Vývoj blokátorů protonové pumpy a jejich současné uplatnění

Přestože o přítomnosti kyseliny solné v žaludku se vědělo několik století, tepr- ve v roce 1910 si německý lékař Karl Schwartz povšiml vztahu mezi přítomností HCl v žaludku a objevením se vředových lézí žaludečních a duodenálních…

Prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.

Masarykova univerzita v Brně, FN, Interní gastroenterologická klinika

Klíčová slova

peptický vřed • refluxní ezofagitida • H2-blokátory • blokátory protonové pumpy • eradikace H. pylori

Přestože o přítomnosti kyseliny solné v žaludku se vědělo několik století, teprve v roce 1910 si německý lékař Karl Schwartz povšiml vztahu mezi přítomností HCl v žaludku a objevením se vředových lézí žaludečních a duodenálních.

Z tohoto období také pochází dodnes platný Schwartzův postulát – „není vředu bez kyseliny“. V dalších letech byl prokázán jednoznačný vztah mezi přítomností kyseliny solné na sliznici jícnu a vznikem stavu, který je charakterizován poruchou slizniční integrity a vznikem typické bolesti za hrudní kostí – gastroezofageálním refluxem.

Zmíněný Karl Schwartz byl rovněž prvním, který použil v léčbě vředové nemoci „antidotum“ žaludeční kyseliny solné, kterým jsou anacida. V současné době jsou tyto léky stále používány k ovlivnění symptomů, které jsou vyvolány působením kyseliny solné.

Je ovšem třeba připomenout, že kyselina solná, která je v žaludku přítomna fyziologicky, je nezbytná v řadě pochodů spojených s trávením a vstřebáváním. Proto kyselina solná v žaludku není příčinou vzniku vředové nemoci, ale je podmínkou vzniku lézí, které označujeme jako peptické. Kyselina solná působí jako agresívní činitel pouze při porušení rovnováhy mezi agresívními faktory a faktory ochrannými (alkalický žaludeční sekret, prokrvení žaludeční sliznice apod.)(1).

Anacida z terapeutického pohledu nejsou v současnosti efektivní pro léčbu gastroduodenálních lézí, avšak stále jsou to léky, které je výhodné použít k tlumení bolestí, jež vředovou lézi provázejí. Jejich nevýhodou je nutnost podávání v krátkých časových intervalech (každé 2–3 hodiny), čímž u naprosté většiny osob již po několika dnech vzniká torpidní, obtěžující zácpa.

Jednoznačným průlomem v terapii chorob podmíněných kyselinou solnou bylo zavedení preparátů, které dokázaly ovlivnit produkci žaludeční kyseliny solné na úrovni parietální buňky(2, 3, 4). Parietální žaludeční buňka je vybavena povrchovými receptory pro histamin (receptor H), aceltylcholin (receptor M) a gastrin(1, 5, 6). Prostřednictvím těchto receptorů může být buňka stimulována k sekreci kyseliny solné. Zablokováním receptorů, především receptoru H2, dochází k výraznému potlačení sekrece HCl. V praxi jsou proto stále používány léky ze skupiny tzv. H2-blokátorů (ranitidin). Méně účinné jsou blokátory acetylcholinového receptoru typu M3 (pirenzepin) a v praxi neefektivní je blokace gastrinového receptoru(7). Avšak každý lék blokuje vždy jeden, „svůj“ receptor. V tom je zásadní rozdíl proti efektu blokátorů protonové pumpy. Tyto léky blokují nitrobuněčnou strukturu – enzym označený jako protonová pumpa (H+/K+-ATPáza). Zablokováním protonové pumpy dochází k potlačení produkce žaludeční kyseliny solné bez ohledu na charakter stimulu parietální buňky(8, 9, 10, 11). Efekt inhibice sekrece trvá řádově 14–16 hodin, zatímco efekt např. H2-blokátoru netrvá dále než 8 hodin při použití srovnatelných terapeutických dávek.

Prvým preparátem, uvedeným do klinické praxe, byl omeprazol(9). Na trh byl uveden švédskou firmou Astra v roce 1982. Tomu ale předcházelo dlouhé období vývoje. Rozhodnutí firmy Astra vyvinout nový účinný preparát, použitelný v léčbě vředové nemoci, se datuje rokem 1967. Prvá idea hovořila o léku, který by byl schopen zablokovat uvolnění gastrinu jako významného stimulátora žaludeční sekrece. K tomuto účelu měla sloužit lokální anestetika, resp. lokální anestetikum na bázi lidokainu. Z řady chemických substrátů byl v experimentu nejvíce zkoumán karbamát, ale výsledky experimentů na lidských dobrovolnících z let 1971–1972 zcela zklamaly(12).

Tato cesta byla proto opuštěna a pozornost byla věnována syntéze nových substrátů. Jako výchozí produkt sloužila látka označená CMN 131, mající antisekreční efekt a vyvinutá firmou Servier. Její nevýhodou ovšem byla závažná toxicita. Navíc sloučenina s obsahem thiourey byla potenciálním karcinogenem. Vývoj v Astře ovšem pokračoval, a když již se zdálo, že byla skutečně nalezena látka s významným inhibičním efektem na produkci HCl v žaludku, při dalším zkoušení se objevily významné vaskulitidy v řadě orgánů, včetně tenkého střeva. Proto ani tato látka, označená jako pikoprazol, nebyla použitelná v medicíně. Až teprve v roce 1979 byla syntetizována definitivní a bezpečná substance – omeprazol, který otevřel skutečně novou cestu terapie chorob podmíněných působením kyseliny solné. Po řadě experimentálních a klinických studií byla v roce 1982 zavedena do humánní medicíny(12). V Československu byl lék registrován v letech 1990–1991.

V současné době je na světovém trhu několik léků založených na bázi blokace protonové pumpy, kromě omeprazolu jsou to lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol a nejnověji isomer omeprazolu – esomeprazol(8, 13, 14).

Indikacemi k podávání blokátorů protonové pumpy jsou:


refluxní ezofagitida 2. a těžšího stupně,


vředová nemoc gastroduodenální,


Zollingerův-Ellisonův syndrom,


refrakterní vředy, neodpovídající na terapii např. H2-blokátory,

eradikační terapie infekce H. pylori.

Blokátory protonové pumpy jsou díky možnosti i. v. aplikace (omeprazol, pantoprazol, esomeprazol) využívány v terapii akutních krvácení z horní části trávicího ústrojí(13, 10), neboť bylo zjištěno, že tvorba žaludečního koagula nebo jeho lýza jsou pH dependentní. Podobně ovšem je pH dependentní pepsinová žaludeční aktivita významný faktor podílející se na krvácení.

V roce 1983 byl učiněn objev, který naše znalosti o etiopatogenezi vředové nemoci zásadně ovlivnil a vedl k modifikaci terapie vředové nemoci. Marshal a Warren objevili baktérii, jejíž přítomnost v žaludeční sliznici byla zřejmě známá po dobu dvou století, aniž tomuto faktu byla přisuzována zásadní důležitost. Baktérie byla nejprve nazývána Campylobacter pylori, nyní Helicobacter pylori.

Baktérie obsahuje enzymatickou výbavu, která ovlivňuje slizniční integritu, vede k invazi zánětlivých elementů, přestavbě mukózy a až ke vzniku vředových lézí. Zřejmě existuje i souvislost mezi touto infekcí a vznikem žaludečního karcinomu a maltomu.

V současné terapii vředové nemoci žaludku a duodena jednoznačně převažuje podávání blokátorů protonové pumpy(3). Léky jsou charakterizovány rychlým nástupem účinku a rychlým ovlivněním symptomů nemoci – většinou během 72 hodin. Díky mohutné supresi žaludeční HCl léky umožňují i maximální účinnost antibiotik v eradikaci H. pylori(10). Jejich aplikace vede rovněž k rychlejšímu hojení vředových lézí, než je tomu při léčbě H2-blokátory. Blokátory protonové pumpy díky své výrazné supresi žaludeční kyseliny solné a cytoprotektivnímu efektu jsou významnými léky v prevenci slizničních lézí horní části trávicího ústrojí u osob medikovaných nesteroidními antirevmatiky. Podobně lze konstatovat vysokou efektivitu blokátorů protonové pumpy v ovlivnění symptomů a slizničních lézí osob s refluxní nemocí jícnu(15).

Preparáty na bázi H2-blokátorů i blokátory protonové pumpy se vyznačují některými vedlejšími příznaky, které však nepřesahují 4 % všech léčených osob. Mezi nejčastější patří průjmovité stolice, dále břišní dyskomfort, často spojovaný s nadýmáním, bolesti hlavy a nauzea(3).

Terapie blokátory protonové pumpy při dodržování výrobcem udávaných terapeutických dávek je naprosto bezpečná, přestože v experimentu byla při vysokých dávkách zjištěna zvýšená hladina gastrinu(15, 16).

Hypergastrinémie provází i léčbu vyššími, avšak ještě terapeutickými dávkami blokátorů protonové pumpy, podobně ovšem tomu je i při léčbě H2-blokátory(17). Jak v klinice, tak v experimentu je zvýšení hladiny gastrinu blokátory protonové pumpy reverzibilním jevem.

Vznik refluxní nemoci jícnu v souvislosti s eradikací H. pylori nebyl jednoznačně prokázán.

U některých osob po eradikaci H. pylori, kdy byly použity blokátory protonové pumpy, je jejich další nasazení provázeno možným snížením HCl supresívního efektu(18, 19). U osob, kde nebyla provedena eradikace H. pylori a přesto jsou blokátory protonové pumpy dlouhodobě podávány, dochází k masívnějšímu osídlení horních partií žaludečního těla oproti antru, což je považováno za možný rizikový faktor vzniku žaludečního karcinomu.

V ojedinělých případech se lze setkat s nedostatečným efektem léčby blokátory protonové pumpy. Snížený léčebný efekt může být zapříčiněný i tím, že lék byl podáván tzv. rychlým acetylátorům, s možným ovlivněním metabolismu léku na úrovni cytochromu P450 2C(20).

V poslední době se objevily i zmínky o možné rezistenci k působení protonové pumpy (která není jen v parietálních buňkách), menší účinnost terapeutického efektu bývá popsána u osob s nočním refluxem.

Optimální doba aplikace blokátorů protonové pumpy je nejlépe 30 minut po jídle.

Preskripce inhibitorů protonové pumpy byla v České republice až do nedávné doby vyhrazena gastroenterologům. Od 1. července 2002 je preskripce umožněna i praktickým lékařům.

Nepochybně pozitivní rozhodnutí může ovšem přinášet i jisté obavy z možného masívního použití tzv. terapeutických testů – tj. lék je nasazen bez přesné indikace z důvodů často „neurčitých dyspeptických potíží“. To hrozí nejen u osob H. pylori „pozitivních“, kde nasazení sice nejspíše ovlivní symptomy, avšak neřeší pozitivitu H. pylori a již vůbec ne přesnou diagnostiku.

Kam směřuje vývoj dalších generací blokátorů protonové pumpy? Nepochybně je snaha vyvinout blokátor protonové pumpy, jehož farmakokinetika, včetně jeho metabolismu jaterním cytochromem P450, bude co nejvíce selektivní, tj. lék nebude mít žádné interakce s jinými přípravky. Dalším požadavkem bude co nejnižší systémová clearence léku a nízký tzv. first- -pass metabolický efekt, a to vše při zablokování co nejvyššího počtu žaludečních protonových pump.

Těmto požadavkům se blíží nejnovější lék skupiny blokátorů protonové pumpy, kterým je S-isomer omeprazolu (esomeprazol)(21).

Závěr:


Blokátory protonové pumpy jsou nejefektivnější léky k potlačení žaludeční kyseliny solné.


Blokátory protonové pumpy jsou léky bezpečné i při dlouhodobém použití.


Blokátory protonové pumpy jsou indikovány v terapii vředové nemoci žaludku a duodena, u osob s těžší formou refluxní nemoci jícnu, jako léky chránící žaludeční sliznici po těžkých traumatech, u dlouhodobého stresu.


Blokátory protonové pumpy jsou základním lékem u osob s Zollingerovým- -Ellisonovým syndromem.


Blokátory protonové pumpy jsou alternativní protektivní terapií u rizikových osob užívajících nesteroidní antirevmatika.

Blokátory protonové pumpy patří mezi základní lék v eradikaci infekce H. pylori.

Literatura

1. HERSEY, SJ., SACHS, G. Gastric acid secretion. Physiol Rev, 1995, 75, no. 1, p. 218–222.

2. BLACK, JW., DUNCAN, WA., DURANT, CJ., et al. Definition and antagonism of histamine H2-receptors. Nature, 1972, 236, p. 385–390.

3. FRESTON, JW. Long-term acid control and proton pump inhibitors: interactions and safety issues in perspective. Am J Gastroenterol, 1997, Suppl. 92, p. 51S–57S.

4. HOWDEN, CW. Clinical pharmacology of omeprazole. Clin Pharmacokin, 1991, 20, p. 38–49.

5. TAKEUCHI, K., SPEIR, GR., JOHNSON, LR. Mucosal gastrin receptor. Am J Physiol, 1979, 237, p. 284–294.

6. WALLMARK, B., LARSSON, H., HUMBLE, L. The relationship between gastric acid secretion and gastric H+, K+-ATPase activity. J Biol Chem, 1985, 260, p. 13681–13684.

7. PFEIFFER, A., ROCHLITZ, H., NOELKE, B., et al. Muscarin receptors mediating acid secretion in isolated rat gastric parietal cells are of M3 type. Gastroenterology, 1990, 98, no. 1, p. 218–222.

8. ANDERSSON, T. Pharmacokinetics, metabolism and interactions of acid pump inhibitors: Focus on omeprazole, lanzoprazole and pantoprazole. Clin Pharmacokin, 1996, 31, p. 9–28.

9. LINDBERG, P., NORDBERG, P., ALMINEGER, T., et al. The mechanism of action of the gastric acid secretion inhibitor omeprazole. J Med Chem, 1986, 29, p. 1327–1329.

10. SACHS, G. Proton pump inhibitors and acid-related disease. Pharmacotherapy, 1997, 17, p. 22–37.

11. SMOUT, AJPM. Is the sensitivity to gastric acid inhibition Helicobacter pylori status-dependent? Scand J Gastroenterol, Suppl. 225, p. 32–33.

12. OLBE, L. Proton pumps inhibitors. Nakl Birkhäuser, 1999.

13. HASSAN-ALIN, M., ROHSS, K., ANDERSON, T., et al. Pharmacokinetics of esomeprazole after oral and intravenous administration of single and repeated doses to healthy subject. Gastroenterology, 2000, 118, A16.

14. PRAKASH., FAULDS, D. Rabeprazole. Drug, 1998, 55, p. 261–326.

15. EDWARDS, SJ., LIND, T., LUNDELL, L. Systematic review of proton pump inhibitors for the acute treatment of reflux esophagitis. Aliment Pharmacol Ther, 2001, 15, p. 1729–1736.

16. PINSON, DM., HAVU, N., SZTERN, MI., et al. Drug-induced hypergastrinemia: absence of trophic effects on colonic carcinoma in rats. Gastroenterology, 1995, 108, p. 1068–1074.

17. LAZZARONI, M., SANGALETTI, O., BIANCHI-PORRO, G. Gastric acid secretion and plasma gastrin during short-term treatment with omeprazole and ranitidine in duodenal ulcer patients. Hepato-gastroenterology, 1992, 39, p. 366–370.

18. SACHS, G., SHIN, JM., MUNSON, K., et al. Review article: the control of gastric acid and Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther, 2000, 14, p. 1383–1401.

19. VERDU, EF., ARMSTRONG, D., IDSTROM, JP., et al. Effect of curing Helicobacter pylori infection on intragastric pH during treatment with omeprazole. Gut, 1995, 37, p. 539–543.

20. TUCKER, GT. The interaction of proton pump inhibitors with cytochromes P450. Aliment Pharmacol Ther, 1995, Suppl. 2, p. 33–38.

21. ANDERSSON, T., RÖHSS, K., HASSAN-ALIN, M., BREDBERG, E. Pharmacokinetics and dose-response relationship of esomeprazole. In Abstr. Book, 7 th World Conference on Clinical Pharmacology and Therapeutics. Florence, Italy 15.–20. 7. 2002, p. 241.

e-mail: pdite@med.muni.cz

Ohodnoťte tento článek!