Význam genetického vyšetření u mužské infertility

Neplodnost postihuje ve vyspělých zemích kolem 15 % párů a genetická příčina se vyskytuje u mnoha z nich. U 15 % žen a 10 % mužů léčících se pro neplodnost nalézáme nějaký konkrétní genetický problém, nejčastěji chromosomální aberaci nebo mutaci ve známém genu. Přirozená selekce nedovolí přenést genetickou abnormalitu způsobující neplodnost na další generace, ovšem techniky asistované reprodukce dokáží obejít i tyto mechanismy.

Nalezení genetické příčiny neplodnosti je proto důležité právě pro volbu správného postupu v léčbě neplodného páru. Genetická etiologie mužské infertility může být, stejně jako u ostatních onemocnění, chromosomální, monogenní či polygenní – multifaktoriální. Protože v současnosti ještě nejsou podrobně známy všechny základní mechanismy regulující spermatogenezi a funkci spermií, nedaří se u mnoha mužů nalézt příčinu jejich neplodnosti, která je pak diagnostikována jako idiopatická. I v případech, že je genetická podstata neplodnosti známá, jako je tomu například u mikrodelecí na chromosomu Y, nevíme dosud mnoho o zúčastněných genech ani o molekulárních mechanismech.

Klíčová slova

chromosomální aberace * mutace genu * poruchy reprodukce * genetické vyšetření

Chromosomální abnormality

Jako chromosomální aberace jsou označovány změny v počtu nebo struktuře chromosomů, ať už autosomů nebo pohlavních chromosomů (gonosomů). Podle posledních studií se chromosomální faktor vykytuje u 2-8 % (v průměru 5 %) infertilních mužů. Toto číslo výrazně stoupá až na 15 % u azoospermických mužů, protože tato skupina zahrnuje i muže s Klinefelterovým syndromem (47,XXY).

Numerické aberace autosomů

Změny počtu autosomů jsou obvykle spojené s mentální retardací. Nejčastější a nejznámější je Downův syndrom – trisomie chromosomu 21. Kromě mentální retardace (IQ obvykle 30-60) může být asi ve 40 % přítomna srdeční vada, někdy anomálie střev (atrézie dvanáctníku). Muži s Downovým syndromem mají nižší počet spermií a jsou sexuálně neaktivní, v literatuře byl popsán pouze jeden případ, kdy muž s Downovým syndromem byl otcem dítěte (a ani zde otcovství nebylo ověřeno). Další častější numerické aberace autosomů jako např. Edwardsův syndrom (trisomie chromosomu 18) nebo Patauův syndrom (trisomie chromosomu 13) jsou tak klinicky závažné, že problematika infertility obvykle není v popředí.

Edwardsův syndrom zahrnuje těžkou mentální retardaci, často vrozenou srdeční vadu, vady urogenitálního traktu, neprospívání. Prognóza je špatná, přežití delší než několik měsíců je vzácností. Patauův syndrom rovněž zahrnuje těžkou mentální retardaci, závažné malformace centrálního nervového systému (arinencefalie, holoprosencefalie), často rozštěp rtu a patra, polydaktylii, malformaci vnitřních orgánů – srdeční vady, poruchy urogenitálního systému včetně kryptorchismu u chlapců. I zde je přežití delší než měsíc vzácností.

Strukturní aberace autosomů

Strukturní aberace jsou dalším typem vrozených chromosomálních aberací autosomů. Vznikají jako důsledek chromosomálních zlomů. Může přitom dojít ke ztrátě (deleci) nebo zdvojení (duplikaci) části chromosomů. Pokud část genetického materiálu autosomů chybí nebo přebývá, je prakticky vždy přítomna mentální retardace. Příkladem syndromu, kdy došlo ke ztrátě části autosomu, je syndrom Cri du Chat (syndrom kočičího křiku).

Je zde rozsáhlá delece krátkých ramének chromosomu 5. Klinickým projevem je těžká mentální retardace, v kojeneckém věku pláč, který připomíná kočičí mňoukání (odtud název), faciální stigmatizace, často srdeční vady, hypogonadismus. Dojde-li ke zlomům na dvou různých chromosomech a následně chybnému znovuspojení, vznikají translokace. Pokud se pouze vymění úseky mezi dvěma chromosomy a celkový počet chromosomů je nezměněn, jedná se o reciproké translokace. Incidence výskytu reciprokých translokací je 0,9/1000 novorozených dětí.

Nejčastějším typem strukturních chromosomálních abnormalit jsou robertsonské translokace, kdy dojde ke spojení dvou akrocentrických chromosomů (chromosomy 13, 14, 15, 21 a 22) jejich centromerami v jeden chromosom. Výsledný karyotyp obsahuje pouze 45 chromosomů. Chromosom vzniklý translokací dvou akrocentrických chromosomů je ve skutečnosti tvořen pouze dlouhými raménky těchto chromosomů, krátká raménka obou chromosomů se ztrácejí.

Protože však krátká raménka uvedených akrocentrických chromosomů obsahují mnohočetné kopie genů pro ribosomální RNA, nemá jejich ztráta škodlivé následky. Nejčastěji se robertsonské translokace vyskytují mezi chromosomy 13 a 14 a mezi chromosomy 14 a 21. Mezi infertilními muži je výskyt robertsonských translokací 9krát vyšší než u běžné populace – 0,8 % z nich jsou nositelé robertsonské translokace.

Jedinci s balancovanou translokací (genetický materiál nechybí ani nepřebývá) jsou bez mentální retardace a bez stigmatizace. Nositelé balancovaných chromosomálních translokací nemají obvykle žádné klinické ani fenotypické projevy, ale translokace má významný vliv na jejich plodnost. Abnormální je již průběh meiotického dělení při spermatogenezi, následně je zde vysoké riziko, že jejich gamety ponesou nebalancovanou aberaci, která může způsobovat spontánní aborty či vznik plodů s mnohočetnými vývojovými vadami a mentální retardací. U párů s častými potraty a opakovanými reprodukčními ztrátami je výskyt nositelů balancovaných translokací výrazně vyšší než u běžné populace.

Pro úplnost je třeba ještě mezi strukturní aberace autosomů zařadit mikrodeleci na 15. chromosomu (15q11-13), která se projevuje jako Praderův-Williho syndrom (PWS). Je spojen s neonatální hypotonií, mentální retardací, malým vzrůstem, akromikrií, těžkou obezitou a hypogonadismem. Pomocí metod FISH (fluorescenční in situ hybridizace) se prokázalo, že asi v 70 % případů tohoto syndromu je mikrodelece 15. chromosomu zděděná od otce.

Asi u 30 % případů je naopak přítomnost dvou kopií mateřského chromosomu a otcovský chromosom chybí (tzv. uniparentální disomie). Je-li mikrodelece tohoto chromosomu mateřského původu či je-li duplikace otcovského chromosomu, jde o Angelmanův syndrom (AS). Tento jev – rozdílná exprese v závislosti na rodičovském původu – se nazývá genový imprinting. Děti s Angelmanovým syndromem mají zvláštní výraz obličeje, těžkou mentální retardaci, malou postavu, spasticitu, křeče.

Gonosomální aberace

Numerické a strukturní aberace gonosomů – pohlavních chromosomů X a Y – tvoří hlavní skupinu chromosomálních aberací u infertilních mužů. Chromosom X je značně větší a DNA analýza prokázala, že obsahuje 1098 genů. Chromosom Y obsahuje pouze 86 genů. Je známo, že normálně mají muži jeden chromosom X a jeden chromosom Y. Cytogenetické abnormality pohlavních chromosomů lze nalézt asi u 0,24 % novorozenců, u mužů s hypogonadismem a poruchami reprodukce ve výrazně vyšším počtu.

Vůbec nejčastějším cytogenetickým nálezem u infertilních mužů je Klinefelterův syndrom (KS) (47,XXY), který se vyskytuje v poměru 1 : 1000 novorozených chlapců. U infertilních mužů se s tímto syndromem setkáváme u 5 % těžkých oligozoospermiků a u 10 % azoospermiků.(1) Muži s tímto syndromem jsou obvykle vyššího vzrůstu, někdy mohou mít eunuchoidní habitus, gynekomastii, ale často mají normální fenotyp. Vždy u nich nalézáme testikulární atrofii, způsobující azoospermii či těžkou oligospermii (vzácně, např. u mozaikových forem). Někteří mají poruchy učení a horší sociální přizpůsobivost. Záchyt může být v novorozeneckém věku pro hypogenitalismus.

Častěji jsou zachyceni v pubertě při vyšetření pro gynekomastii a hypogonadismus či pozdní nástup puberty. Většinou jsou objeveni až v dospělosti při vyšetřování pro neplodnost. Až donedávna se soudilo, že muži s nemozaikovou formou Klinefelterova syndromu jsou téměř ve 100 % azoospermici. Studie z roku 2005(1) však prokázala výskyt spermatozoí v ejakulátu u 23,4 % mužů s čistou formou Klinefelterova syndromu.

Je tedy možné, že i někteří z azoospermických mužů s čistou nemozaikovou formou KS mohou mít reziduální spermatogenezi v některých semenných tubulech. U mužů s mozaikovou formou Klinefelterova syndromu 47,XXY/46,XY může zůstat spermatogeneze zachována v různém rozsahu. Před zavedením techniky ICSI (intracytoplasmic sperm injection) do metod asistované reprodukce neměli pacienti s Klinefelterovým syndromem prakticky žádnou šanci na početí vlastního dítěte.

Technika ICSI překračuje selekční bariéru a umožňuje i těmto mužům mít vlastní děti. Ačkoli většina dětí, které se narodily otcům s Klinefelterovým syndromem, je chromosomálně normální, existuje zde pro potomky nezanedbatelné riziko. Především je zde riziko narození dítěte s karyotypem 47,XXY nebo 47,XXX.(2) Výskyt aneuploidních spermatozoí je u mužů s Klinefelterovým syndromem opravdu zvýšen, jedná se patrně o důsledek meiotického dělení 47,XXY spermatocytů a o meiotické abnormality v normálních 46,XY zárodečných buňkách.(3)

Syndrom YY (47,XYY) se vyskytuje také asi v poměru 1 : 1000 novorozených chlapců. Většina těchto mužů má normální fenotyp, ale bývají vyššího vzrůstu a mají normální fertilitu. Někdy však mohou mít poruchy reprodukce. Zvýšené riziko postižení potomstva chromosomální abnormalitou se neprokázalo. Mozaika 45,X/46,XY, 46,XX/46,XY či jiné aberace gonosomů mohou způsobovat smíšenou dysgenezi gonád (přítomnost varlete i základu ovaria). Zevní genitál bývá obojetný. Výjimečně se setkáváme s muži s karyotypem XX a dalšími vzácnějšími aberacemi gonosomů. V nezanedbatelné míře se však u infertilních mužů vyskytují translokace zahrnující pohlavní chromosomy (X-autosomální nebo Y-autosomální translokace).(4)

Chromosom Y

Rozhodující roli při normálním vývinu mužských pohlavních orgánů a znaků a v mužské fertilitě hraje chromosom Y, který obsahuje geny zodpovídající za vývoj jedince mužským směrem, za vývoj mužských gonád a za tvorbu spermií. Na krátkém raménku chromosomu Y (lokus Yp11.32) se nachází gen SRY (Sex-determining Region on the Y), který zodpovídá za diferenciaci gonád mužským směrem. Je ekvivalentní genu TDF (Testis Determining Factor). Mezi pacienty center asistované reprodukce se občas vyskytnou muži s karyotypem 46,XX. Incidence se udává 1 : 20 000. Mají mužský fenotyp, ale hypogonadismus a azoospermii. Molekulárně genetickým či FISH vyšetřením se u nich prokazuje translokace sekvence Y chromosomu (obsahující SRY či TDF) na některý jiný chromosom, nejčastěji na jeden chromosom X a dále na autosomy 15 či 22.

Na dlouhém raménku Yq je mnoho genů a genových rodin zodpovídajících za spermatogenezi – oblast AZF (Azoospermia Factors). Oblast AZF se dělí na úseky AZFa, AZFb a AZFc. V oblastech AZF se u 10-15 % mužů s neobstrukční azoospermií a u 5-10 % mužů s těžkou oligozoospemií nacházejí mikrodelece, které jsou detekovatelné pouze na molekulárně genetické úrovni. Většina z těchto mikrodelecí byla nalezena u mužů s počtem spermií v ejakulátu nižším než 2x 106/ml.(5) Dnes ještě neznáme funkci všech genů z AZF oblasti při spermatogenezi ani genetické mechanismy, které vedou k poškození spermatogeneze u mužů s Y-mikrodelecemi.

Ztráta mnoha genů současně však má pro proces spermatogeneze fatální následky. Oblast AZFa obsahuje pouze dva geny: USP9Y (ubiquitin specific peptidase 9, Y-linked) a DBY (DEAD box polypeptide 3, Y-linked), delece této oblasti není příliš častá. Kompletní delece AZFa oblasti vede obvykle k Sertoli cell-only syndromu. Delece oblasti AZFa a kompletní delece AZFb mají špatnou prognózu ve smyslu nalezení spermií i operačními metodami (MESA, TESE). Kompletní delece oblasti AZFb nebo AZFb+c způsobuje azoospermii spojenou se Sertoli cell-only syndromem, případně poruchu spermatogeneze, tzv. premeiotický arest.

Parciální delece AZFb a delece oblasti AZFc mají za následek obvykle těžkou oligozoospermii. Nejčastěji se setkáváme s delecemi v oblasti AZFc, které vedou k azoospermii nebo těžké oligozoospermii, kdy se v testes vyskytují spermatocyty v různém stupni vývoje (u 60-70 % těchto mužů můžeme v ejakulátu nebo testes nalézt spermatozoa).(5) Pokud pomocí ICSI oplodníme vajíčko spermií s Y-mikrodelecí, máme 100% jistotu, že jsme na mužského potomka přenesli i stejnou Y-mikrodeleci a že syn bude mít stejné problémy s reprodukcí jako jeho otec. Navíc má proces vzniku mikrodelecí progresivní charakter: byly popsány případy, kdy otec s malou mikrodelecí v oblasti AZF spontánně počal syna, u kterého však byl rozsah delece již mnohem větší a přivodil mu problémy s infertilitou. I v průběhu života se může rozsah mikrodelece na chromosomu Y značně rozšířit a spolu s tím pak samozřejmě klesají reprodukční schopnosti takto postiženého muže.

Monogenní syndromy

Poruchy reprodukce mohou být i součástí chorob či syndromů děděných monogenně. Monogenní onemocnění jsou způsobena mutacemi jednotlivých genů. Mutace může být přítomná pouze na jednom chromosomu z páru a pokud se projeví ve fenotypu, jedná se o dědičnost dominantní. Pokud je k projevu choroby nutná přítomnost mutace na obou chromosomech, jde o dědičnost recesivní. Dědičnost těchto chorob a syndromů může být tedy autosomálně dominantní (AD), autosomálně recesivní (AR) a gonosomálně recesivní (XR). Dále lze monogenní syndromy rozdělit na syndromy spojené s mentální retardací a bez mentální retardace.

Syndromy spojené s mentální retardací

Lawrencův-Moonův syndrom (LMS) se dědí autosomálně recesivně. Je přítomna mentální retardace, hypogenitalismus, malý vzrůst, obezita (ne vždy), retinitis pigmentosa, renální anomálie (cystická dysplazie ledvin, fetální lobulace ledvin či nefrotický syndrom).

Syndrom Bardetův-Biedlův (BBS) se též dědí autosomálně recesivně. Hlavními příznaky jsou obezita, krátká postava, retinopatie, mentální retardace, diabetes mellitus v časné dospělosti, hypogenitalismus s opožděnou pubertou, renální anomálie. Na rozdíl od LMS má ještě postaxiální polydaktylii na jedné či všech končetinách a syndaktylii. Dělení na LMS a BBS je nejisté, někteří mluví o společném LawrencehoMoonově-Biedlovu syndromu. Jde pravděpodobně o heterogenitu, zatím bylo identiřkováno 7 kandidátních genů.

Smithův-Lemliho-Opitzův syndrom (SLOS) je způsoben poruchou metabolismu cholesterolu. Jde o deficienci 7-dehydrocholesterolreduktázy. Gen odpovědný za tuto deficienci je znám, je lokalizován na chromosomu 11 (11q12-q13). Syndrom se může zjistit již prenatálně, kdy jsou nízké hladiny estriolu v těhotenském biochemickém screeningu (prováděném v 16. týdnu gravidity). Při ultrazvukovém vyšetření plodu je patrná růstová retardace, mikrocefalie, srdeční vady, vady ledvin, event. gastrointestinální anomálie, někdy syndaktylie.

K prenatální diagnostice může přispět stanovení 7-dehydrocholesterolu v plodové vodě a přímá molekulárně genetická diagnostika. Po narození jsou tito jedinci hypotrořčtí, mají těžkou hypotonii, charakteristický profil (ptóza víček, ustupující čelo), syndaktylii nebo polydaktylii, srdeční vady, vady uropoetického traktu, gastrointestinální vady, malformace genitálu (kryptorchismus, hypospadie, uterus unicornis). Klinická prognóza je nepříznivá. Dědičnost je opět autosomálně recesivní.

Syndromy bez mentální retardace

Důležitější pro reprodukci jsou syndromy bez mentální retardace. Jde např. o myotonickou dystrofii, polycystózu ledvin, cystickou fibrózu, Kartagenerův syndrom, kongenitální adrenální hyperplazii (CAH), Kennedyho syndrom, Kallmannův syndrom, syndrom rezistence k androgenům, Noonanové syndrom, hemochromatózu apod.(6, 7)

Myotonická dystrofie je způsobená expanzí trinukleotidových opakování na dlouhém raménku chromosomu 19 (lokus 19p13.3). Jde o opakování CTG v 3’-nepřekládané oblasti genu pro proteinkinázu. Normální je opakování od 5 do 30, lehce postižení jedinci (tzv. permutace) mají 50 až 80 opakování. Těžce postižení jedinci mají 80-2000 opakování tripletu CTG. Nejnápadnější jsou neuromuskulární příznaky (myotonie, muskulární dystroře).

Dále bývá přítomná katarakta, hypogonadismus. Poruchy spermiogeneze jsou různého stupně. Progrese onemocnění nastává obvykle ve 3. a 4. decenniu. Dědičnost je AD, výskyt v populaci 1 : 8000. U této choroby může být neúplná penetrance a variabilní exprese. Týká se to jak klinické závažnosti, tak věku nástupu choroby. Existuje i kongenitální forma, která je těžká, může způsobit mentální retardaci. Dítě s touto formou je vždy potomkem postižené matky (u postižených otců nejde u potomků nikdy o tuto formu). Uplatňuje se tedy opět imprinting.

Polycystická choroba ledvin tzv. adultního typu (ADPKD). Dědičnost je autosomálně dominantní, výskyt v populaci 1 : 5001000. Manifestace je od dětství do dospělosti. Projevuje se postupným vytvářením cyst v ledvinách, což vede k progresivní renální insuficienci. Kromě jaterních cyst se vytvářejí i cysty jater, pankreatu, divertikly tlustého střeva. Dále mohou být i cysty v dalších orgánech, např. ovariích a testes, způsobující sníženou plodnost. ADPKD je onemocnění geneticky heterogenní. Asi 85 % pacientů má mutace v PKD1 genu umístěném na 16. chromosomu a asi 10 % má mutace v PKD2 genu umístěném na 4. chromosomu. V některých rodinách (asi v 5 %) není diagnostikován ani jeden z těchto genů, pravděpodobně tedy existuje i další, dosud neidentifikovaný gen.

Cystická fibróza (CF) je jedním z nejčastějších onemocnění s autosomálně recesivní dědičností, které postihuje přibližně jednoho ze 2500 novorozenců. První příznaky typické cystické fibrózy se objevují již v raném dětství a průměrná délka života pacientů s typickou CF je 30 let. Pacienti trpí progresivním plicním onemocněním s opakovanými infekcemi, kolonizací typickými oportunními patogeny (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa), omezenou plicní funkcí. U velké většiny pacientů se onemocnění projevuje jako exokrinní pankreatická nedostatečnost, cholestáza, cirhóza jater, sekundární diabetes mellitus, zvýšené potní elektrolyty a mužská neplodnost.

Fyziologickou podstatou cystické fibrózy je abnormální sekrece elektrolytů a tekutin přes epiteliální membrány většiny exokrinních orgánů. Transmembránový protein CFTR tvoří kanál pro chloridové ionty, regulovaný cyklickým AMP. CFTR gen je umístěn v lokusu 7q31.2. V genu pro CFTR bylo nalezeno již přes 1200 mutací, které mají na svědomí buď úplné zastavení produkce proteinu, nebo se exprimuje protein s porušenou funkcí. Mutace CFTR dělíme do 5 tříd podle mechanismu jejich působení: mutace 1. třídy (žádná syntéza), kam patří asi polovina z dosud známých mutací, znemožňují syntézu normálního funkčního polypeptidu CFTR. Mutace 2. třídy (blokáda zpracování) jsou příčinou poruchy posttranslačních úprav CFTR proteinů.

Do této skupiny patří nejčastější CFTR mutace F508, způsobující špatné sbalení proteinu, který se pak v buňce nechová správně a není odolný vůči proteázám. Mutace 3. třídy (porucha regulace) mění regulaci Clkanálu. Mutace 4. třídy (pozměněná vodivost) a mutace 5. třídy (snížená syntéza) se často vyskytují u pacientů s mírnější či ne příliš typickou formou cystické fibrózy. Mužští pacienti s cystickou fibrózou jsou v naprosté většině neplodní (až 98 %).

Někteří pacienti mají mutace v genu pro CFTR, ale klinický obraz je od klasické CF odlišný. Nejrozšířenější atypickou formou CF je CBAVD (vrozená bilaterální absence vas deferens), a další formy mužské neplodnosti, např. CUAVD (vrozená unilaterální absence vas deferens), bilaterální obstrukce ejakulačních vývodů apod. Byla publikována řada studií, které prokázaly azoospermii u téměř všech pacientů s CF kvůli bilaterální absenci chámovodů. Varlata mohou být normální či zakrnělá. Nachází se i kombinace abnormalit chámovodů, nadvarlat, semenných váčků a ejakulačních vývodů.

Spermatogeneze může být normální nebo snížená, s abnormálními formami spermií nebo oligozoospermií. CBAVD je většinou způsobena kombinovanou heterozygozitou (1 typická mutace třídy 1-3 a 1 atypická mutace třídy 4-5), nebo homozygozitou v jedné či kombinovanou heterozygozitou ve dvou atypických mutacích třídy 4-5. Častá je kombinace mutace F508/R117H a R117H/IVS8-5T, 7T, 9T. Mechanismy patogeneze CBAVD v důsledku CFTR mutací ještě nejsou zcela jasné.

Mutace mohou způsobovat dehydrataci sekretů ve Wolfově vývodu, který pak v důsledku zhuštění může degenerovat a zabránit vývoji vas deferens. Mutace v CFTR genu jsou tedy molekulární příčinou řady forem mužské neplodnosti způsobené obstrukční azoospermií od CBAVD a CUAVD až po izolované abnormality nadvarlat a ejakulačních vývodů. Právě úzké chámovody a Wolfovy vývody mohou být tkáněmi nejvíce náchylnými k vlivu mutovaných forem CFTR, takže obstrukční azoospermie je následkem této minimální formy CF.(8)

Kartagenerův syndrom se projevuje bronchiektáziemi, chronickou sinusitidou, častý je situs inversus. Syndrom je spojen s abnormalitou ciliární motility, projevující se nepohyblivostí spermií způsobující neplodnost. Gen je umístěn na lokusu 9p21. Dědičnost je autosomálně recesivní, výskyt 1 : 10 000.

Vrozená adrenální hyperplazie (CAH) zahrnuje nejméně pět enzymových defektů, ale nejčastější (v 95 %) je deřcit 21-hydroxylázy (tzv. adrenogenitální syndrom). U žen způsobuje maskulinizaci genitálu (již prenatálně) – ženský pseudohermafroditismus, u mužského pohlaví makrogenitosomie, pseudopubertas praecox s malými varlaty a nízkým vzrůstem. Není-li choroba spojena se solnou poruchou, může být u chlapců rozpoznána až v pozdním dětství. Dědičnost je autosomálně recesivní, výskyt 1 : 5000-20 000. Molekulárně genetická diagnostika je možná, lokalizace genu je na 6. chromosomu – 6p21.3. V 5-8 % případů CAH je příčinou deřcit 11beta-hydroxylázy, gen je umístěn na 8. chromosomu – 8q21-22.

Kennedyho syndrom – spinální a bulbární muskulární atroře -SBMA (slabost svalů končetin, dysartrie a dysfagie). Muskulární atroře je spojená se sexuální dysfunkcí – testikulární atrofií s oligoaž azoospermií a v 50 % s gynekomastií. Dědičnost je gonosomálně recesivní a tak postihuje pouze muže. Choroba je vyvolaná mutací androgenního receptoru. Jde opět o chorobu s nestabilním počtem trinukleotidových opakování. Dochází ke zmnožení CAG tripletů v oblasti Xq21.

Jedinci s Kallmannovým syndromem mají obvykle eunuchoidní habitus, hypogonadotropní hypogonadismus a anosmii či hyposmii. Anosmie je způsobená aplazií (hypoplazií) bulbus olfactorius. Častější je u mužů, kteří mají kryptorchismus a mikropenis. Jde o heterogenní skupinu, dědičnost je obvykle XR (postižení jsou pouze muži), ale může být i AD dědičnost. Výskyt je u 1 : 10 000 mužů a 1 : 50 000 žen. Gen zodpovědný za formu gonosomálně recesivní je znám, tzv. KAL-1, umístěný na krátkém raménku chromosomu X (Xp22.3).

Syndrom rezistence k androgenům (AIS – androgen insensivity syndrome) je nejčastější formou mužského pseudohermafroditismu. V kompletní formě (CAIS – complete androgen insensivity syndrome) jde o tzv. syndrom testikulární feminizace – Morrisův syndrom. Tito jedinci mají mužský karyotyp 46,XY, avšak necitlivost tkání k androgenům způsobuje ženský fenotyp, ale s chyběním vaječníků a dělohy, a tím i s amenoreou a neplodností. Pochva je krátká, slepě končící. Testes jsou uložena v průběhu ingvinálního kanálu, v labia majora nebo intraabdominálně. Chybí nebo je řídké axilární a pubické ochlupení.

Dalším typem je syndrom parciální androgenní insenzitivity (PAIS) a konečně syndrom mírné (minimální) androgenní insenzitivity (MAIS). Klinickou sedmistupňovou klasiřkaci syndromů necitlivosti na androgeny navrhl Quigley a kol. v roce 1995.(9) Lundův syndrom má labioskrotální fúzi, řídké sekundární ochlupení, ale maskulinní stavbu těla. Reifensteinův syndrom má hypogenitalismus, abnormity zevního genitálu, hypospadii, gynekomastii. Gilbertův-Dreifusův syndrom má malý penis, perineální hypospadii, gynekomastii. Rosewaterův syndrom nemá abnormity zevního genitálu, bývá gynekomastie a sterilita.

U MAIS dochází k poruchám spermiogeneze bez jakýchkoliv abnormalit mužských sekundárních pohlavních znaků. Dědičnost je gonosomálně recesivní, lokalizace genu je na dlouhém raménku chromosomu X – Xq11-22, obsahuje 8 exonů. Dosud bylo popsáno více než 100 mutací různého charakteru (substituce, delece). Rutinní identiřkace mutací proto není běžně dostupná. Výskyt u kompletní testikulární feminizace je 1 : 60 000, u parciální testikulární feminizace 1 : 10 000.

Deficience steroidní 5alfa-reduktázy je zodpovědná za jinou formu mužského pseudohermafroditismu. Tento enzym zajišťuje konverzi testosteronu na aktivní formu, kterou je dihydrotestosteron. Dochází ke ztrátě senzitivity vůči androgenům a u postižených mužů se projevuje feminizací zevního genitálu. Vývoj testikulární tkáně je normální, vyvíjí se malý penis připomínající klitoris a slepá vagina. Děloha ani vejcovody nejsou přítomny. Varlata jsou uložena intraabdominálně. V pubertě dochází k maskulinizaci, jedinci mají sklony k mužskému jednání. Karyotyp je mužský – 46,XY. Dědičnost je autosomálně recesivní, lokalizace genu: 2q23.

Syndrom Noonanové je označován také jako tzv. pseudo-Turner, mužský Turner. Karyotyp je normální, často se vyskytuje i gonosomální mozaika např. 45,X/46,XY nebo 45,X/46,XX/46,XY. Mužský zevní genitál je normální či hypoplastický. Jedinci jsou malého vzrůstu, fenotyp připomíná Turnerův syndrom (pterygium colli, nízká vlasová hranice), časté jsou srdeční vady. Příčina je pravděpodobně heterogenní. Předpokládá se umístění genu v lokusu 12q24.

Hemochromatóza je onemocnění způsobené poruchou metabolismu železa a jeho zvýšenou resorpcí z trávicího traktu. Hromadící se železo poškozuje parenchymové orgány. Obvyklá je manifestace onemocnění ve středním věku. Ke klinickým příznakům patří hyperpigmentace, jaterní cirhóza, poškození srdce. Z endokrinních poruch je hlavním příznakem hypogonadismus a impotence. Postiženi jsou hlavně muži, ženy až pozdě po klimakteriu a ženy s poruchami menstruace. Dědičnost je autosomálně recesivní, gen je na krátkém raménku 6. chromosomu (6p21.3). Nejčastější mutace je značená C282Y, vzácněji H631D.

Multifaktoriální dědičnost a hypogonadismus

Třetím typem genetické etiologie hypogonadismu je dědičnost multifaktoriální. Uplatňuje se kombinace působení malých genových variant (polygenní dědičnost), které v součtu podmiňují predispozici k závažnému defektu, a enviromentálních faktorů. Multifaktoriální dědičnost podmiňuje řadu vývojových poruch, vyúsťujících v kongenitální malformace a mnoho populačně častých onemocnění tzv. dospělého věku (i když se mohou vyskytnout již v dětství).

Multifaktoriálně podmíněné vady a choroby mají tendenci se v rodinách opakovat, ale nevykazují typické znaky monogenní dědičnosti. Riziko opakování pro příbuzné I. stupně je obvykle kolem 5 %. Příkladem vad s multifaktoriální dědičností způsobujících hypogonadismus je hypospadie a kryptorchismus. Kromě výše uvedených syndromů je hypogenitalismus např. u Robinowova syndromu, hypospadie u Opitzova syndromu, MeckelovaGruberova syndromu, VATER asociace, kryptorchismus u Prune-belly syndromu, syndromu kaudální regrese a dalších. Přesné zařazení těchto vzácných syndromů je úkolem klinického genetika.

Hypospadie je částečný defekt postihující část raphe scroti a penis a také defekt uzávěru spongiózní uretry. Hypospadie různého stupně postihuje asi jednoho z 300 narozených chlapců. Riziko opakování této vady pro příbuzné I. stupně je 5-12 %. Porucha sestupu varlat – kryptorchismus – se vyskytuje až v poměru 1 : 300 chlapců. U 30 % jednostranných retencí se vyskytuje infertilita, u oboustranných až v 60 %. Kryptorchismus může být součástí monogenních syndromů (viz výše), ale častěji se vyskytuje jako izolovaná vada s multifaktoriální dědičností. Další choroby s multifaktoriální dědičností, které mohou způsobovat poruchu funkce pohlavních žláz a poruchy reprodukce, jsou např. diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční, vysoký krevní tlak a některá psychiatrická onemocnění.

Indikace ke genetickému vyšetření infertilního muže

Indikacemi ke genetickému vyšetření muže, který přichází ke klinickému genetikovi pro neplodnost, jsou: – abnormality zevního genitálu, – opožděná či předčasná puberta, – poruchy růstu – u chlapců zvláště vysoký vzrůst, – porucha spermiogeneze – azoospermie, oligospermie, – nevysvětlená porucha fertility – sterilita primární i sekundární, opakované spontánní potraty, předčasné porody, mrtvorozenost, – chromosomální aberace v rodině, – postižení genetickou chorobou, vrozenou vadou nebo mentální retardací v osobní či rodinné anamnéze.

Základním genetickým vyšetřením je podrobný genealogický rozbor rodiny, obvykle do třetí generace. Při tomto rozboru se zjišťují příčiny poruch, genetická rizika pro potomstvo a indikují se další vyšetření, např. cytogenetická vyšetření, molekulárně genetická vyšetření apod. Cílem genetického vyšetření neplodného muže by mělo být nejen objasnění příčiny infertility, ale i navržení dalšího postupu v léčbě neplodnosti ve spolupráci s dalšími odbornými lékaři. Klinický genetik v procesu léčby neplodnosti rovněž zvažuje riziko přenosu genetické vady při použití metod asistované reprodukce u pacientů, kteří by kvůli svému genetickému postižení nemohli spontánně počít dítě. Indikace preimplantačního a prenatálního vyšetření je v těchto případech nezbytná.

1, 2MUDr. Vladimír Gregor, 2RNDr. Marcela Kosařová, Ph. D. 1Fakultní Thomayerova nemocnice s poliklinikou, Praha, Oddělení lékařské genetiky 2Sanatorium Pronatal, Prahae-mail: vladimir.gregor@ftn.cz

Literatura

1. FORESTA, C., GAROLLA, A., BARTOLONI, L., et al. Genetic abnormalities among severely oligospermie men who are candidates for intracytoplasmic sperm injection. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, p. 152-156.

2. RON-EL, R., STRASSBURGER, D., GELMAN-KOHAN, S., et al. A 47,XXY fetus conceived after ICSI of spermatozoa from a patient with nonmosaic Klinefelters syndrome: case report. Hum Reprod, 2000, 15, p. 1804-1806.

3. FERLIN, A., GAROLLA, A., FORESTA, C. Chromosome abnormalities in sperm of individuals with constitutional sex chromosomal abnormalities. Cytogenet Genome Res, 2005, 111, p. 310-316.

4. MAN-HOLZMANN, U. A somatic chromosomal abnormalities in infertile men and women. Cytogenet Genome Res, 2005, 111, p. 317-336.

5. FERLIN, A., ARREDI, B., SPELTRA, E., et al. Molecular and clinical characterization of Y chromosome microdeletions in infertile men: a ten year experience in Italy. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92, p. 762-770.

6. HARPER, PS. Practical Genetic Counselling. 6th edition, Arnold, 2004.

7. FAUSER, BCJM. Reproductive Medicine. Parthenon Publishing, 2002.

8. CLAUSTRES, M. Molecular pathology of the CFTR locus in male infertility. RBMOnline, 2005, 10, p. 14-41.

9. QUINGLEY, CA., et al. Androgen receptor defects: historical, clinical and molecular perspectives. Endocr Rev, 1995, 16, p. 271-321.

Význam genetického vyšetření u mužské infertility
Ohodnoťte tento článek!