnot přejít na HRT

– – – – vysadit COC a vyčkat:

– – spont. menses: pokračovat ještě rok a pak postup opakovat – – amenorea: – – – – progesteronový test – pozitivní: – – pokračovat v COC nebo substituce progestiny – negativní: – – UZ

v postmenopauze

ERT = pouze E kontinuálně u žen bez dělohy

Výjimky: doplnění G (= HRT) se doporučuje u žen s potvrzenou endometriózou, u rizikových skupin pro Ca prsu (význam přidání progestinů pro snížení rizika Ca prsu není prokázán)

Výhoda: odpadá nepříznivý vliv progestinu na některé rizikové faktory pro onemocnění CVS (není jednotný názor) a některé psychické stavy

HRT = aplikace E + progestinu v různých kombinacích, dávkách, způsobech podávání a aplikačních formách

Výběr účinných látek (hormonů)

1. Estrogeny

mikronizovaný estradiol (E2)


estradiol valerát


konjugované E (hlavní složka estron /E1/ sulfát)


estriol (E3) – tč. téměř výhradně pro lokální aplikaci u urogenitálních komplikací

2. Progesteron a jeho agonisté

K doplnění aplikace E:


– mikronizovaný progesteron (P) – C 21 progestiny = tzv. „čisté“ progestiny: medroxyprogeste ron acetát (MPA), dydrogesteron, cyproteronacetát (CPA)


– C 18 progestiny = 19-norsteroidy: norethisteron, ev. norethisteronacetát (NETA), levonorgestrel (LNG)

Nebyl prokázán rozdíl v účinnosti mezi jednotlivými typy hormonů obou skupin.

Samostatně:


– tibolon (kombinované účinky E, P a androgenů /A/)

3. Androgeny

estery testosteronu v kombinaci s E (snaha o renesanci v některých indikacích)

Volba dávky

individualizace: optimální dávka E musí být dostatečně účinná na obtíže ženy, musí jí plně vyhovovat a musí zajistit dlouhodobou compliance


při zahájení co nejnižší, zvláště u žen starších, pak zvyšovat podle účinnosti, ev. výsledků kontrol – pozor na „overtreatment“


snaha o dosažení adekvátní hladiny biologicky aktivního E2:


– názor na vhodnou výši těchto hladin (40–90 pg/ml) není jednotný


– hladina E2 nekoreluje s biologickými efekty

E:

srovnatelně nejnižší dávky (dostatečné pro sanaci vazomotorických jevů, mají i pozitivní účinky na kost a snižují LDL-cholesterol):

– konjugované E 0,3 mg/den p.o.

– mikron. E2, resp. E2 valerát 0,5–1 mg/den p.o.

– mikron. E2 25 mg/den transdermálně

nejčastěji předepisované dávky:

– konjugované E 0,625 mg/den p.o.

– mikron. E2, E2 valerát 2 mg/ den p.o.

– mikron. E2 50 mg/den transdermálně

75 mg/den perkutánně

P a jeho agonisté

ochrana endometria před hyperplazií


v některých případech při kontraindikacích, ev. intoleranci E jejich částečná náhrada (specif. tibolon)


dávky podle způsobu léčby a aplikační formy:

p. o.

kontinuálně: MPA 2,5–5 mg/den

norethisteronacetát 1 mg/den

mikron. P 100 mg/den

cyklicky: MPA 5–10 mg/den

dydrogesteron 10 mg/den

mikron. P 200 mg/den

norethisteronacetát 1 mg/den

cyproteronacetát 2 mg/den

transdermální

kontinuálně: norethisteronacetát 170 mg/den

cyklicky: norethisteronacetát 170 – 250 mg/den

levonorgestrel 20 mg/den

Pozn.: Jde vesměs o dávky kombinovaných přípravků HRT, registrovaných v ČR

U transdermálních přípravků, uvolňujících pouze E2, je nutno připojit perorální podávání některého progestinu po dobu 12–14 dní v průběhu jednoho léčebného cyklu.

Tibolon: kontinuálně: 2,5–5 mg/den

Příznaky „overtreatment“

bolesti a napětí prsů


bolesti v cévách dolních končetin


známky retence vody


paradoxní projevy: návaly horka, deprese

Výběr aplikační formy

Podle přání pacientky, pokud neexistují důvody pro přednost některé z nich:

transdermální


perorální


perkutánní


implantační


injekční


lokální


nazální

Transdermální: 2 typy náplastí:

zásobní: lék rozpuštěn v roztoku a pak umístěn v zásobníku


ložisková: hormon rozpuštěn a dispergován přímo v adhezívu (aktivní matrix)

Výhody:


E2 je vhodný: nízká molekul. hmotnost, rozpustnost v tucích, dobrý distribuční koeficient lipid/voda


rychlý vzestup hladin – do 3 hodin


stabilnější hladiny E


obchází „first pass“ efekt při orálním podání


dávky výrazně nižší než při orálním podání


přednost u žen s anamnézou žilní trombózy, chorobami jater a žlučníku, hypertenzí, diabetem, chorobami gastrointestinálního traktu, dyslipidémií se zvýšením triacylglycerolů, těžší osteoporózou s rizikem zlomenin

Nevýhody:


možnost dráždění kůže


složitější způsob aplikace


nutnost přidání progestinů p. o. u většiny dosud dostupných (i cenově) TTS systémů


psychologické a estetické problémy (pohl. styk, plavky atd.)

Perorální

Výhody:


jde o tradiční způsob aplikace léků, který většina pacientek pokládá za pohodlnější

Nevýhody:


viz výhody transdermální aplikace


vzestup hladin E je pomalejší a méně stabilní


kvůli konverzi na E 1 ve střevní mukóze neodpovídá poměr E2/ E1 poměrům jako v premenopauze


„first pass efekt“ – metabolizace většiny dávky na inaktivní metabolit, tedy nutnost vyšších dávek než u transdermální formy


více nežádoucích účinků

Perkutánní

Výhody:


menší pravděpodobnost dráždění kůže


odpadají estetické/sexuální problémy

Nevýhody:


pacientka si vtírá gel sama, kontrola doporučené dávky nemusí být přesná


nutnost přidání progestinu p. o. jako u transdermální formy

Injekční: u nás jen v kombinaci E2 s testosteronem

Vaginální: čípky, event. vaginální krém: E3: prům. 0,5–3,5 mg/den E2: 25 mg/den

Výhody:


výhradně stimulace sliznice pochvy, dolních cest močových a kůže zevních rodidel


nevyvolává hyperplazii endometria

Nevýhody:


rozporné údaje, zda a do jaké míry se vstřebávají do oběhu (platí zejména pro E2)

Léčebné režimy

ERT: monoterapie estrogeny (E): ženy pro hysterektomii (viz výše)

– kontinuálně

– cyklicky (výjimečně) – přestávka po 3 nebo více týdnech – depotně – implantát 1x za půl roku

HRT: trvalá aplikace E, doplněná v různých modifikacích progestinem:

– cyklicky: (vhodný v 2. období perimenopauzy a v prvních letech postmenopauzy (1–? roků), po každém 21, event. 28denním cyklu týdenní pauza)

– sekvenční: posledních 12 dní doplnění progestinem p. o. posledních 14 dní aplikace kombinace E + progestin v jedné náplasti (2x, resp. 1x týdně)

– kombinovaná: po celý cyklus současná aplikace E + progestinu

– kontinuálně (nejdříve rok po menopauze, dojde-li k redukci endometria a trvalé amenoree; pokud má žena v přestávce nesnesitelné obtíže; pokud není žena ochotna tolerovat krvácení ze spádu)

– kombinovaná: trvalá aplikace kombinace E + progestin v jakékoli formě

– sekvenční

krátkodobá: progestin vždy 12, resp. 14 dní ve 4týdenním cyklu bez vynechání

dlouhodobá: progestin 12–14 dní p. o., nebo v depotní formě po 2–3 měsících kontinuálního podávání E

Přerušovaný progestinový protokol HRT (použití přípravků pro sekvenční podávání):

střídání E a kombinace E + progestin po 3 dnech, resp. obden („pulsní režim“)

Kdy začít s klasickou ERT,

event. HRT

ihned po menopauze (viz předchozí kritéria), pokud má žena potíže nebo zvýšené riziko pozdních komplikací


co nejdříve po kastrační menopauze (ještě na pooperačním pokoji – transdermálně), ev. implantačně


kdykoli – řadu let po menopauze:

– podle charakteru potíží

– u rizika osteoporózy, event. patol. změn kostní denzity

– při riziku ICHS

– podle přání ženy

Jak dlouho aplikovat HRT


co nejdéle – názory se velmi různí:

– nejméně 10–12 let k prevenci pozdních komplikací

– celoživotně

– zdůrazňuje se mírně zvýšené riziko karcinomu mamy po 10 letech (někteří uvádějí po 5 letech) – mamologické kontroly po tomto termínu častěji (1/2 r.)

nesprávné je ukončení HRT po ústupu vazomotorických potíží

Pozitivní a negativní účinky

hormonální substituční terapie (HRT)

(cit. Praktická gynekologie 199)

Pozitivní účinek na:– ztrátu kostní hmoty

– četnost zlomenin

– klimakterický syndrom

– mortalitu při onemocnění koronárních tepen (riziko úmrtí na kardiovaskulární onemocnění se snižuje na polovinu; není známo, zda efekt trvá i po ukončení HRT)

– riziko a oddálení nástupu Alzheimerovy choroby

Negativní účinky:

– krvácení z rodidel

– riziko hyperplazie endometria

– nauzea

– mastodynie

– retence tekutin

– přírůstek hmotnosti

– premenstruační syndrom

– riziko karcinomu prsu (vzrůstá o 30 % po 10 letech užívání HRT)

– riziko tromboembolické nemoci (absolutní riziko TEN je 3/10 000 pacientek, užívajících HRT, na rok, což je 2krát až 4krát častější než u neuživatelek)

Terapie urogenitálních komplikací

Mírné obtíže – přednost lokálním přípravkům E3: – stimuluje sliznici pochvy a dolních cest močových – nedochází k proliferaci endometria – není nutno přidávat progestiny

Střední obtíže– celkové podání ERT, ev. HRT + lokální E3

– E2 vaginálně: nelze vyloučit zvyšování hladin E2 v krvi, dop. přidat progestiny

Pozn.: nutno léčit současně probíhající infekci

Podávání androgenů


v poslední době oživení zájmu


kombinace esterů E2 a testosteronu (aplikace: depotní inj., pelety, implantované do operační rány)

indikace:

– poruchy sexuálních funkcí

– snížení libida

– riziko senilní demence

– snížení energie

– deprese

– bolesti hlavy

– po ovarektomii u žen v premenopauze, resp. fertilním věku

nevýhody:

– při orálním podání neúčinný (kontroverzní názory)

– možné projevy virilizace

– negativní vliv na lipoproteinové frakce (především při perorální každodenní aplikaci)

Důvody vysazení HRT

(ze strany pacientky)

nežádoucí vedlejší účinky (zejména krvácení)


obava ze zhoubného bujení


vymizení subjektivních potíží


názor, že terapie není nezbytná


intolerance doporučené aplikační formy, vztažená na HRT vůbec

Nejdůležitější závěry


skutečně účinnou kauzální léčbou postmenopauzálních syndromů jsou estrogeny


důvodem pro přidání progestinů je podle většiny názorů pouze prevence hyperplazie endometria


nebyl prokázán rozdíl mezi účinky přípravků obsahujících mikronizovaný estradiol a konjugované estrogeny ani mezi jednotlivými progestiny


hladiny estrogenů nekorelují jednoznačně s jejich biologickou účinností


při zahájení aplikace HRT se doporučuje volit dávky hormonů co nejnižší (zvláště při nasazení léčby později v menopauze), pokud jsou dostatečné k úpravě subjektivních potíží a nejde o pacientku rizikových skupin


výběr přípravků by měl být přísně individuální podle:

– zdravotního stavu pacientky

– přání pacientky

– dostupnosti a ceny (příspěvku pojišťovny)

pokud je pacientka spokojena s dosavadním přípravkem předepsané HRT a nejsou-li závažné zdravotní důvody, není vhodné medikaci měnit jen proto, že se na trhu objevil nový přípravek

BAILEY, J. Zpráva ze sympozia: Nové trendy v transdermální HRT a aspekty klimakterické psychologie. Praktická Gynekologie, 1999, 2, s. 23–27.

BIRKHAUSER, MH. Potřeba individuálního režimu HRT. Cit Klim Med, 1996, 1, č. 1, s. 21.

BURDOVÁ , M. Management klimaktéria. Sborník Femoston – novinka v HRT. Vesmír Praha, 2000, s. 23–31.

DONÁT, J. Změny v hormonálním profilu žen, léčených vaginálním estradiolem. Klim Med, 1997, 2, č. 1, s. 4–5.

DONÁT, J. Hormonální substituční terapie. DoMeNa, 1999.

DONÁT, J. Poznámky k definici termínu menopauzy podle IMS. Klim Med, 2000, 5, č. 2, s. 5.

JANÁČ, J. Nový přerušovaný progestinový protokol HRT. Klim Med, 1999, 4, č. 4, s. 8–12.

KOLIBA, P. Individualizace hormonální substituční terapie na IV. evropském kongresu o menopauze ve Vídni. Klim Med, 1988, 3/1/, 1998, s. 10–11.

MATLOCHOVÁ, J. HRT – je větší prospěch nebo riziko? Klim Med, 1997, 2, č. 1, s. 14–15.

PARKER JONES, K. Androgen Therapy in Menopause: Too Much or Too Little. Cit. DONÁT, J. Klim Med, 4 /3/, 1999, s. 13–14.

ROZENBAUM, H. Přehled výhod nízkodávkované estrogenní substituční léčby. Klim Med, 1998, 3, č. 1, s. 18.

ZAHRÁDKOVÁ, J. Perimenopauza a brzděná substituce. Klim Med, 1997, 2, č. 1, s. 13.

ZAHRÁDKOVÁ, J. Návrh standardu pro hormonální substituční terapii. Klim Med, 1999, 4, č. 2, s. 23.

ŽIVNÝ, J. Endokrinologie menopauzy. Sborník Femoston – novinka v HRT. Vesmír Praha, 2000, s. 2–10.

e-mail: feyereisl@mail.upmd.cz

Literatura

Ohodnoťte tento článek!