Využití nových antidiabetik při snižování kardiovaskulárního rizika

Souhrn

Kardiovaskulární riziko u diabetiků 2. typu a možnost jeho ovlivnění jsou závislé zejména na délce trvání, stagingu diabetu a přítomnosti dalších rizikových kardiovaskulárních faktorů. V současné době se antidiabetika rozšířila o nové skupiny.
Nová antidiabetika (inkretinové léky a glifloziny) mají komplexní účinek (pozitivní ovlivnění glykémie, tělesné hmotnosti a někdy i krevního tlaku) bez rizika hypoglykémie. Tím se zlepšují možnosti úspěšnějšího snížení kardiovaskulárního onemocnění u diabetiků 2. typu, které je dnes celosvětovým problémem jak z hlediska medicínského, tak i ekonomického.

Klíčová slova

diabetes mellitus 2. typu * kardiovaskulární riziko * inkretiny * glifloziny

Summary

Smahelova, A. Use of new antidiabetics in lowering the cardiovascular risk
The cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes and the possibility of influencing it are dependent primarily on the duration and staging of diabetes and on the presence of other cardiovascular risk factors. At present time, new groups of antidiabetics have been introduced.
The new antidiabetics (incretin preparations and gliflozins) have complex positive effects (positive influence on glycaemia, body weight and sometimes on blood pressure as well) without the risk of hypoglycaemia. This means better possibilities in terms of successfully reducing the risk of occurrence of cardiovascular diseases in type 2 diabetics, which are a global problem, both from medical and economic point of view.

Key words

type 2 diabetes mellitus * cardiovascular risk * incretins * gliflozins Diabetes mellitus (DM) 2. typu je provázen vysokým kardiovaskulárním rizikem, které úzce souvisí s epidemií obezity.(1) Nadváhu nebo obezitu má 65 % diabetiků 2. typu,(2) 80 % má hypertenzi (3) a 55 % dyslipidémii.(4) Současné zastoupení všech hlavních kardiovaskulárních rizikových faktorů nalezneme přibližně u 15 % obecné populace.(5) U pacientů je velmi obtížné docílit současně normálních hodnot glykovaného hemoglobinu, krevního tlaku a LDL-cholesterolu.
Aterogenní riziko provází již asymptomatické stadium DM 2. typu, prediabetes. Až u poloviny pacientů s prediabetem se rozvine manifestní diabetes 2. typu.(6) Proto je velmi důležitý včasný záchyt glukózové abnormality už v časném stadiu.

Diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulární komplikace

Je známým faktem, že diabetici jsou 4-5krát častěji postiženi srdečním selháním, stenokardiemi, ischemickou chorobou srdeční, rovněž i chronickým postižením ledvin, poškozením tkáně nohy a očí (Obr.).(7) A rovněž je dobře známo, že prevence těchto komplikací je ze všech aspektů klíčová pro snížení jejich výskytu.
Z klinické praxe víme, že efektivně korigovat všechny rizikové kardiovaskulární faktory je u diabetiků 2. typu velmi obtížné. Například ve Spojených státech je dobře kompenzováno méně než 50 % diabetiků, podobně to platí i u nás.(5, 8) Nedávno publikované metaanalýzy ukázaly, že diabetes v době zjištění nebo do deseti let po stanovení diagnózy nepředstavuje z hlediska kardiovaskulárního rizika totéž co přítomnost ischemické choroby srdeční u nediabetika.(9) Kardiovaskulární riziko diabetika s delší dobou trvání DM je však stejné jako u nediabetika po prodělaném infarktu myokardu. DM zvyšuje kardiovaskulární riziko průměrně asi dvojnásobně, míra rizika ale výrazně souvisí s délkou trvání DM (Tab.). Nejnižší riziko má pacient s nově zjištěným DM. Nejvíce jsou ohroženi pacienti s DM, který trvá déle než deset let, s manifestním cévním onemocněním, proteinurií nebo onemocněním ledvin. Snížení glykémie u těchto diabetiků kardiovaskulární riziko snižuje, ale významnější je snížení rizika v důsledku léčby dyslipidémie statiny a léčby hypertenze. Mírné zvýšení rizika vzniku DM po statinech podporuje hypotézu, že některé léky, snižující kardiovaskulární riziko, mohou být diabetogenní. Z některých metaanalýz klinických studií se statiny vyplynulo, že toto riziko je výrazně vyšší u žen s nízkým kardiovaskulárním rizikem.(10) Mírné diabetogenní riziko statinové léčby není důvodem k tomu, aby nebyla léčba statiny zahajována již u nově diagnostikovaného nekomplikovaného DM, protože významně snižuje míru kardiovaskulárního rizika.(11)

Léčba diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulární komplikace

Základním kontrolním parametrem diabetické poruchy je glykovaný hemoglobin, který ale nevyjadřuje poměr inzulínové rezistence a poruchy funkce beta buňky, tedy staging DM 2. typu.(12) K zodpovědné péči o diabetika 2. typu patří proto i kontroly hmotnosti, krevního tlaku, lipidogramu a dynamiky sekreční schopnosti beta-buněk. Tyto údaje pak spolu s dalšími faktory (např. věk, další onemocnění, sociální situace atd.) slouží k sestavení individuální antidiabetické léčby podle nových léčebných doporučení.(13) Připomínám, že lékem volby a základem jakékoliv kombinace antidiabetik u diabetika 2. typu je metformin. Jeho protektivní kardiovaskulární efekt nebyl doložen pouze v UKPDS (The UK Prospective Diabetes Study), ale i v metaanalýze studií, zveřejněné letos v červnu na kongresu Americké diabetologické společnosti.(14) Z poměrně bohaté škály antidiabetické léčby, která je uspořádána do mezinárodně uznávaného algoritmu,(13) je možno z hlediska komplexního ovlivnění rizika využít kromě staršího pioglitazonu i nové skupiny antidiabetik, označované jako inkretiny, a brzy již i zcela novou skupinu inhibitorů SGLT2 (gliflozinů). Efekty těchto antidiabetik v randomizovaných klinických studiích i ze zkušeností dosavadní klinické praxe přesahují jejich primární antihyperglykemický efekt. Kromě ovlivnění hmotnosti a krevního tlaku mají minimum nežádoucích účinků, které jsou u diabetiků obávané nejvíce (hypoglykémie, nárůst hmotnosti).

Komplexní efekty nových antidiabetik

Snížení hmotnosti redukuje u diabetiků 2. typu riziko kardiovaskulární smrti o 24 %(15) a podle některých indicií je provázeno i mírným zvýšením HDL-cholesterolu.(16) V klinické praxi využívané perorální gliptiny (sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin, linagliptin) jsou hmotnostně neutrální, parenterální GLP 1 analoga (liraglutid, exenatid i v depotní formě a lixisenatid) hmotnost snižují. V současné době probíhá několik dlouhodobých prospektivních mortalitních klinických studií, které jsou zaměřeny na vztah těchto antidiabetik ke kardiovaskulárnímu onemocnění. První antidiabetikum s takto designovanou klinickou studií je saxagliptin. Před několika měsíci uzavřená rozsáhlá studie SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus), která byla zahájena v červenci 2009 a zahrnuje 16 500 diabetiků 2. typu, přináší důležité informace o efektech saxagliptinu nejen u diabetiků 2. typu s vážným kardiovaskulárním onemocněním, ale i u velké skupiny diabetiků 2. typu bez závažného kardiovaskulárního onemocnění s přítomností KVS rizikových faktorů, a také u skupiny pacientů s renální insuficiencí. Ve studii bylo dosaženo primárního bezpečnostního cíle non-inferiority v porovnání s placebem. Nebylo dosaženo primárního účinnostního cíle superiority v porovnání s placebem. Oficiální výsledky byly zveřejněny na mezinárodním kardiologickém kongresu začátkem září 2013.
Algoritmus léčby DM 2. typu je strukturován od včasné monoterapie metforminem s rychlým postupem k dvojkombinaci nebo trojkombinaci, není-li dosaženo cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu. V případě, že je glykovaný hemoglobin 58 mmol/mol a více, je zahájena hned terapie dvojkombinací(17) nebo trojkombinací (při glykovaném hemoglobinu 75 mmol/mol). Je-li pacient symptomatický, potřebuje inzulín. Dosud používaná antidiabetika ovlivňují sekreci inzulínu (sulfonylurea, glinidy) nebo v závislosti na glykémii sekreci inzulínu a glukagonu (agonisté receptoru GLP-1 a inhibitory DPP 4), účinek inzulínu (metformin, pioglitazon) nebo nahrazují fyziologický účinek inzulínu (exogenní inzulín).

Inhibitory renálních transportérů glukózy – glifloziny

Nová skupina antidiabetik, selektivní inhibitory SGLT 2 (sodíko-glukózové kotransportéry 2 ) – glifloziny – funguje mechanismem zcela nezávislým na účinku a sekreci inzulínu. Zpětná reabsorpce glukózy filtrované ledvinami je zprostředkována přenašeči glukózy a ovlivněním jejich aktivity lze regulovat zpětnou absorpci glukózy do oběhu. Nejvýznamnější je přenašeč SGLT 2 (90 % reabsorbované glukózy), který se vyskytuje pouze v ledvinách. Jeho inhibice vede ke zvýšení glukosurie v průměru na 70 gramů glukózy/den a tomu odpovídající kalorické ztrátě cca 280 kcal/den.
První zástupce této skupiny, dapagliflozin (Forxiga), tedy účinkuje nezávisle na funkci beta-buněk a doplňuje mechanismy účinku antidiabetik závislé na inzulínu s minimálním rizikem hypoglykémie. Prokazatelně příznivě ovlivňuje tři důležité rizikové faktory, které u diabetiků 2. typu zvyšují kardiovaskulární riziko. Snižuje průkazně nejen HbA1c, lačnou a postprandiální glykémii,(18,19) ale významně také hmotnost.(20, 19) Hmotnost je již ve 24. týdnu léčby proti placebu průměrně o 2 kg nižší a důležité je, že pokles přetrvává dále (-3,1 kg po 102 týdnech léčby). Snížení hmotnosti je přitom způsobeno redukcí zejména viscerální tukové tkáně.(21) U diabetiků léčených kombinací inzulínu a dapagliflozinu se snižuje potřeba inzulínu, čímž dochází i k poklesu hmotnosti.(22) Při léčbě dapagliflozinem se efektivně snižuje také krevní tlak.(23) Deset mg dapagliflozinu v monoterapii i v kombinaci s dalšími antidiabetiky snižuje hodnotu systolického tlaku průměrně o 4,4 mmHg a diastolický TK o 2,1 mmHg.(19) Tablety dapagliflozinu po 10 mg se užívají v jedné denní dávce kdykoliv během dne nezávisle na jídle. Účinek dapagliflozinu je závislý na funkci ledvin. Jeho účinnost je tudíž u středního poškození renální funkce (glomerulární filtrace pod 1 ml/s) snížena a nedoporučuje se podávat ho pacientům se středně závažným a závažným poškozením ledvinných funkcí.(19) Dávku dapagliflozinu není nutné upravovat podle věku, pro nedostatek klinických zkušeností není zatím doporučeno zahájení léčby u pacientů nad 75 let. Preventivně není zatím doporučena kombinace s pioglitazonem, i když je kauzální mezi dapagliflozinem a karcinomem močového měchýře nepravděpodobný.
Mírně častější lehké urogenitální infekce na začátku léčby vyžadují jen velmi zřídka přerušení léčby. Nemusíme se obávat ani ortostatické hypotenze, změn elektrolytů, renálních funkcí ani zvýšení jaterních testů. Vzhledem k mechanismu účinku dapagliflozinu se pozornost v klinických studiích zaměřila na tumor močového měchýře, jehož incidence byla 0,16 % vs. 0,03 % v kontrolní skupině. Souvislost s dapagliflozinem je však nepravděpodobná (diagnóza tumoru byla zjištěna u většiny pacientů již do 6 měsíců od zahájení léčby dapagliflozinem).
Metaanalýza dosud provedených randomizovaných klinických studií potvrdila, že léčba dapagliflozinem nezvýšila výskyt kardiovaskulárních příhod. Poměr rizik primární kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární smrt, cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris) byl u dapagliflozinu proti kontrolní skupině naopak nižší – 0,82 (95 % CI 0,58, 1,15).(19) V současné době je zahajována rozsáhlá longitudinální mezinárodní klinická studie DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events), ve které bude sledována kardiovaskulární bezpečnost dapagliflozinu.
Do klinické praxe se tak dostává perorální antidiabetikum z nové skupiny gliflozinů, kdy komplexní účinek (glykémie, hmotnost, krevní tlak) jednoho léku s malým rizikem nežádoucích účinků postihuje několik kardiovaskulárních rizikových faktorů.

Závěr

V poslední době je věnována velká pozornost prevenci a snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací u DM 2. typu. Kromě pokroků v pochopení patogeneze, epidemiologie a klinických důsledků poškození kardiovaskulárního systému u diabetiků 2. typu dochází i k rozšíření možností léčby. Stejně jako u nediabetiků je nezbytné razantně korigovat nadváhu a obezitu, hypertenzi a dyslipidémii, zároveň je však nutná i adekvátní korekce hyperglykémie. Při sestavení adekvátní léčby hyperglykémie je nutný individuální komplexní přístup, který zahrnuje mnoho hledisek (stratifikovaná cílová hodnota glykovaného hemoglobinu, délka trvání DM, věk, přítomnost dalších rizikových stavů a další) a jehož cílem je diabetika intenzívně léčit, avšak bez ohrožení nežádoucími projevy této léčby. Nové skupiny antidiabetik (inkretinové léky a glifloziny) umožňují svým komplexním mechanismem účinku bezpečnou efektivní léčbu, která představuje nejen minimální riziko hypoglykémie, ale současně s hyperglykémií příznivě ovlivní i hmotnost a krevní tlak.

Tab. Cílové hodnoty léčby u osob s krátce- a déletrvajícím diabetem
Pacienti HbA1c mmol/mol Glykémie nalačno Glykémie postprandiální
většina pod 54 do 7,2 mmol/l do 10 mmol/l
s krátkým trváním diabetu do cca 5 let, dobrou životní prognózou, 43-48 normoglykémie
bez přítomnosti cévních komplikací
s anamnézou těžké hypoglykémie, horší životní prognózou, 59-65
pokročilými komplikacemi a komorbiditami, obtížně kompenzovatelní,
s déletrvajícícím diabetem, s anamnézou těžké hypoglykémie

**

Prohlášení: autorka spolupracovala při přípravě článku s aliancí BMS/AstraZeneca.

Literatura
1. THOM, T., HAASE, N., ROSAMOND, W., et al. Heart disease and stroke statistics – 2006 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation, 2006, 113, e85-e151.
2. European Public Health Alliance Web site. Obesity and diabetes. National Obesity Forum Annual Conference, http://www.epha.org/a/3671, accessed 6 Feb, 2013.
3. MANCIA, G. The association of hypertension and diabetes: prevalence, cardiovascular risk and protection by blood pressure reduction. Acta Diabetol, 2005, 42(Suppl. 1), S17-S25.
4. ISOMAA, B., et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care, 2001, 24, p. 683-689.
5. CHEUNG, BM., ONG, KL., CHERNY, SS., et al. Diabetes prevalence and therapeutic target achievement in the United States, 1999 to 2006. Am J Med, 2009, 122, p. 443-453.
6. ANAND, SS., et al. Glucose levels are associated with cardiovascular disease and death in an international cohort of normal glycaemic and dysglycaemic men and women: the EpiDREAM cohort study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2011, May 6, e-pub. 7. American Association of Clinical Endocrinologists. State of Diabetes Complications in America. http://multivu.prnewswire.com/mnr/AACE/2007/docs/ Diabetes_Complications_Report.pdf, accessed May 19, 2013.
8. ŠKRHA, J. Epidemiologická studie o diabetu mellitu v České republice – porovnání výsledků z roku 2002 a 2006. Diabetol metabol endokrinol výživ, 2010, 13, s. 55-62.
9. SATTAR, N. Revisiting the links between glycaemia, diabetes and cardiovascular disease. Diabetologa, 2013, 56, p. 686-695.
10. GOODARZI, MO., LI, X., KRAUSS, RM., et al. Relationship of sex to diabetes risk in statin trials. Diabetes Care, 2013, 36, e100-e101.
11. SATTAR, N., TASKINEN, MR. Statins are diabetogenic – myth or reality? Atheroscler Suppl, 2012, 1, p. 1-10.
12. BONORA, E., TUOMILEHTO, J. The pros and cons of diagnosing diabetes with A1C. Diabetes Care, 2011, 34(Suppl 2), S184-S190.
13. INZUCCHI, SE., et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia, 2012, 55, p. 1577-1596.
14. O´RIORDAN, M. CVD reduced with metfomin, higher with rosiglitazone: metaanalysis. June 24, 2013. http://www.theheart.org/article/1555119.do.
15. WILLIAMSON, DF., THOMPSON, TJ., THUN, M., et al. Intentional weight loss and mortality among overweight individuals with diabetes. Diabetes Care, 2000, 23, p. 1499-1504.
16. DESPRÉS, JP. Presented at: 69th Scientific Sessions of the American Diabetes Association. New Orleans, Louisiana, June 5-9, 2009.
17. GARBER, AJ., ABRAHAMSON, MJ., BARZILAY, JI., et al. Comprehensive diabetes management algorithm for treatment of diabetes and prediabetes patients. Endoc Pract, 2013, 19, p. 327-336.
18. BAILEY, CJ., et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2010, 375, p. 2223-2233.
19. NAUCK, MA., et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care, 2011, 34, p. 2015-2022. 20. BOLINDER, J., et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97, p. 1020-1031.
21. BAILEY, CJ., et al. Poster 988-P. Poster presented at 71st Scientific Sessions of the American Diabetes Association. San Diego, California, 24-28 June, 2011.
22. SHAH, NK., et al. Dapagliflozin: a novel sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Pharmacotherapy, 2012, 32, p. 80-94.
23. FORXIGA™. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/ AstraZeneca EEIG, 2012.

O autorovi| Doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, III. interní gerontometabolická klinika, Centrum a subkatedra diabetologie e-mail: smahelov@lfhk.cuni.cz

Obr. Prevalence makrovaskulárních a mikrovaskulárních diabetických komplikací(7)

Ohodnoťte tento článek!