Vzácná onemocnění mozku: vybrané neurodegenerativní a neurometabolické poruchy

Souhrn

Vzácná neurometabolická a neurodegenerativní onemocnění mozku zahrnují širokou diagnostickou škálu onemocnění se závažným, často až infaustním průběhem. Kauzální léčba je v současné době známa pouze u části z nich, a pokud existuje, je finančně velmi nákladná. U některých diagnostických skupin je limitovaná převážně na iniciální stadia onemocnění, a proto je nezbytná včasná diagnostika a multioborová spolupráce včetně klinické genetiky a dispenzarizace ve specializovaných centrech. V přehledu se zaměříme na metabolická onemocnění s ukládáním kovů, lyzosomální střádavá onemocnění, Huntingtonovu chorobu, vzácné dystonické syndromy, onemocnění motorického neuronu, heredoataxie dětského a dospělého věku a některá vzácná neurovývojová onemocnění.

Klíčová slova Wilsonova choroba • střádavá onemocnění • Huntingtonova nemoc • dystonické syndromy • amyotrofická laterální skleróza • Friedreichova nemoc • fakomatózy

Summary

Nevsimalova, S. Rare brain diseases. A selection of neurodegenerative and neurometabolic disorders Rare neurometabolic and neurodegenerative diseases of the brain include a wide diagnostic scale of diseases which generally have a serious, often sinister course. Causal treatment is currently known for only some of them and if it exists, it is usually highly expensive. In some of the diagnostic groups it is limited to initial stages of the disease, which makes early diagnostics and multidisciplinary cooperation necessary, including clinical genetics and regular patient monitoring in specialised centres. In this review we focus on metabolic diseases marked by depositing metal molecules, lysosomal storage diseases, Huntington’s disease, rare dystonic syndromes, motoric neuron disorders, spinocerebellar ataxias in both childhood and adulthood and some rare neuro-developmental disorders.

Key words Wilson’s disease • storage diseases • Huntington’s disease • dystonic syndromes • amyotrophic lateral sclerosis • Friedrich’s disease • phakomatoses

Vzácná neurodegenerativní a neurometabolická onemocnění mozku zahrnují skupinu vzácných („orphan“) onemocnění, která vedou k těžkému postižení a v některých případech až ke smrti pacientů. Péče o tyto pacienty vyžaduje spolupráci mnoha odborností – dospělé i dětské neurologie, klinické genetiky, biochemie a molekulární biologie, pediatrie, psychiatrie a psychologie, sociálních pracovníků, logopedů, ergoterapeutů, internistů a výživových poradců, radiologů a v některých případech i neurochirurgů. Nezbytná je sociální péče umožňující zapojení do života a pomoc příslušných pacientských organizací. Vzhledem k rozsahu článku lze uvést pouze část problematiky. Zaměříme se proto na základní klinické jednotky zahrnující 1. metabolická onemocnění s ukládáním kovů, 2. lyzosomální střádavá onemocnění, 3. Huntingtonovu chorobu, 4. vzácné dystonické syndromy, 5. onemocnění motorického neuronu, 6. hereditární ataxie dětského a dospělého věku a 7. vzácná neurovývojová onemocnění.

Vzácná onemocnění spojená s ukládáním těžkých kovů

Vzácná onemocnění s ukládáním těžkých kovů zahrnují zejména dvě klinické jednotky: Wilsonovu nemoc a neurodegenerativní onemocnění spojené s deficitem pantotenát-kinázy (PKAN), dříve označované jako Hallervordenova-Spatzova choroba.

WILSONOVA NEMOC

Wilsonova nemoc (WN) je vzácné vrozené metabolické onemocnění s prevalencí přibližně 1 : 30 000 a autosomálně recesivní dědičností. Onemocnění je způsobeno mutací genu ATP7B na 13. chromosomu (13q14.3–q21.1), který kóduje měď transportující ATPázu. Defekt tohoto proteinu má za následek poruchu exkrece mědi do žluče a inkorporaci mědi do apoceruloplazminu v hepatocytech. Následkem této poruchy měď hromadí v játrech, mozku i dalších orgánech a vede k nadbytku volných radikálů, který se rovněž uplatňuje na poškození těchto orgánů. WN se projevuje nejčastěji jaterním či neurologickým postižením, může se manifestovat již v útlém dětském věku, častěji však až v dospělosti.(1) V dětském věku onemocnění zpravidla probíhá pod obrazem akutního jaterního selhání a jedinou možnou léčbou je transplantace jater. Nejčastěji se však WN manifestuje kolem 20. roku věku – tedy v časné dospělosti, a to buď čistě jaterním postižením, nebo častěji smíšenou neurologickou a interní, případně i psychiatrickou symptomatologií.(2) K nejčastějším neurologickým projevům patří třes, dystonie (případně jiné extrapyramidové projevy), mozečková ataxie a často i kognitivní deteriorace, poruchy chování nebo i jiné psychické změny. Z interních projevů jsou to anémie, poruchy koagulace v důsledku portální hypertenze a postupná progrese jaterní fibrózy až cirhózy. Na okraji duhovky je příznačným projevem Kayserův-Fleischerův prstenec, způsobený ukládáním mědi.(3) Diagnózu WN potvrdí zvýšená exkrece mědi v moči, případně penicilaminový test, zvýšená hladina volné mědi v séru, doprovázená zpravidla sníženou hladinou ceruloplazminu, a atrofie mozku s hypersignálními změnami bazálních ganglií při vyšetření magnetickou rezonancí (MRI). Průkazem onemocnění je zvýšený obsah mědi při jaterní biopsii a molekulárněgenetické vyšetření.(4) Celoživotní léčba je nutná jak u klinicky postižených, tak i u jedinců diagnostikovaných v preklinické fázi onemocnění. Jejím základem je podávání preparátů, které snižují obsah volné mědi v organismu, a to buď jejím zvýšeným vylučováním v moči (preparáty typu penicilaminu – Metalcaptase, případně trientin či tetrathiomolybdenát), nebo blokádou střevní absorpce (zinek).(5) Součástí léčby jsou i dietní opatření se snížením obsahu mědi v potravě (mořské ryby, čokoláda, kakao). Pacienti z ČR jsou zařazeni do evropské databáze orphanových onemocnění „Eurowilson.org.“.

NEURODEGENERACE SPOJENÁ S DEFICITEM PANTOTENÁT-KINÁZY (PKAN), HALLERVORDENOVA-SPATZOVA CHOROBA

Jde o vzácné, autosomálně recesivně dědičné onemocnění, charakterizované ukládáním železa v palidu a substantia nigra. Gen kódující pantotenát-kinázu je lokalizován na krátkém raménku 20. chromosomu (20p13).(6) Onemocnění se zpravidla manifestuje v dětství a v průběhu dospívání, vzácně až v dospělosti. V klinickém obraze dominuje generalizovaná dystonie, rigidita, dysartrie, pyramidové postižení a demence. U části nemocných jsou přítomny i choreoatetotické mimovolné pohyby. Charakteristickým nálezem v T2 váženém obrazu MRI je výskyt hyperintenzit v globus pallidus a substantia nigra, tvořených depozity železa. Hyperintenzívní okrsky jsou obkrouženy hypodenzitním lemem, což vytváří obraz tzv. tygřích očí (Obr. 1). Průběh onemocnění je pozvolna progresivní, léčba je pouze symptomatická. Léčba cheláty (obdobně jako u Wilsonovy choroby) nebyla úspěšná, doporučována je antioxidační léčba včetně vysokých dávek vitamínu E a příznivý efekt má i hluboká mozková stimulace.(7)

Střádavá lyzosomální onemocnění

Střádavá lyzosomální onemocnění představují heterogenní skupinu progresivních neurometabolických a neurodegenerativních onemocnění, jejichž společným znakem je střádání patologického materiálu v buněčných organelách (lyzosomech). Střádající se materiál je ukládán nejen v neuronech CNS (s převahou postižení mozkové kůry), ale i v jiných tkáních a poškozuje buňky jak toxickými vlivy, tak i přímým mechanickým tlakem. Ke stanovení diagnózy napomáhají bioptická vyšetření (kůže, svalu, jater, kostní dřeně, příp. rektální sliznice, zubní dřeně nebo i mozku), u leukodystrofií zobrazovací techniky (MRI). U většiny onemocnění je známa genomová lokalizace a u řady z nich je možné stanovit diagnózu přímým enzymaticse kým vyšetřením. Jejich prevalence je odhadována na 1 : 6600 až 1 : 7700 novorozenců.(8) V přehledu uvádíme pouze některé základní klinické jednotky.

NEURONÁLNÍ CEROID LIPOFUSCINÓZY (NCL, BATTENOVA NEMOC)

Neuronální ceroid lipofuscinózy jsou způsobeny lyzosomální poruchou spojenou se střádáním lipopigmentu ceroidu a lipofuscinu (označovaného jako „pigment stáří) v neuronech CNS a jiných tkáních. Charakteristickými rysy jsou progredující porucha vizu vedoucí ke slepotě, epileptické záchvaty, myoklonie, demence a postupně narůstající deteriorace motorických funkcí s iniciální ataxií. Na očním pozadí je u některých forem patrná charakteristická červená skvrna. Z genetického hlediska se jedná o heterogenní skupinu onemocnění s autosomálně recesivním typem dědičnosti. U většiny z nich je známa jejich genomová lokalizace či příslušný gen a u některých i enzymatický deficit. Podle věku vzniku a průběhu onemocnění rozeznáváme pět základních forem: infantilní, pozdně infantilní, časně juvenilní, juvenilní a adultní. Kauzální léčba u žádné z uvedených variant neexistuje, jedinými možnostmi prevence onemocnění jsou genetické poradenství, prenatální a případně i preimplantační diagnostika.(9)

GM2 GANGLIOSIDÓZY

GM2 gangliosidózy jsou řazeny mezi sfingolipidózy. Společným podkladem je deficitní odbourávání glykosfingolipidu (GM2 gangliosidu), který se hromadí s převahou v neuronech mozkové kůry a vede k deterioraci intelektových i motorických funkcí. Dědičnost je autosomálně recesivní. Prototypem uvedené skupiny onemocnění je Tay-Sachsova choroba. Podle enzymatického deficitu, podmíněného odlišnou molekulárněgenetickou poruchou, se rozlišují s přihlédnutím k věku vzniku a rychlosti progrese tři klinické formy: infantilní, juvenilní a adultní. Kauzálním vyšetřením je molekulárněgenetické vyšetření doplněné enzymatickým nálezem deficitu hexosaminidázy A (případně i B u Sandhoffovy choroby). Enzymatické vyšetření je možné provést ze séra, leukocytů, tkáňových fibroblastů či plodové vody. Kauzální léčba u žádné z uvedených variant neexistuje, možná je pouze prenatální prevence.(8)

GAUCHEROVA CHOROBA

Gaucherova choroba je autosomálně recesivní onemocnění podmíněné střádáním sfingolipidu glukocerebrosidu. Příčinou poruchy jeho degradace je deficit glukocerebrosidázy. K hromadění dochází nejen v CNS, ale i v dalších tkáních. Klinická symptomatika je variabilní, neurologické projevy jsou přítomny u II. (infantilního) a III. (juvenilního) typu. Diagnózu v obou případech signalizuje bioptické vyšetření kostní dřeně s nálezem charakteristických Gaucherových buňek a upřesní enzymatické vyšetření prokazující deficit glukocerebrosidázy s molekulárněgenetickým nálezem. Možnosti léčby zahrnují specifickou substituční enzymatickou terapii v podobě purifikované glukocerebrosidázy, která je podávána formou infúzí. Účinným lékem je miglustat (Zavesca) redukující střádání glukocerebrosidu. Metodou volby je v indikovaných případech i transplantace kostní dřeně.(8) V prevenci onemocnění je důležité genetické poradenství s detekcí heterozygotních přenašečů a prenatální (preimplantační) diagnostikou. Důležitou úlohu má i lékařská a laická informovanost, na které se podílí i pacientské sdružení.

NIEMANNOVA-PICKOVA CHOROBA

Niemannova-Pickova choroba je heterogenní skupinou autosomálně recesivně dědičných onemocnění spojených s kumulací fosfosfingolipidu sfingomyelinu a neesterifikovaného cholesterolu v buňkách retikuloendoteliálního systému a u některých forem i v CNS. Deficit sfingomyelinázy je přítomný pouze u části pacientů s neuroviscerálním postižením. Neurologickým postižením se vyznačuje zejména varianta C. Onemocnění vznikající v dětském věku se manifestuje mozečkovou symptomatikou s výraznou ataxií, narůstající demencí a spasticitou. Mohou se objevit i epileptické záchvaty. Pro diagnózu je vedoucím příznakem paréza vertikálního pohledu a někdy i sekundární narkolepsiekataplexie. U dospívajících je zpravidla přidružena psychiatrická symptomatika, někdy i jako vedoucí klinický projev. Sonografické vyšetření potvrdí splenomegalii a často i hepatomegalii. Suspekci na diagnózu prokáže punkce kostní dřeně přítomností pěnovitých buněk a diagnózu potvrdí specifický test poruchy esterifikace cholesterolu či molekulárněgenetické vyšetření. Většina případů je způsobena mutacemi v NPC1 genu (18q11), pouze asi 5 % v NPC2 genu (14q24.3). Současná léčba spočívá v podávání inhibitorů glykosfingolipidové syntézy (miglustat).(10)

LEUKODYSTROFIE

Leukodystrofie zahrnují skupinu progresivních onemocnění, která postihují metabolismus myelinových vláken. Metachromatickou leukodystrofii a Krabbeho chorobu lze řadit mezi střádavá onemocnění.(11) Metachromatická leukodystrofie je heterogenní skupina lyzosomálních, autosomálně recesivních střádavých onemocnění, která jsou spojena s porušenou degradací sfingolipidu sulfatidu. Specifické barvení vyvolává „metachromatickou“ reakci, důležitou pro diagnostické odlišení od jiných leukodystrofií. Prevalence je odhadována pod 1 : 100 000 jedinců v obecné populaci. Podle věku vzniku, tíže onemocnění a stupně enzymového deficitu jsou odlišovány tři klinické formy: pozdně infantilní, juvenilní a adultní. Společnými klinickými rysy jsou intelektová deteriorace, mozečková ataxie, spasticita s měnlivou příměsí periferní demyelinizační složky se sekundárním obrazem smíšené kvadruparézy. Někdy je přidružena epilepsie, porucha zraku až slepota a extrapyramidové projevy. K typickým rysům dospělé formy patří psychiatrická symptomatologie s psychotickými stavy.
Diagnosticky přínosný je nález metachromatických substancí (sulfatidů) v moči a charakteristický nález demyelinizačních změn (Obr. 2) na zobrazovacích metodách (CT, MRI). Pro diagnózu

průkazné je stanovení arylsulfatázy A z leukocytů periferní krve nebo z tkáňových fibroblastů. U většiny nemocných byly zjištěny mutace v genu pro arylsulfatázu A (ARSA) na chromosomu 22q13. V časných fázích nebo spíše u dosud asymptomatických jedinců je indikována transplantace kostní dřeně, v probíhajících studiích enzymatická substituční léčba.(8, 11) Důležitou prevencí je genetické poradenství a prenatální či preimplantační diagnostika.
Krabbeho choroba (Krabbeho globoidní leukodystrofie) je vzácné lyzosomální autosomálně recesivně dědičné onemocnění, jehož příčinou je porucha odbourávání sfingolipidu galaktocerebrosidu, který je hlavní součástí myelinu. Příčinou je enzymový deficit beta-galaktosidázy (galaktosylceramidázy), jejíž gen je lokalizován na chromosomu 14q31. Incidence onemocnění je odhadována na 1 : 100 000 až 1 : 200 000 živých porodů. Klinicky jsou rozlišovány dvě varianty onemocnění: rychle probíhající forma infantilní a poněkud pomaleji probíhající forma s klinickou manifestací příznaků v batolecím a předškolním věku. U obou forem dochází k rozpadu intelektových i hybných schopností dítěte, rozdíl je pouze v rychlosti progrese. Klinické projevy zahrnují narůstající spasticitu, mozečkovou symptomatologii a demenci. K časným příznakům patří korová slepota, provázená někdy hluchotou. Průměrná doba trvání onemocnění je 1–3 roky.(8, 11) Pro diagnózu jsou důležité zobrazovací metody (CT, MRI), přínosné je vyšetření mozkomíšního moku (proteinocytologická disociace, odchylky v elektroforéze). Rozhodujícím nálezem je enzymové vyšetření deficitu beta-galaktosidázy v leukocytech, kožních fibroblastech. Průběh choroby mohou příznivě ovlivnit alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pupečníkové krve. Důležitá je genetická prevence (detekce heterozygotů, prenatální a preimplantační diagnostika).(8, 11)

Huntingtonova nemoc

Huntingtonova nemoc (HN) je autosomálně dominantně dědičné onemocnění vznikající na podkladě mutace (expanze tripletů CAG na chromosomální pozici 4p16.3) v genu IT15 kódujícím protein huntingtin. Prevalence je přibližně 1 : 15 000, v České republice se odhaduje počet pacientů na 800–1000. Hlavními projevy HN jsou motorická porucha (chorea, případně dystonie, vzácně i bradykineze), progresivní kognitivní deteriorace a emoční a behaviorální poruchy. Onemocnění začíná zpravidla v dospělém věku (mezi 30.–50. rokem) a průměrná doba přežití je 14 let. Vzácně se objevuje juvenilní forma HN s manifestací onemocnění před 20. rokem věku, která se naopak projevuje rigidním parkinsonským syndromem, spojeným často s lékově refrakterní epilepsií. Tato forma má výrazně progredující klinický obraz s průměrnou dobou přežití pouhých 8 let.(12) Diagnózu onemocnění lze předpokládat na základě klinického obrazu (trias poruchy hybnosti, kognice a chování) a pozitivní rodinné anamnézy. Z pomocných vyšetření mají význam zejména zobrazovací metody (CT, MRI) jednak k vyloučení sekundární příčiny choreatického syndromu, jednak pro průkaz atrofie hlavy nc. caudatus. Zásadní pro potvrzení diagnózy je však genetické testování, pro které musí dát jedinec písemný souhlas po zralé úvaze a konzultaci společného týmu neurologa, genetika, psychologa, psychiatra a sociálního pracovníka.(13) Účinná léčba, která by oddalovala nástup nebo zpomalovala progresi HN, není v současnosti dostupná, a proto se terapeutické možnosti omezují jen na symptomatické ovlivnění motorických, behaviorálních, afektivních a autonomních projevů. ČR je zařazena do evropské databáze jedinců s HN a účinnou pomocí je i pacientská organizace (Společnost na pomoc při Huntingtonově chorobě).

Vzácné dystonické syndromy

Primární vrozené dystonické syndromy vznikají na podkladě geneticky vázané poruchy, kterou se nám zatím daří prokázat jen u části případů. Klinická manifestace u generalizovaných forem je zpravidla v dětství či v průběhu dospívání s počínající predilekcí na dolních končetinách a s tendencí ke generalizaci. V současné době je známo více než 20 základních typů, z nichž v Tab. byly vybrány pouze tři s nejčastějším výskytem.
Výskyt idiopatické torzní dystonie je odhadován na 1 : 60 000, gen (torsin A) je lokalizován na dlouhém raménku 9. chromosomu (9q34). Klinická progrese u dětí školního věku trvá zpravidla několik měsíců až let, pak onemocnění zůstává stacionární. Lékem první volby jsou anticholinergika, případně klonazepam. V posledních letech je používána s velmi dobrým efektem i hluboká mozková stimulace (globus pallidus internus). Závažnou komplikací může být život ohrožující status dystonicus.(14) DOPA-responzívní dystonie postihuje častěji dívky, prevalence je odhadována na 1 : 20 000 a manifestuje se zpravidla již v předdystonií, školním věku. Charakteristická je fluktuace příznaků v průběhu dne s jejich vystupňováním v odpoledních a večerních hodinách. Zlepšení až vymizení klinických projevů po podání L-DOPA preparátů je dokladem příznivé prognózy onemocnění, léčba však musí být celoživotní. Bez léčby může dystonie progredovat do těžkého invalidizujícího hybného postižení.(6) Myoklonické dystonie představují geneticky heterogenní skupinu orphanových onemocnění, prevalence není přesně známa. Myoklonické záškuby jsou vyjádřeny zejména na rukou, šíji, ale i trupovém svalstvu a bývají spojeny i s lehkou torzní dystonií či tortikolis. Objevují se v dětství či dospívání a jejich intenzita je v průběhu dalších let převážně stacionární. Alkohol výskyt myoklonií výrazně potlačuje, proto si někteří jedinci vypěstují na alkohol i závislost. Léčebně jsou ovlivňovány klonazepamem a úspěšná může být i hluboká mozková stimulace.(15)

Onemocnění motorického neuronu

Mezi onemocnění motorického neuronu je řazena zejména amyotrofická laterální skleróza – progresivní neurodegenerativní onemocnění charakterizované postupnou degenerací jak primárně mozkových, tak i spinálních motoneuronů.

AMYOTROFICKÁ LATERÁLNÍ SKLERÓZA

Výskyt je převážně sporadický, 5–10% případů je familiárních. Častější je výskyt u mužů, prevalence je odhadována na 1 : 20 000. Etiologie ani patogeneze amyotrofické laterální sklerózy (ALS) nebyly zatím jednoznačně objasněny, u části nemocných byl prokázán genetický podklad společný s frontotemporální demencí. Průběh je vždy fatální a rychlost, s jakou nemoc postupuje, je individuální. Průměrná doba nemoci je 2–4 roky, přibližně 25 % pacientů přežije pět let a 10 % až 10 let.(16)

Onemocnění začíná nejčastěji kolem 50. roku a je charakterizováno postižením centrálního i periferního motoneuronu. Převaha motorického deficitu bývá na počátku onemocnění akrálně na končetinách, méně často je na počátku vyjádřena bulbární symptomatologie. Diagnostika je pouze na základě klinických kritérií: objevují se fascikulace (včetně jazyka), svalové křeče; zvýšení maseterového i šlacho-okosticových reflexů s přítomností pozitivních pyramidových jevů kontrastuje se svalovými hypotrofiemi. Častá je únava a úbytek hmotnosti. Z pomocných vyšetření je diagnosticky přínosná pouze elektromyografie (EMG). Charakteristická je progrese klinických projevů s akcentací bulbární poruchy, příčinou smrti je zpravidla centrální zástava dechových funkcí.
I přes řadu probíhajících farmakologických studií účinná terapie v současné době neexistuje.(17) Podávaný riluzol (Rilutek) dokáže progresi onemocnění zpomalit maximálně o 6 měsíců. Léčba je tedy pouze symptomatická s pomocí multioborového lékařského i ošetřovatelského týmu a kvalifikované sociální péče.

Hereditární ataxie dětského a dospělého věku

Tato onemocnění dětského a dospělého věku zahrnují diagnosticky širokou skupinu chorob, kterým jsou společné degenerativní změny mozečku, mozkového kmene a míšních struktur. Často bývá postižen i periferní nervový systém. Podle věku vzniku lze tato onemocnění rozdělit do dvou hlavních skupin: 1. onemocnění manifestující se v dětském věku a adolescenci, která jsou spojená s autosomálně recesivní dědičností; 2. onemocnění se vznikem klinických projevů v dospělosti, u kterých je mechanismus dědičnosti většinou autosomálně dominantní.(18)

SPINOCEREBELÁRNÍ ATAXIE DĚTSKÉHO VĚKU

Základním onemocněním je autosomálně recesivně dědičná Friedreichova ataxie s prevalencí v populaci 1 : 50 000. Patologický gen je lokalizován na 9. chromosomu (9q13-21), onemocnění je spojeno s amplifikací tripletu GAA (Obr. 3). Početní zmnožení tripletů je spojováno s variabilitou klinické tíže onemocnění. Genovým produktem je frataxin, který je součástí vnitřní mitochondriální membrány a podílí se na propustnosti toxických volných radikálů.(19) Onemocnění se manifestuje ve věku 8–15 let. K prvním příznakům patří: progredující ataktická chůze, neocerebelární příznaky s intenčním třesem, nystagmus, vyhasínání šlachosvalových reflexů na dolních končetinách s přítomností extenčních pyramidových jevů. Vyvíjí se dysartrie, zvýrazňuje se syndrom zadních provazců míšních s palhypestézií. K typickým příznakům patří skolióza páteře a deformity nohy charakteru pes excavatus s kladívkovitým postavením prstců (Friedreichova noha). U většiny pacientů je přítomna kardiomyopatie a často i porucha tolerance glukózy, nebo plně vyjádřený diabetes mellitus.(19) K diagnóze přispívají neurofyziologická vyšetření, zejména EMG. Senzitivní nervový akční potenciál má sníženou amplitudu, často je až nevýbavný. Rychlost vedení senzitivními vlákny může být lehce redukována, zatímco kondukční studie motorických vláken jsou intaktní. Diagnózu podporuje abnormalita EKG (inverzní T-vlna), echokardiografické vyšetření a hypertrofie komor na rentgenovém snímku. Z biochemických vyšetření je důležité vyšetření glykémie a glykemické křivky. Diagnózu jednoznačně určí genová analýza.(6) Léčba Friedreichovy ataxie je pouze symptomatická, nutná je soustavná rehabilitační léčba. V případech progredující skoliózy

nebo deformity nohy je metodou volby chirurgické řešení. Postupně dochází k invalidizaci nemocných, kteří jsou přibližně po 15 letech trvání choroby odkázáni na invalidní vozík. Nejčastější příčinou úmrtí bývá srdeční insuficience. Průměrný věk, kterého se nemocní dožívají, se pohybuje kolem 35 let.

SPINOCEREBELÁRNÍ ATAXIE DOSPĚLÉHO VĚKU

Spinocerebelární ataxie (SCA) dospělého věku jsou heterogenní skupinou onemocnění, vyznačují se pomalu progredující poruchou koordinace chůze, hybnosti rukou a často i poruchou řeči a očních pohybů. Typickým nálezem na při vyšetření zobrazovacími metodami (CT, MRI) je atrofie mozečku. V současné době se rozlišuje kolem 30 podtypů, které se liší způsobem dědičnosti, chromosomálním lokusem a příčinným genem. Nejčastěji jde o autosomálně dominantní přenos. Celkovou prevalenci lze odhadnout přibližně 1 : 50 000, nejčastějšími formami jsou SCA 3, SCA 2 a SCA 6, spojené s expanzí tripletů CAG. U SCA 3 jsou přítomny pyramidové i extrapyramidové příznaky, retrakce víček, nystagmus, zpomalené sakadické oční pohyby, svalové atrofie s fascikulacemi a poruchy čití. U SCA 2 jsou přítomny rovněž zpomalené sakadické oční pohyby, převládá však periferní neuropatie s projevy demence. SCA 6 je charakterizována epizodickou ataxií a velmi pomalou progresí.(15) Kauzální léčba neexistuje, doporučována je pouze terapie symptomatická (neostigmin, nootropika, vitaminoterapie skupiny B a E), soustavná rehabilitace a genetické poradenství.

Vzácná neurovývojová onemocnění

Vzácná neurovývojová onemocnění zahrnují především neurokutánní vývojové syndromy (dříve označované názvem fakomatózy), které jsou skupinou geneticky podmíněných systémových onemocnění se společným embryonálním vývojovým mechanismem – poruchou vývoje buněčného základu z neuroektodermální lišty. Společnými klinickými rysy jsou abnormita nervového systému, kůže a často i oka. Geny, které regulují formaci neurální lišty, migraci a její konečnou diferenciaci, mají současně výrazný tumor-supresorový efekt. Při jejich mutacích, které jsou odpovědné za vznik neurokutánních syndromů, je tento efekt oslaben, a proto společným znakem většiny neurovývojových syndromů je sklon k nádorovému bujení. Nejčastěji se vyskytující fakomatózy jsou přenášeny autosomálně dominantním způsobem. Patologické geny mají vysokou penetranci s výraznou klinickou variabilitou expresivity.(20) Neurofibromatóza (NF, Recklinghausenova choroba) je geneticky heterogenní onemocnění s autosomálně dominantní dědičností. Společnými klinickými projevy jsou přítomnost kožních pigmentových skvrn barvy bílé kávy (café-au-lait), neurofibromů a schwannomů a přítomnost specifických uzlíků na duhovce. Podle klinických kritérií a genetického podkladu rozeznáváme dva základní typy onemocnění: neurofibromatózu 1 (NF1) (prevalence 1 : 3000) a přibližně 10krát vzácnější neurofibromatózu 2 (NF2).
Patologický gen u NF1 je lokalizován na 17. chromosomu (17q11.2), genovým produktem je neurofibromin. Onemocnění patří mezi choroby s nejvyšším počtem čerstvých (de novo) mutací. Diagnóza je založena na klinickém obraze a abnormitách skeletu, zachycených nativním rentgenologickým vyšetřením. Vzhledem k riziku vzniku gliomu optiku je nutná dispenzarizace nemocných s pravidelnými klinickými kontrolami.
Čerstvé mutace jsou velmi časté i u NF2. Gen zodpovědný za vznik onemocnění je lokalizován na 22. chromosomu (22q12), jeho bílkovinným produktem je schwanomin (merlin). Nejčastější komplikací je nález schwanomů sluchového nervu.(21) Tuberózní skleróza (Bournevillova choroba) je rovněž autosomálně dominantní onemocnění, její prevalence je 1 : 10 000. Po stránce genetické je heterogenní jednotkou s možností vazby na 9. chromosom (9q34) – TSC1 – i 16. chromosom (16p13.3) – TSC2. Genovým produktem TSC1 je hamartin, genovým produktem TSC2 tuberin. Oba geny hrají důležitou úlohu v maturaci CNS i vývoji jiných tkání.
Onemocnění se manifestuje postižením CNS, kůže, retiny a k často postiženým orgánům patří i ledviny a srdce. Ve více než 50 % případů může probíhat zcela asymptomaticky. V dětském věku se projevuje charakteristickou trias: mentální retardací, epilepsií (s častým výskytem infantilních spazmů) a adenoma sebaceum (Obr. 4). Naprostá většina i asymptomatických jedinců má na kůži vitiligo, k typickým kožním projevům patří drobné fibromy, které lemují lůžko nehtů. Jemné hamartomy retiny patří k charakteristickým očním příznakům. U necelé poloviny postižených jsou přítomny rabdomyomy. Při CT a MRI vyšetření mozku je typickým nálezem množství subependymálních hamartomů a kortikálních tuberkulů s výraznou tendencí ke kalcifikacím.(20) Vaskulární syndromy tvoří skupinu neurokutánních onemocnění s dominující vaskulární složkou, která postihuje kůži a nervový systém.(20) Nejznámější z této skupiny onemocnění je Sturgeův-Weberův syndrom. Jeho podkladem jsou kongenitální cévní malformace drobných venózních vlásečnic postihující homolaterálně obličej, leptomeningy a chorioideu. Výskyt je sporadický. Naevus flammeus, jak bývá obličejový hemangiom označován, postihuje zpravidla oblast inervovanou 1. větví trigeminu. Hlavním neurologickým projevem jsou parciální epileptické záchvaty, u některých pacientů je přítomný i intelektový deficit. Při zobrazovacích vyšetřeních CNS jsou patrné vlásečnicové hemangiomy s výraznou tendenci ke kalcifikacím, které vytvářejí souvislou konturu lemující mozkovou kůru.
Ataxia teleangiectasia (nemoc Hennera-Louisové-Barové) je progresivní, multisystémové, autosomálně recesivní onemocnění. Gen je lokalizován na dlouhém raménku 11. chromosomu (11q22-23), s přibližnou prevalencí 1 : 100 000 dětí. V neurologickém obraze jsou přítomny od dětství mozečkové projevy s ataxií i intenčním tremorem a extrapyramidové dyskineze choreao-atetotického charakteru. Častý je intelektový deficit. Na spojivkách, ušních boltcích a jiných partiích jemné kůže se v předškolním věku objevují charakteristické teleangiektázie. Opakované infekty jsou způsobeny imunitním deficitem, který je i pro diagnózu příznačný. Jde o deficit imunoglobulinů IgA a částečně i IgG, biochemický nález doplňuje zvýšená hladina alfa-fetoproteinu v séru. Pacienti jsou ohroženi častou malignitou lymfatických a retikulárních tkání i jiných orgánů.
Von Hippelova-Lindauova choroba je autosomálně dominantním onemocněním, gen je lokalizován na krátkém raménku 3. chromosomu (3p25). Jde o hamartózu s mnohočetným výskytem hemangiomů a hemangioblastomů lokalizovaných v sítnici, mozečku, vzácněji i v míše. Hemangiomy mozečku se nejčastěji manifestují v průběhu dospívání. Vzácnější je lokalizace v prodloužené míše, případně ve spinálních partiích míchy. Pro diagnózu jsou přínosné zobrazovací metody (CT, MRI). Léčba spočívá v radikálním chirurgickém přístupu, vzácně – pokud lokalizace nádoru tento postup neumožňuje – se používá radioterapie, při ložiskově drobnějším nálezu je metodou volby gama nůž. Závažnou komplikací choroby jsou mnohočetné cysty, adenomy i hemangiomy či hemangioblastomy ledvin a pankreatu a zejména výrazně zvýšená incidence karcinomů těchto orgánů.(22) Rettův syndrom bývá často řazen rovněž mezi neurovývojová onemocnění. Manifestuje se výhradně u dívek, dědičnost je gonosomálně dominantní s incidencí 1 : 10 000 porodů děvčat. Identifikována byla řada mutací v MeCP2 genu, lokalizovaném na X chromosomu. Postižení chlapců je letální a s životem neslučitelné.(23) Klinický obraz je rozdělen do čtyř částečně se překrývajících stadií. Psychomotorický vývoj je zpočátku normální, k zástavě vývoje dochází v pozdním kojeneckém věku (1. stadium). Příznaky jsou zpočátku nenápadné a teprve v batolecím věku (2. stadium) dochází k výraznější progresi. Objevují se autistické rysy chování s rozpadem řeči a sociální komunikace. Zastavuje se růst hlavičky s následným vznikem mikrocefalie. Charakteristické jsou stereotypní pohyby rukou označované jako „mycí“. Ve věku mezi 3.–10. rokem (3. stadium) se akcentují mimovolné pohyby choreo-atetoidního rázu a narůstá neurologická symptomatika včetně mozečkové poruchy. Přidružují se těžko kompenzovatelné epileptické záchvaty a zvýrazňuje se intelektová deteriorace. Degenerativní změny postihují i periferní nervový systém. Narůstají svalové atrofie, zvýrazňuje se skolióza, poruchy chůze a dochází k celkové kachektizaci a invalidizaci (4. stadium). Průběh onemocnění je pomalu progresivní, pacientky umírají kolem 40. roku věku. Pro diagnózu má určující význam molekulárněgenetického vyšetření, léčba je pouze symptomatická.(19) Poděkování: podpořeno výzkumným projektem PRVOUK-P26/LF1/4. Prohlášení: autorka bez střetu zájmů.

Literatura

1. DUŠEK, P., BRŮHA R., BURGETOVÁ, A., et al. Wilsonova nemoc. Čes Slov Neurol N, 2013, 76/109, p. 539–548.
2. FERENCI, P., CACA, K., LOUDIANOS, G., et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int, 2003, 23, p. 139–142.
3. NEVŠÍMALOVÁ, S., BRŮHA, R. Wilsonova choroba. Postgraduální medicína, 2006, 8, s. 535–539.
4. VRÁBELOVÁ, S., LETOCHA, O., BORSKÝ, M., et al. Mutation analysis of the ATP7B gene and genotype/phenotype correlation in 227 patients with Wilson disease. Mol Genet Metab, 2005, 86, s. 277–285.
5. BRŮHA, R., MAREČEK, Z., POSPÍŠILOVÁ, L., et al. Long-term follow-up of Wilson disease: natural history, treatment, mutation analysis and phenotypic correlation. Liver Int, 2011, 31, s. 83–91.
6. MENKES, JH. Heredodegenerative diseases. In MENKES, JH., et al. Child Neurology. 7th ed, Philadelphia : Lippincot, 2006, p. 163–226.
7. ADAMOVICOVA, M., JECH, R., URGOSIK, D., et al. Pallidal stimulation in siblings with pantothenate kinase-associated neurodegeneration: four-year follow-up. Mov Disord 2011, 26, p. 184–187.
8. MENKES, JH., WILCOX, WR. Metabolic diseases of the nervous system. In MENKES, et al. Child Neurology. 7th ed, Philadelphia : Lippincot, 2006, p. 29–142.
9. BOUSTANY, RN., ZUCKER, A. Degenerative diseases primarily of gray matter. In SWAIMAN, KF., et al. Pediatric Neurology. 4th ed, Philadelphia : Mosby Elsevier, 2006, p. 1315–1343.
10. WRAITH, JE., BAUMGARTNER, MR., BEMBI, B., et al. Recommendations on the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C. Mol Genet Metab, 2009, 98, p.152–165.
11. VANIER, MT. Poruchy metabolizmu sfingolipidů. In FERNANDES, J., et al. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. 4. vyd, Praha : Triton, 2008, s. 529–546.
12. KOSINSKI, CM., LANDWEHRMEYER, B. Huntington´s disease. In BEAL, MF., et al. Neurodegenerative diseases: neurobiology, pathogenesis and therapeutics. Cambridge, 2005, p. 847–860.
13. ROTH, J., HAVRDOVÁ, E., ŽIDOVSKÁ, J. Chorea. In RŮŽIČKA, E., et al. Dyskinetické syndromy a onemocnění. Praha : Galén, 2002, s. 53–90.
14. JECH, R., BAREŠ, M., UROŠÍK, D., et al. Deep brain stimulation in acute management of status dystonicus. Mov Disord, 2009, 24, s. 2291–2292.
15. SANGER, TD., MINK, JW. Movement disorders. In SWAIMAN, KF. et al. Pediatric Neurology. 4th ed, Philadelphia : Mosby Elsevier, 2006, p. 1271–1311.
16. AMBLER, Z. Onemocnění motorického neuronu. In BEDNAŘÍK, J., et al. Klinická neurologie, část speciální II. Praha : Triton, 2010, s. 771–794.
17. PARTON, MJ., LEIGH, PN. An approach to the patient with motor neuron dysfunction. In BEAL, MF., et al. Neurodegenerative diseases: neurobiology, pathogenesis and therapeutics. Cambridge, 2005, p. 751–757.
18. RŮŽIČKA, E. Neurodegenerativní onemocnění mozku. In BEDNAŘÍK, J., et al. Klinická neurologie, část speciální I. Praha : Triton, 2010, s. 541–707.
19. NEVŠÍMALOVÁ, S. Neurogenetické a metabolické poruchy dětského věku. In BEDNAŘÍK, J., et al. Klinická neurologie, část speciální II. Praha : Triton, 2010, s. 751–768.
20. NEVŠÍMALOVÁ, S., AMBLER, Z. Vývojové a kongenitální abnormity. In BEDNAŘÍK, J., et al. Klinická neurologie, část speciální II. Praha : Triton, 2010, s. 711–748.
21. MARIA, BL., MENKES, JH. Neurocutaneous syndromes. In MENKES, JH., et al. Child Neurology. 7th ed, Philadelphia : Lippincot, 2006, p. 803–828.
22. THIELE, EA., KORF, BR. Phakomatoses and allied conditions. In SWAIMAN, KF., et al. Pediatric Neurology. 4th ed, Philadelphia : Mosby Elsevier, 2006, s. 771–796. 23. ZÁHORÁKOVÁ, D., MARTÁSEK, P. Rett syndrome. Česk Slov Neurol N, 2009, 72, s. 525–533.

Tab. Přehled nejčastěji se vyskytujících generalizovaných dystonických syndromů
Klinická jednotka Dědičnost Klinické projevy
primární dystonie AD generaliz. dystonie začínající na končetinách
(dyst. musculorum deformans, 9q34 a šířící se na celé tělo
torzní dystonie – DYT 1) progresivní průběh
dopa-responzívní dystonie AD generaliz. dystonie, začátek na dolních končetinách,
(Segawův sy – DYT 5) 14q22.1 progresivní průběh, parkinsonské rysy
AR diurnální fluktuace
11p15.5 L-dopa senzitivní
myoklonická dystonie (DYT 11) AD myoklonické záškuby
16q11.2 -12.1 torzní dystonie + končetiny
18p11, 7q21 relativně benigní průběh

O autorovi| Prof. MUDr. Soňa Nevšímalová, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Neurologická klinika e-mail: snevs@lf1.cuni.cz

Obr. 1 Hallervordenova-Spatzova choroba. Charakteristickým nálezem při vyšetření magnetickou rezonancí je výskyt hyperintenzívních ložisek v globus pallidus a substantia nigra, tvořených depozity železa. Hyperintenzívní okrsky jsou obkrouženy hypodenzním lemem, což vytváří obraz „tygřích očí“.
Obr. 2 Metachromatická leukodystrofie. Při vyšetření magnetickou rezonancí jsou v bílé hmotě přítomny typické oblasti hypomyelinizace.
Obr. 3 Schéma obrazu trinukleitidové GAA expanze ve frataxinovém genu podmiňující Friedreichovu ataxii. Triplet GAA je zmnožen oproti normě na několik set trinukleitidových expanzí.
Obr. 4 Tuberózní skleróza. Charakteristický obraz motýlovitého exantému na tváři (adenoma sebaceum) u pacienta s touto chorobou.

1)
R
Ohodnoťte tento článek!