Využití fokusovaného ultrazvuku naváděného magnetickou rezonancí (MRgFUS) v léčbě kostních metastáz

Souhrn

Fokusovaný ultrazvuk naváděný magnetickou rezonancí (MRgFUS) je neinvazívní metodou umožňující lokální analgetickou léčbu kostních metastáz. Principem této nové léčby je vyvolání přesně řízené fokální hypertermie v oblasti rozhraní kost/metastáza.
Výhodou je možnost opakování zákroků a použití i po předchozí radioterapii v dané oblasti a také rychlý analgetický efekt. Mezi hlavní nevýhody patří relativní časová náročnost zákroku a kontraindikace výkonu u kostních lézí v blízkosti důležitých nervových a viscerálních struktur.

Klíčová slova fokusovaný ultrazvuk * magnetická rezonance * kostní metastáza

Summary

Ryznarova, Z., Büchler, T., Votrubova, J. Magnetic resonance guided focused ultrasound (MRgFUS) in treatment of bone metastases Magnetic resonance guided focused ultrasound (MRgFUS) is a non-invasive method enabling local analgesic treatment of bone metastases. The principle of this new method is inducing precisely directed focal hyperthermia in the area of the bone/metastasis divide.
Its advantages include the possibility to repeat the procedure as necessary, the possibility to utilise it even after the same area has been subjected to radiotherapy and also its quick analgesic effect. Among its disadvantages are the long time necessary to carry out the procedure and the fact that it is contraindicated in cases of bone lesions in the vicinity of important visceral or nerve structures.

Key word focused ultrasound * magnetic resonance * bone metastasis

Princip metody

Fokusovaný ultrazvuk (FUS) je nová neinvazívní terapeutická metoda, která využívá nežádoucích účinků ultrazvuku, tj. přeměny ultrazvukového vlnění ve tkáni na tepelnou energii. Při použití vysokoenergetického ultrazvuku a při fokusaci ultrazvukového vlnění do jednoho bodu dojde ke zvýšení teploty v tomto bodě nad 57 °C, kdy dochází k denaturaci bílkovin. Během vlastního zákroku je zpravidla dosahováno teploty 60-90 °C. Ultrazvukové vlny jsou přesně zaměřené do velmi malého objemu. Pro správné zacílení ultrazvukové energie jsou generátory fokusovaného ultrazvuku obvykle spojeny s vhodnou zobrazovací metodou, jako jsou diagnostická sonografie (ultrasound-guided FUS) nebo magnetické rezonance (MR). Kombinace FUS a MR dostala název fokusovaný ultrazvuk naváděný magnetickou rezonancí (magnetic resonance-guided focused ultrasound, MRgFUS). Kromě plánování zákroku je MR využívána během celé termoablace ke sledování aktuální teploty v ložisku a v okolní tkáni. Během každé jednotlivé aplikace FUS (tzv. sonikace) jsou na MR pořizovány termální mapy zobrazující skutečný průběh teplotní křivky ve tkáni během zákroku. Zároveň jsou každé tři sekundy pořizovány morfologické obrazy pro zajištění neustálé kontroly polohy zacílené léze.

Klinické aplikace MRgFUS

Hlavní aplikací MRgFUS je v současnosti terapie děložních myomů, pro niž získala metoda registraci v Evropě i v USA. U kostních metastáz je zákrok MRgFUS jednou z možností lokální paliativní analgetické terapie v případě, že je kostní metastáza hlavní příčinou pacientových bolestí a nachází se ve vhodné lokalizaci. Jednou z výhod metody je možnost jejího použití i u pacientů po předchozím ozáření postižené oblasti. Probíhají další studie s využitím FUS pro léčbu nádorů prsu, jater a podjaterní krajiny, pankreatu, ledvin a mozku. FUS dokáže fokálně zvýšit propustnost vaskulatury a proto je další zajímavou potenciální aplikací FUS cílená aplikace vysokomolekulárních léků a terapeutické DNA.

MRgFUS v léčbě kostních metastáz

Skelet je třetí nejčastější metastatickou lokalizací po plicích a játrech. Nejčastějšími nádory metastazujícími do skeletu jsou karcinomy prsu a prostaty. U obou uvedených malignit se navíc moderní léčbou daří podstatně prodloužit život nemocných, a tím paradoxně i pravděpodobnost kostních komplikací. Terapie kostních metastáz zahrnuje lokální postupy (radioterapie, chirurgické metody), systémovou terapii (chemoterapie, hormonální léčba, systémové podání radioizotopů a bisfosfonáty). Nezbytné jsou léky proti bolesti (nesteroidní antiflogistika, opiáty).
Cílem terapie kostních metastáz pomocí MRgFUS je úleva od bolesti, zlepšení/udržení funkčního stavu, zastavení lokálního růstu nádoru a stabilizace skeletu. Terapie metodou MRgFUS dosahuje podle výsledků provedených studií minimálně prvních tří z těchto cílů.(1) Léčba kostních metastáz pomocí MRgFUS využívá faktu, že absorpce ultrazvukových vln kostí je asi 50krát větší než absorpce měkkými tkáněmi. Proto na povrchu kostí dochází působením ultrazvuku ke zvýšení teploty. Mechanismus analgetického působení fokusovaného ultrazvuku není přesně znám, ale předpokládá se, že dochází k termální ablaci nervů a nervových zakončení v oblasti rozhraní kosti a nádorové tkáně. Dalším mechanismem s delší latencí by mohla být dekomprese nervových zakončení podílejících se na vzniku bolesti vyvoláním lokální nekrózy nádoru v místě, kde přiléhá/invaduje do kosti. Výhodou metody je neinvazívnost, rychlý nástup analgetického účinku, absence ionizujícího záření a možnost opakování léčby. V experimentu byla popsána remineralizace postižených částí kostí po léčbě metastázy metodou FUS. Nežádoucí účinky léčby jsou málo časté a obvykle nezávažné. Patří mezi ně zejména riziko popálení kůže a přechodné bolesti svalů v blízkosti ošetřených struktur kvůli reverzibilnímu termickému poškození (viz níže).(2) V klinických studiích byl prokázán analgetický efekt minimálně po dobu tří měsíců, podobný účinek byl zaznamenán i u pacientů sledovaných 6 měsíců po zákroku. Po provedení zákroku pomocí FUS je možná jakákoli další léčba (včetně radioterapie, systémové léčby či opakování FUS ve stejné lokalizaci). Platí to FUS lze provést po jiné terapii, i pokud bylo léčené stejné místo. Výjimkou je chirurgická stabilizace kostí, po níž FUS provést nelze.
Touto metodou lze léčit jakékoli kostní metastázy (osteolytické i osteoblastické), pokud nejsou v obratlových tělech, lebce a nacházejí se ve vzdálenosti alespoň 1 cm od kůže a jsou vzdáleny od velkých nervů nebo orgánů, jako žaludek či střeva. Efekt nastupuje během 1-2 týdnů asi u tří čtvrtin léčených pacientů.
Vzhledem k bolestivosti při dráždění inervovaného periostu během termoablace, jsou všechny zákroky prováděny v lokální anestézii v kombinaci se sedací (neuroleptoanalgezií), epidurální anestézií nebo anestézií celkové.
V současnosti je systém FUS uzpůsoben k paliativní léčbě bolesti, i když ve světě byla provedena řada úspěšných zákroků, při nichž došlo k úplnému nebo částečnému odstranění nádoru. Experimentálně se MRgFUS používá i k terapii primárních kostních nádorů ve vhodných lokalizacích.(3)

Přehled dosavadních klinických výsledků terapie kostních metastáz metodou MRgFUS Retrospektivní série pacientů

Catane et al. léčili metodou MRgFUS 13 pacientů se symptomatickými kostními metastázami. Bylo provedeno celkem 15 zákroků MRgFUS. Střední doba sledování po léčbě byla 59 dní, během nichž se hodnotily nežádoucí účinky a paliativní efekt terapie. Dva pacienti zemřeli na progresi nádoru během prvního měsíce po léčbě. Nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky. Deset přežívajících pacientů mělo z terapie benefit, který se projevil snížením skóre bolesti hodnoceného podle vizuální škály (VAS) a/nebo redukcí analgetické medikace.(4) Gianfelice et al. publikovali zkušenosti s léčbou MRgFUS u 11 pacientů(5) s kostními metastázami, u nichž byla standardní terapie neúčinná nebo nemožná. Později byl tento soubor rozšířen na 31 pacientů.(6) Léčba probíhala ve třech centrech. Počet pacientů s validními údaji získanými během minimálně tří měsíců po léčbě byl 25. Medián doby sledování byl čtyři měsíce, během nichž 72 % pacientů (18 z 25) mělo významnou redukci bolestí. Průměr skóre VAS se snížil z 5,9 před léčbou na 1,8 po třech měsících od zákroku. U 67 % bylo možné snížit dávku opiátů. Závažné nežádoucí účinky související s terapií nebyly hlášeny.(6)

Prospektivní studie

Do studie G050177 provedené firmou InSightec bylo zařazeno 10 pacientů ve dvou centrech s nádory metastazujícími do skeletu. Studie ukázala dobrý analgetický efekt této terapie při vysoké bezpečnosti.(7) Na základě těchto výsledků obdržel InSightec schválení studie fáze 3 G070022, která zkoumá využití MRgFUS v paliativní léčbě kostních metastáz. Studie probíhá v 15 centrech a její cílová populace je 148 pacientů.(7)

Bezpečnost a nežádoucí účinky

V rámci pilotních projektů léčby kostních metastáz metodou MRgFUS se vyskytly některé nežádoucí účinky, které lze rozdělit na nesignifikantní a signifikantní podle jejich klinické závažnosti, nutnosti další léčby a dlouhodobých následků pro pacienta. Nesignifikantní očekávané nežádoucí účinky jsou ty, které bez trvalých následků odezní do 14 dnů od zákroku MRgFUS (Tab. 1). Signifikantní nežádoucí účinky mají podle dosavadních zkušeností kombinovanou incidenci nižší než 5 % a jejich výskyt lze dále snížit s přibývajícími zkušenostmi terapeutických týmů. Zatím nebylo zaznamenáno úmrtí přímo související se zákrokem MRgFUS.

Indikace a kontraindikace léčby kostních metastáz metodou MRgFUS

Léčbu MRgFUS lze zvážit jen tehdy, pokud jsou kostní metastáza nebo primární kostní nádor hlavním důvodem pacientových bolestí a lze je identifikovat pomocí MR nativně. Ložisko se musí nacházet v kostech pánve, horních nebo dolních končetin (mimo klouby), žebrech, sternu, lopatce nebo zadní části bederních nebo křížových obratlů a být ve vzdálenosti větší než 1 cm od kůže, velkých nervů, plic nebo dutých orgánů (např. střeva). Pacient musí být schopen ležet na bolestivé oblasti v přístroji MR po dobu přibližně dvou hodin (s příslušnou analgezií či anestézii, včetně v případě potřeby neuroleptonebo celkové anestézie) a vejít se v požadované poloze do tunelu MR.
Kontraindikace k léčbě kostních metastáz pomocí MRgFUS jsou v Tab. 2.

Postup při léčbě kostních metastáz metodou MRgFUS

Zákroku předchází vyšetření CT a MR za účelem zobrazení postižené části skeletu. Před zákrokem je nutné předoperační vyšetření, protože léčba kostních metastáz se zpravidla provádí v epidurální nebo celkové anestézii. Po přípravě stolu MRgFUS se pacient položí takovým způsobem, aby byl vysílač ultrazvukových vln v optimální pozici vzhledem k cílovému objemu a trajektorii terapeutického ultrazvukového vlnění. Provede se MR snímek v T2 vážené sekvenci za účelem lokalizace a změření velikosti cílené metastázy nebo metastáz. Ošetřující tým lékařů vyhodnotí snímky a posoudí, zde nebudou ohroženy kritické orgány, jako například střevo, plíce, velký nerv, nebo není přítomná jiná překážka bezpečné terapie. Léčbu je nutné také naplánovat tak, aby se vyhnula případné jizvě v trajektorii ultrazvukového paprsku.
Samotné plánování zákroku začíná vyznačením povrchu léčené kosti na MR snímku v oblasti dosažitelné ultrazvukovým paprskem pomocí plánovacího softwaru ve 3 rozměrech (3D plánování). Provede se jedna sonikace v oblasti nádoru nebo přilehlých měkkých tkání za současného snímání termických změn pomocí MR, aby se potvrdila přesnost nastavení přístroje a pacienta. Léčebná sonikace se provádí postupně v jednotlivých bodech až do pokrytí celého naplánovaného objemu. Trvání jedné sonikace je 5-60 sekund. Účinek každé sonikace se měří pomocí MR termometrie, která se zpožděním několika sekund ukáže změny teploty v cílové oblasti. Během zákroku lze upravovat akustickou energii tak, aby teplota v rozhraní mezi kostí a měkkými tkáněmi dosáhla optimálně 65 °C až 85 °C. Za optimálních podmínek by celkové trvání sonikací nemělo překročit 180 minut a celková doba zákroku včetně nastavení pacienta a plánování by neměla přesáhnout čtyři hodiny. Průměrný zákrok na kosti nicméně trvá jen přibližně 60 minut. K tomu je potřeba počítat s dalšími 60 minutami k získání plánovacích snímků, polohování pacienta a plánování léčby. Bezprostředně po léčbě se provede série MR snímků v T2 a T1 vážených sekvencích s aplikací kontrastní látky za účelem časného zhodnocení efektu terapie. Pokud se plánuje terapie dalšího ložiska, výše uvedený postup se zopakuje po případné změně polohy pacienta a/nebo vysílače. Zákrok lze v některých případech provést ambulantně, jindy si celková anestézie vyžaduje krátkodobou hospitalizaci. Čas potřebný k zotavení po zákroku záleží hlavně na použité anestézii.

Kazuistika

Popisujeme případ pacienta s paliativním analgetickým ošetřením kostní metastázy na MRgFUS. Pacient (51 let) s pokročilým karcinomem prostaty a mnohočetnými metastázami ve skeletu byl odeslán k paliativní analgetické termoablaci metastázy v kosti kyčelní s využitím MR navigovaného fokusovaného ultrazvuku. Pacient si stěžoval na bolesti v dolní části zad a v oblasti pánve především vpravo. Na provedeném CT a následně na MR byla patrna vícečetná metastatická ložiska osteoplastického charakteru, největší dorzálně v oblasti kosti kyčelní vpravo při SI skloubení. V této lokalizaci pacient udával maximum bolestivosti. Dle provedeného MR byla léze dobře dostupná pro fokusovaný ultrazvuk při poloze pacienta vleže na zádech s lehkým natočením doprava. Vlastní zákrok byl proveden v celkové anestézii, bez komplikací. Ihned po zákroku bylo provedeno kontrolní MR vyšetření s intravenózní aplikací kontrastní látky k posouzení skutečného rozsahu provedené termoablace. Vlastní zákrok trval 50 minut, celkově i s nastavením pacienta a celkovou anestézií 2,5 h.
Následující den po zákroku se bolesti přítomné před zákrokem výrazně snížily. Při kontrole za dva týdny po provedeném zákroku bolesti v pánvi prakticky vymizely, přetrvává jen citlivost svalů na tlak.
Za půl roku po provedeném zákroku se pacient cítí dobře, bolesti v pánvi na pravé straně v místech provedené termoablace nemá. Na kontrolním MR dva měsíce po zákroku je patrný skutečný rozsah osteonekrózy, ke které došlo na periostálním povrchu v rozsahu celé metastázy do hloubky cca 10 mm. Na kontrolní scintigrafii 6 měsíců po zákroku se snížila metabolická aktivita v ložisku v pravé kosti kyčelní v blízkosti SI skloubení.

Závěr

MRgFUS je novou slibnou metodou vhodnou k paliativní léčbě kostních metastáz s analgetickým efektem. Základním kritéObr. je výběr lokalizace patologického ložiska a dostupnost metastázy pro FUS. Zároveň nesmí stát ultrazvukovému svazku v cestě důležité struktury, jako jsou mícha, nervové struktury a střevní kličky. Touto metodou lze léčit jakékoli kostní metastázy, pokud nejsou v obratlových tělech, lebce a nacházejí se ve vzdálenosti alespoň 1 cm od kůže, omezené terapeutické možnosti jsou u ložisek v blízkosti velkých nervů nebo orgánů jako žaludek či střeva.
Výhodou metody je neinvazívnost, rychlý nástup analgetického účinku a možnost opakování zákroku. Jednou z vhodných indikací je možnost použití fokusovaného ultrazvuku u metastázy v terénu po předchozí radioterapii. Naopak termoablace kostní metastázy fokusovaným ultrazvukem není kontraindikací k jiným způsobům léčby.

Tab. 1 Nežádoucí účinky MRgFUS
Nesignifikantní/krátkodobé Signifikantní/dlouhodobé
přechodný vzestup tělesné teploty * nekróza tkáně mimo cílový objem následkem tepelného vedení
bolest v oblasti zákroku * poškození nervů nebo ztráta citlivosti mimo cílový objem
přechodná bolest kůže v léčené lokalizaci * krvácení vyžadující léčbu v cílové oblasti
otok léčené oblasti * kožní popáleniny s ulcerací
kožní popáleniny 1. nebo 2. stupně průměru menšího než 2 cm * retrakce a jizvení kůže
kožní eroze v léčené oblasti * komplikace anestézie/analgezie (kardiální, respirační, lékové reakce)

Tab. 2 Kontraindikace k termoablaci kostní metastázy
Obecné kontraindikace Kontraindikace léčby kostních metastáz
hmotnost pacienta nad 115 kg (limit nosnosti MR stolu) * nutnost chirurgické stabilizace postižené kostní struktury před zákrokem
závažné komorbidity nebo špatný celkový stav pacienta * cílové nádorové ložisko se nachází v oblasti C nebo Th páteře
přítomnost kontraindikace k magnetické rezonanci nebo v obratlovém těle
(například přítomnost feromagnetických implantátů * cílové nádorové ložisko se nachází v lebce
nebo kardiostimulátoru) * očekávané přežití pacienta je < 6 měsíců
masivní jizvy v cílové oblasti * špatný celkový stav pacienta (Karnofsky pod 60 %)
cílové ložisko je ve vzdálenosti menší než 1 cm od míchy, kůže **
nebo dutých orgánů

Literatura 1. HYNYNEN, K. MRI-guided focused ultrasound treatments. Ultrasonics, 2010, 50, p. 221-229. 2. ALONGI, F., RUSSO,G., SPINELLI, A., et al. Can magnetic resonance imageguided focused ultrasound surgery replace local oncology treatments? A review. Tumori, 2011, 97, p. 259-264. 3. LI, C., ZHANG, W., FAN, W., HUANG, J., ZHANG, F., WU, P. Noninvasive treatment of malignant bone tumors using high-intensity focused ultrasound. Cancer, 2010, 15, 116, p. 3934-3942. 4. CATANE, R., et al. MR-guided focused ultrasound surgery (MRgFUS) for the palliation of pain in patients with bone metastases – preliminary clinical experience. Ann Oncol, 2007. 18, p. 163-167. 5. GIANFELICE, D., et al. Palliative treatment of painful bone metastases with MR imaging–guided focused ultrasound. Radiology, 2008, 249, p. 355-363. 6. LIBERMAN, B., ET al. Pain palliation in patients with bone metastases using MR-guided focused ultrasound surgery: a multicenter study. Ann Surg Oncol, 2009, 16, p. 140-146. 7. Insightec Ltd. Phase IIIA Study Comparing the Safety and Effectiveness of MR guided Focused Ultrasound and External Beam Radiation for Treatment of Metastatic Bone Tumors and Multiple Myeloma. Clinical Protocol, 18 February 2010.

O autorovi| 1MUDr. Zuzana Ryznarová*, 2doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph. D.*, 1MUDr. Jana Votrubová, CSc. 1Thomayerova nemocnice, Radiodiagnostické oddělení 2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Thomayerova nemocnice, Onkologická klinika *oba první autoři Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. e-mail: zuzana.ryznarova@ftn.cz

Obr. 1 MR vyšetření před indikací k MRgFUS. T1 vážené zobrazení pánve v transverzální rovině. Hyposignální ložisko v kosti kyčelní vpravo charakteru osteoplastické metastázy.
Obr. 2 Plánování sonikace během zákroku se zobrazením předpokládaného průběhu ultrazvukového svazku. Modře na periostu je označena již ošetřená oblast.
3 Záznam jednotlivé sonikace. Vlevo na MR obrazu označení místa sonikace, vpravo technické parametry a grafický záznam průběhu teplotní křivky v místě sonikace v závislosti na délce trvání sonikace.
Obr. 4 MR – T1 vážené zobrazení. Rozsah osteonekrózy dva měsíce po zákroku v dorzální části kosti kyčelní vpravo.

Ohodnoťte tento článek!