Význam terapeutického monitorování léčiv ve stáří

Charakteristickým rysem současné farmakoterapie je směrování k individualizaci léčby. Podstatnou měrou se na ní podílí terapeutické monitorování léčiv. Článek shrnuje současný stav problematiky v oblasti terapeutického monitorování léčiv v každodenní praxi. Současně upozorňuje na nové skupiny léčiv často používaných ve stáří (antidepresiva,antipsychotika),u nichž se terapeutické monitorování úspěšně používá v zahraničí a postupně se bude zavádět do praxe i u nás.

Klíčová slova

terapeutické monitorování léčiv *terapeutické okno * plazmatická koncentrace léčiva

Summary

Paluch Z.,Adámek T.,Alušík Š. Importance of the therapeutic monitoring of drugs in the elderly A characteristic feature of the current pharmacotherapy is its direction towards the individualization of the treatment. The therapeutic monitoring of drugs plays an important role in this process. The article summarizes the current status of the problems in the field of the therapeutic monitoring of drugs in everyday practice. At the same time it draws the attention to the new groups of drugs often used in the elderly (antidepresives,antipsychotics),in which the therapeutic monitoring of drugs is been successfully used abroad and will be gradually introduces into our practice too.

Key words

therapeutic monitoring of drugs *therapeutic window * concentration of drugs in the plasma

Úspěšnost léčby je do velké míry ovlivněna kvalitou farmakoterapie. Z plošného podávání léčiv se v současné době preferuje individualizace terapie. Zvlášť je to důležité právě u starších pacientů. Tato skupina nejenže konzumuje cca 30 %všech předepsaných léků,ale je pro ni charakteristická polymorbidita a polymedikace. U starších nemocných nastávají důsledkem fyziologických změn stárnutí změny ve farmakokinetických vlastnostech a farmakodynamických účincích jednotlivých léčiv (Tab.1). V běžné praxi se dávkování řídí u většiny léčiv klinickým účinkem. U řady léčiv však byla zjištěna lepší korelace klinického účinku s plazmatickou koncentrací než s dávkou daného léčiva.

Dávky jednotlivých léčiv nutné k dosažení optimálních plazmatických koncentrací a současně i terapeutického účinku lze vypočítat. Dnes je možné i pomocí počítačových programů odhadnout,event.znázornit kinetiku jednotlivých dávek. Dalším stanovením plazmatických koncentrací se následně ověří účinnost léčby. Takto vedená farmakologická léčba tvoří podstatu terapeutického monitorování léčiv (TDM =Therapeutic Drug Monitoring). TDM má za cíl doporučit optimální dávkovací režim pro konkrétního nemocného na základě vyšetření plazmatických koncentrací.

V zájmu úspěšnosti léčby je nutná správná indikace TDM ze strany kliniků a dodržení podmínek odběru ze strany ošetřujícího personálu (Tab.2). Stanovení plazmatických koncentrací je jen jednou součástí TDM. Slouží vlastně ke komplexnímu hodnocení,ke kterému je na jednu stranu nezbytné znát farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti konkrétního léčiva a na druhou stranu klinický stav a parametry léčeného pacienta. Při dodržení těchto zásad TDM se maximalizuje účinnost a kvalita farmakoterapie a minimalizují toxické účinky léčiva. Indikace TDM jsou shrnuty v Tab.3. Z klinického pohledu se terapeutické monitorování léčiv u starých nemocných soustřeďuje do několika oblastí léků:antibiotik, antiastmatik,kardiotonik,antiarytmik,antiepileptik,antidepresiv, antipsychotik,imunosupresiv a cytostatik.

Antibiotika

Terapeutické monitorování má klinický význam u skupiny aminoglykosidových a polypeptidových antibiotik. Aminoglykosidová antibiotika mají baktericidní účinek a užívají se primárně pro léčbu gramnegativních bakteriálních infekcí. Z organismu se vylučují renální cestou prakticky v nezměněném stavu. Při hemodialýze cca po 4-6 hodinách se odstraní 50 %léčiva. Vzhledem k relativně malému rozdílu mezi terapeutickou a toxickou koncentrací je nutno věnovat zvýšenou pozornost starším pacientům hlavně s ledvinovým postižením,dialyzovaným,dehydratovaným a současně užívajícím ototoxická nebo nefrotoxická léčiva.

U těchto nemocných může dojít ke zhoršení vylučování a prodloužení plazmatického poločasu,a tím následnému nárůstu plazmatických koncentrací i při běžně užívaných dávkách. Jejich toxický efekt se projevuje nefrotoxicitou a ototoxicitou.. Ototoxicita se manifestuje formou auditorního (kochleární)anebo vestibulárního poškození. Poškození sluchu je individuální -od částečné až k úplné hluchotě,většinou oboustranné a ireverzibilní.

Riziko ototoxicity roste s délkou terapie,vysokými maximálními,ale i minimálními koncentracemi,při renálním selhání již předcházejícím poškození sluchu a zhoršení může pokračovat i po vysazení léku. Nejdříve se projevuje porucha vysokých tónů. Nejvíce ototoxický je streptomycin,,kanamycin,méně amikacin,gentamicin,tobramycin. Poškození ledvin je většinou reverzibilní. Nejvíce nefrotoxický je kanamycin,,amikacin,gentamicin,tobramycin,méně streptomycin.

U starších nemocných užívajících aminoglykosidy by měly být pečlivě sledovány renální funkce,projevy ototoxicity a plazmatické koncentrace antibiotik. Stanovení vrcholové koncentrace určí léčebný efekt,,zatímco stanovení minimální koncentrace (koncentrace před aplikací další dávky léčiva)určuje míru kumulace léčiva v organismu. Koncentrace se stanovují s odstupem 48 hodin po zahájení terapie a dále ve 3-4denních intervalech. V případě změny dávky a zhoršení renálních funkcí nebo stavu pacienta je nutná častější kontrola. Doporučené koncentrace pro jednotlivá antibiotika jsou uvedeny v Tab.4.

Polypeptidová antibiotika na rozdíl od aminoglykosidových mají krátký postantibiotický efekt.. Jejich terapeutický účinek je dán časem,po kterém jejich koncentrace převyšuje minimální inhibiční koncentraci daného mikroba. Dávkování se řídí koncentracemi mezi jednotlivými dávkami. V běžné praxi se u nás užívá hlavně vankomycin. Renální cestou je vylučováno 75 %léčiva. Biologický poločas má 4-6 hodin.

Při renálním selhání a nefunkčnosti ledvin se může biologický poločas prodloužit až na 7,5 dne. Má významný oto–a nefrotoxický účinek.. Ototoxické poškození může být u vankomycinu přechodné i trvalé. Větší riziko poškození sluchu je u starších nemocných,kteří mají predispozici k poškození sluchu,jsou léčeni vyššími dávkami a současně užívají další ototoxická léčiva. Riziko pro nefrotoxicitu představuje vyšší věk,delší doba léčení,vysoké plazmatické koncentrace a současné užívání dalších nefrotoxických léčiv. Do této skupiny patří i teikoplanin.

Kardiovaskulární léčiva

Ze skupiny kardiovaskulárních léčiv se TDM provádí u digoxinu, amiodaronu,disopyramidu,prokainamidu a chinidinu. V běžné praxi je z nich nejdůležitější TDM digoxinu,který se stále často užívá v léčbě srdečního selhání a fibrilace síní. Terapeutické rozmezí digoxinu je od 0,6 do 2 ng/ml. Vzhledem k tomu,že se jedná i dnes o léčivo užívané u starších nemocných,dovolujeme si rekapitulovat základní principy jeho dávkování. Doporučená denní dávka digoxinu je 0,125 mg za den.

Při zahájení terapie a zvážení aplikované dávky je nutné brát zřetel na věk,tělesnou hmotnost,renální funkce pacienta,dále na přidružená onemocnění a současně užívaná léčiva. U pacientů mladších než 70 let při dobrých renálních funkcích se doporučuje úvodní dávka 0,25 mg/den. U nemocných starších než 70 let nebo se zhoršenou renální funkcí se doporučuje terapii zahájit dávkou 0,125 mg/den. V přítomnosti renálního selhání se aplikuje jen 0,065 mg. Při perorální aplikaci se doporučuje kontrola,ev. úprava dávky podle plazmatických koncentrací po 14 dnech terapie.

Jen v urgentních případech se doporučuje intravenózní aplikace,a to v dávce 0,008-0,012 mg/kg tělesné hmotnosti. Při zhoršených renálních funkcích se doporučuje aplikovat jen 0,006-0,010 mg/kg. Alternativou je intramuskulární podání,při kterém by však neměla být překročena dávka 500 mg/den. Kontrola plazmatických koncentrací by měla být po čase 5násobku biologického poločasu,který dle renálních funkcí je dosažen v rozmezí 1-3 týdnů. Při běžně používaných dávkovacích režimech je jen u 66 %nemocných koncentrace digoxinu v terapeutickém rozmezí. V klinické praxi často vidíme toxické koncentrace u starých nemocných po 2-3 i.v.dávkách digoxinu. Také je nutno si uvědomit některé lékové interakce zvyšující plazmatické koncentrace digoxinu (Tab.5).

Antiastmatika

Xanthinové deriváty aminofylin a teofylin jsou nejčastěji používaná antiastmatika vyžadující TDM. Teofylin v dávce 10 mg/kg/den výrazně zlepší plicní funkce a zmírní projevy dušnosti u pacienta s chronickou obstrukční plicní nemocí. Jeho dávka však vyžaduje individualizaci a kontrolu plazmatických koncentrací. Optimální je udržovat plazmatické koncentrace mezi 10-20 mg/l. Koncentrace nad 20 mg/l jsou toxické a mohou být spojeny s projevy nežádoucích účinků. Tyto projevy však mohou být přítomny již při koncentracích mezi 15-20 mg/l. Je nutná zvýšená opatrnost při stavech prodlužujících clearence teofylinu. Jde o tyto stavy:věk nad 60 let,plicní edém,chronické cor pulmonale, cirhóza jater.

Při zavedeném dávkování jsou sérové koncentrace většinou konstantní. V intervalech podání léčiva se snažíme,aby rozdíly mezi maximálními a minimálními koncentracemi byly co nejmenší. Minimální koncentrace stanovujeme před aplikací a maximální v případě neretardovaných léčiv 2 hodiny,u retardovaných 4-8 hodin po aplikaci. Při nitrožilní aplikaci stanovujeme koncentrace 1 hodinu po podání,v případě kontinuální infúze 4-6 hodin po zahájení terapie. V případě toxických projevů se koncentrace stanoví okamžitě nebo nejpozději do 4 hodin. Detekované reziduální koncentrace teofylinu jsou večer vyšší než ráno. Individuálně tolerovaná dávka by se neměla překročit.

Po digoxinu je teofylin dalším velmi často podávaným lékem u starých nemocných,u kterých se často vyskytují koncentrace mimo terapeutické rozmezí,proto zde znovu uvedeme základní principy jeho podávání. Doporučuje se zahájit terapii teofylinem s úvodní dávkou 6 mg/kg. V případě,že pacienti anamnesticky teofylin již užívali,lze předpokládat,že 0,5 mg/kg teofylinu (nebo 0,6 mg/kg aminofylinu)zvýší celkovou plazmatickou koncentraci teofylinu o 1 mg/l. Při zhoršení astmatické symptomatologie zvyšuje intravenózní aplikace 2,5 mg/kg teofylinu (3,1 mg/kg aminofylinu)celkovou plazmatickou koncentraci o 5 mg/l. Při přepočtu aplikované dávky na tělesnou hmotnost nutno brát na zřetel,že se teofylin v tukové tkáni nedistribuuje. Základní principy dávkování jsou shrnuty v Tab.6.

V běžné praxi se preferuje pomalá titrace,při které je iniciální denní dávka 16 mg/kg/24 h nebo 400 mg/24 h. Denní dávka by měla být rozdělena do 3 až 4 dávek v intervalu 6 až 8 hodin. Následně se aplikovaná dávka zvyšuje po 3 dnech cca o 25 %. Výslednou koncentraci teofylinu ovlivňuje řada lékových interakcí,které uvádíme v Tab.7. Při současném podání s léčivy snižujícími clearence je nutné snížení denních dávek teofylinu. V případě,že se detekované plazmatické koncentrace nacházejí pod dolní hranicí terapeutického rozmezí,doporučuje se aplikované dávky ve 3denních intervalech zvýšit o 25 %s následnou kontrolou plazmatických koncentrací.

U stabilizovaných nemocných s plazmatickou koncentrací v terapeutickém rozmezí se doporučují kontroly v intervalu 6-12 měsíců. U starých nemocných s koncentrací teofylinu 20-25 mg/l se doporučuje snížit aplikovanou denní dávku o 10 %po 3 dnech s monitorací plazmatických koncentrací. Při detekovaných koncentracích 25-30 mg/l se doporučuje vynechat další dávku a následně pokračovat o 25 %sníženou denní dávkou,s kontrolou koncentrací po 3 dnech. Při plazmatické koncentraci nad 30 mg/l se další 2 dávky teofylinu nepodávají a následně se pokračuje o 50 % sníženou denní dávkou teofylinu s kontrolou plazmatických koncentrací po 3 dnech. Možné projevy nežádoucích účinků a projevy intoxikací jsou uvedeny v Tab.8.

Antiepileptika

Další důležitou skupinu léků se zavedením TDM představují antiepileptika. U starších nemocných nad 65 let je TDM antiepileptik a antipsychotik jednoznačně doporučeno. Většina léčiv z těchto skupin podléhá interakcím a současně i metabolickým dějům v játrech i na cytochromových systémech. Tato léčiva významně ovlivňují a současně jsou sama ovlivněna metabolickými procesy. Vzhledem k charakteru pacientů léčených antipsychotiky může detekce plazmatických koncentrací posloužit také jako možnost ověření spolupráce pacienta (non-compliance).

TDM antiepileptik je indikováno po zahájení léčby při periodických kontrolách,při změnách aplikovaných dávek,po změně intereagujících léčiv (induktorů a inhibitorů jaterních enzymů anebo cytochromového systému),dále při srdečním,jaterním, renálním selhání,urémii,onemocnění gastrointestinálního traktu a hypoalbuminémii. V takových případech je indikováno i stanovení volných koncentrací. Přehled nejčastěji monitorovaných antiepileptik je uveden v Tab.9.

Při použití antiepileptik v léčbě starších nemocných jsou určitá specifika. Fenytoin,levetiracetam a kyselina valproová mají u nemocných nad 65 let mírně sníženou clearence. Proto se zmíněná léčiva podávají v nižších dávkách nebo v prodlouženém dávkovacím intervalu. Opatrnost je nutná u topiramátu a levetiracetamu při poklesu renálních funkcí. V přítomnosti somnolence a sníženého příjmu potravy se také doporučuje snížit denní dávky kyseliny valproové. V individuálních případech,např.u hypoalbuminémie a urémie,je indikováno stanovení volných koncentrací.

Antidepresiva

TDM antidepresiv a antipsychotik je stále široce diskutováno. Zde je znovu nutné zdůraznit,že stanovené výsledky koncentrací se interpretují z pohledu klinické symptomatologie. Jiné jsou doporučené hodnoty u plazmatických koncentrací u dekompenzovaného než u stabilizovaného pacienta. Zatím není jednotnost ani v doporučených terapeutických rozmezích. Většina doporučených koncentrací je určena na základě údajů z klinických studií. U skupiny tricyklických a tetracyklických antidepresiv byla prokázána významná souvislost mezi plazmatickou koncentrací a klinickým efektem.

TDM má význam i v prevenci předávkování,dále ve stabilizaci pacienta v případě záměny přípravků různých výrobců. Starší a velmi staří pacienti vykazují u této heterogenní skupiny léčiv odlišnou farmakokinetiku a farmakodynamickou reakci. Z antidepresiv má význam zejména stanovení koncentrací antidepresiv tetracyklických (maprotilinu, mianserinu,mirtazapinu),trazodonu,reboxetinu,inhibitorů monoaminooxidázy (moklobemidu a tranylcyprominu)a inhibitorů SSRI. Farmakoekonomické studie u blokátorů SSRI prokazují významný ekonomický prospěch v uššetřených nákladech v souvislosti s minimalizací dávek a maximalizací účinnosti terapie.

Přehled nejčastěji monitorovaných antidepresiv je uveden v Tab.10. U starších nemocných mohou mít na plazmatické koncentrace velký vliv změny absorpce.. Obecně platí,že u nemocných starších 60 let se terapie s antidepresivy zahajuje nižšími dávkami. Antidepresiva tricyklická,tetracyklická a SSRI mají sníženou renální clearance a prodloužený biologický poločas.. U starších nemocných je clearance fluvoxaminu snížena přibližně o 50 %, citalopram a escitalopram mají až o 30-50 %větší plochu pod křivkou a o 50 %prodloužený biologický poločas..

Antipsychotika

Skupina antipsychotik je různorodá,charakteristická pro ně je blokáda dopaminového D 2 -receptoru. Z klinického pohledu se monitorují:haloperidol,perfenazin,flufenazin a atypická antipsychotika jako klozapin,olanzapin a risperidon. U starších nemocných,kteří jsou léčeni moderními antipsychotiky,má TDM význam spíše v minimalizaci aplikovaných dávek a v prevenci možných toxických extrapyramidových a epileptogenních nežádoucích účinků. Přehled monitorovaných antipsychotik je uveden v Tab.11. U starých nemocných léčených antipsychotiky se obecně aplikují nižší dávky s postupným zvýšením z důvodů pomalejšího metabolismu. Při léčbě jsou častější hypotenzní a neuromuskulární nežádoucí účinky. Stabilizátory nálady

V současné době jsou používané stabilizátory nálad a antimanické léky jako lithium,kyselina valproová,karbamazepin,antiepileptika a atypická antipsychotika. Zde je nutno zmínit se o lithiu,které má biologický poločas 14 až 33 hodin,,rovnovážný stav je dosažen po 3-7 dnech terapie a terapeutické rozmezí má 0,3-1,3 mmol/l. U starších nemocných a u renálního selhání se prodlužuje biologický poločas.. Toxické projevy jsou relativně časté. Patří mezi ně nauzea,leukocytóza,žízeň,ataxie,třes, agitace,nystagmus,kóma. Koncentraci lithia zvyšuje fenylbutazon,indometacin,diklofenak,piroxikam,ibuprofen,naproxen, ketoprofen,ACE-inhibitory,thiazidová diuretika.

Anxiolytika a hypnotika

Dávkování u této skupiny léčiv se vzhledem k relativně krátkému biologickému poločasu řídí hlavně klinickou symptomatologií. Starší pacienti a také pacienti s renální insuficiencí mají prodloužené vylučování,které se projevuje prodloužením biologického poločasu,značným nárůstem plazmatických koncentrací, což má za důsledek zvýšení účinnosti terapie a nárůst nežádoucích účinků. Jejich přehled je uveden v Tab.12.

Kognitiva a stimulancia

V široké praxi se TDM běžně u kognitiv a stimulancií nepoužívá. Jeho zavedení by však vzhledem k tomu,že je dokázáno zlepšení efektivity léčby při určitých sérových koncentracích,bylo žádoucí. Přehled monitorovaných léčiv proti demenci je uveden v Tab.13. Koncentrace memantinu může být ovlivněna při současném užívání hydrochlorothiazidu,triamterenu,cimetidinu,ranitidinu důsledkem jejich vzájemné interference při renálním vylučování.

Léčiva užívaná v léčbě závislosti

Z léčiv užívaných při léčbě závislosti na opiátech se monitoruje metadon,buprenorfin a při léčbě alkoholové závislosti akamprozat (Tab.14). U starších nemocných se podávají nižší dávky zmíněných léčiv.

Analgetika a antipyretika

Teoreticky lze provádět TDM acetaminofenu a kyseliny acetylsalicylové,v běžné praxi se však využívá výjimečně.

Imunosupresiva

Z imunosupresiv se monitorují:cyklosporin,takrolimus a sirolimus. TDM imunosupresiv se bez výjimky provádí na specializovaných pracovištích. K ustálenému stavu u cyklosporinu A dochází po 3 dnech terapie,terapeutické rozmezí je od 100350 µg/l. Ráno detekované minimální koncentrace jsou vyšší než večerní. Toxické účinky se projevují při plazmatické koncentraci vyšší než 400 µg/l. Nutno počítat se zvýšením plazmatické koncentrace při jaterní dysfunkci. Cyklosporin A je potenciálně nefrotoxický.

Koncentrace cyklosporinu zvyšují makrolidová ATB,ketokonazol,antagonisté kalciových kanálů,antimykotika, amfotericin B,aminoglykosidová ATB,ACE-inhibitory,grapefruitový džus.. Koncentraci cyklosporinu snižují rifampicin,izoniazid,karbamazepin,fenytoin,fenobarbital,omeprazol. Takrolimus má terapeutické rozmezí 5-20 ng/ml,sirolimus 9-17 ng/ml. Sérové koncentrace se také zjišťují u muromonab-CD3,u které by minimální koncentrace měly přesáhnout koncentraci 800 ng/ml. Při této koncentraci dochází k blokádě cytotoxických T-buněk, a tím k blokádě orgánové rejekce.

Cytostatika

Monitorování léčby cytostatik má nadějnou budoucnost. V našich podmínkách se zatím omezuje na monitoraci koncentrací metotrexátu při terapii vysokými dávkami. Koncentrace se stanovuje ve 24hodinových intervalech minimálně 3 dny za sebou až do dosažení koncentrace pod 0,05 µmol/l. Za cytotoxické se považují koncentrace nad 0,01 µmol/l. S vysokým rizikem toxicity jsou spojeny sérové koncentrace vyšší než 5 µmol/l po 24 hodinách,po 48 hodinách 0,5 µmol/l a po 72 hodinách vyšší než 0,05 µmol/l. Koncentraci metotrexátu zvyšuje renální selhání,ascites,dehydratace,obstrukce v gastrointestinálním traktu,probenecid,salicyláty,sulfonamidy,nesteroidní antirevmatika.

Stanovení volných frakcí léčiv

Obvykle se stanoví pro terapeutickou monitoraci celková koncentrace léku,což je ekonomicky výrazně méně nákladné. Vychází se z předpokladu rovnováhy mezi vázanou a volnou frakcí léčiva. Klinický účinek je však způsoben nevázanou složkou,tzv. volnou frakcí. Za jistých podmínek může být tento rovnovážný vztah narušen a volná frakce může být významně vyšší,hlavně u léčiv se silnou vazbou na bílkoviny. V takových případech mohou být u pacienta vyjádřeny toxické účinky,ačkoliv celková koncentrace je v terapeutickém rozmezí.

Situace jako urémie, jaterní onemocnění,hypalbuminémie vedou ke zvýšení volné frakce,rovněž je nutné vzít v úvahu vytěsnění z vazby jiným léčivem. Zde stojí za zmínku i možný vliv volně prodejných léčiv,jako např.salicylátů nebo nesteroidních antirevmatik,které mohou výrazně působit na zvýšení volných frakcí jiných léčiv,a tím ovlivnit konečný terapeutický účinek.. Přibývá prací dokumentujících význam monitorování volných frakcí u nemocných s AIDS,nádorovými onemocněními,intoxikovaných a polymedikovaných.

U kterých léků má význam indikovat stanovení volné frakce léčiv?

1. Nutno vzít v potaz míru vazby léku na bílkoviny. Léčiva,která se váží jen malou měrou,například 5 %,nebudou podstatně ovlivněna změnou hladiny proteinů. Pokud se vazebné proteiny sníží například o polovinu,zvýší se biologická dostupnost léku o cca 2,5 %,což nemá podstatný terapeutický význam. 2. Toto stanovení má význam u léků s úzkým terapeutickým rozmezím. Léky,které mají široké terapeutické rozmezí,nebudou změnou koncentrace o jednotky či desítky procent ve svém působení ovlivněny. 3. Význam má u léků s významnými nežádoucími účinky.

Závěr

Individualizace terapie se stává základním požadavkem moderní terapie. Vedle genotypizace je TDM dalším důležitým nástrojem ke změně zažité empirické léčby na racionální a účelnou farmakoterapii. Narůstá množství klinických důkazů prokazujících skutečnost,že dobře zvolené TDM nejen zkvalitní léčbu,ale přinese i významný ekonomický prospěch..

MUDr. Zoltán Paluch,MUDr. Tomáš Adámek,doc. MUDr. Štefan Alušík,CSc. Fakultní Thomayerova nemocnice s poliklinikou a Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví,Praha, I.interní klinika e-mail: zoltan.paluch@ftn.cz


Literatura

BAUMANN,P.,HLEMKE,C.,ULRICH,S.,et al. The AGNP-TDM expert group consensus guidelines:therapeutic drug monitoring in psychiatry. Pharmacopsychiatry, 2004,37,p.243-265.

Drug facts and comparisons.10 th edition,St. Louis :Wolters Kluwer Health,2006, 1266 p.

ESTES,L. Review of pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobial agents. Mayo Clin Proc,1998,73,p.1114-1122.

EVANS,EW.,OELLERICH,M.,HOLT,WD. Therapeutic drug monitoring clinical guide.2 nd edition,Germany :Abbott Laboratories,Diagnostic Division,1994,154 s.

JELLIFE,R. Goal-oriented,Model-based drug regimens:setting individualized goals for each patient. Ther Drug Monit,2000,22,p.325-329.

MacGOWAN,AP. Pharmacodynamics,pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring of glycopeptides. Ther Drug Monit,1998,5,p.473-477.

MAGULOVA,L. Terapeutické monitorovanie hladín léčiv. Metodický list racionálnej farmakoterapie,2001,s.1-2,1-8.

PERLÍK,F. Vliv onemocnění na variabilitu lékové odpovědi. Postgrad med,2002, s.301-305.

Pharmindex Kompendium. Praha :Medi Media information,2001,1787 s.

RASMUSSEN,BB.,BROSEN,K. Is therapeutic drug monitoring a case for optimizing clinical outcome and avoiding interactions of the selective serotonin reuptake inhibitors?Ther Drug Monit,2000,22,p.143-154.

SUCHOPÁR,J.,ŠIMEK,R.,VALENTOVÁ,Š.,a kol. Remedia compendium. Třetí vydání,Praha :Panax,1996,772 s.

ŠEDIVÝ,J. Terapeutické monitorování hladin léčiv. Postgrad med,2002,3,s.318323.

TOPINKOVÁ,E. Geriatrie pro praxi. Praha :Galén,2005,270 s.

Ohodnoťte tento článek!