Vzácné formy diabetu

Souhrn

Vzácné formy diabetu zahrnují případy diabetu, který nepatří ani mezi diabetes 1. typu, 2. typu, ani gestační diabetes. Jedná se o velmi heterogenní skupinu většinou geneticky podmíněných chorob, jejichž podstatou je buď non-autoimunitní dysfunkce ß-buňky, nebo geneticky podmíněná inzulínová rezistence. Nejčastějšími z nich jsou diabety typu MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young). S rozvojem molekulární genetiky se postupně prohlubuje naše poznání o etiologii vzácných forem diabetu. Jeho praktickým důsledkem je možnost přizpůsobení léčby podle typu diabetu a mnohdy též zlepšení jeho kontroly.

Klíčová slova diabetes • MODY • ß-buňka • inzulín Summary

Pruhova, S., Sumnik, Z. Rare forms of diabetes Rare forms of diabetes are defined as non-Type 1, non-Type 2 and non-gestational diabetes. It is a very heterogenous group of genetically determined diseases characterized by non-autoimmune dysfunction of the ß-cell or genetically caused insulin resistance. The most common forms are MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young). Molecular genetics increases our knowledge on etiology of rare forms of diabetes with important clinical consequences including disease-tailored treatment and improvement of diabetes control.

Key words

diabetes • MODY • ß-cell • insulin Diabetes mellitus (DM) patří mezi nejčastější chronická metabolická onemocnění. V rozvinutých zemích postihuje přibližně 8 % populace a jeho prevalence postupně narůstá. Oba nejčastější typy diabetu – diabetes 1. typu (DM1) a diabetes 2. typu (DM2) tvoří výraznou většinu všech případů, současné literární zdroje nejčastěji uvádějí, že DM1 postihuje přibližně 15 % a DM2 85 % všech diabetických pacientů .(1) Etiologie diabetického syndromu je však podstatně pestřejší a součet DM1+DM2 jistě není 100 %, ale spíše 97–99 %. Podle aktuální klasifikace diabetu podle Americké diabetické asociace (1) představuje skupina „Jiné určené typy“ několik desítek geneticky podmíněných stavů a syndromů, jejichž společným základem je hyperglykémie. Pro všechny typy diabetu platí, že patofyziologicky může být hyperglykémie způsobena buď nedostatečnou produkcí inzulínu (absolutní či relativní inzulinopenie), nedostatečnou funkcí inzulínu (inzulínová rezistence) nebo kombinací obou těchto stavů.
Následující článek poskytuje základní informaci o „nejčastějších ze vzácných“ typech diabetu, tedy o těch, které nepatří mezi DM1, DM2, ani nejde o gestační DM. Většinou se jedná o monogenně podmíněný diabetes způsobený mutacemi genů ovlivňujících funkci ß-buněk. Velmi často je monogenní diabetes zaměněn za běžné formy diabetu, což může negativně ovlivnit kvalitu života těchto pacientů a zhoršit jeho prognózu. Správně stanovená diagnóza totiž umožní výběr optimální terapie a terapeutické rozhodování je v případě monogenního diabetu v mnohých aspektech odlišné od běžných doporučení pro většinové typy diabetu.(2, 3)

MODY diabetes

Diabetes MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) představuje dědičnou formu diabetu, který ve většině případů není životně závislý na léčbě inzulínem, avšak farmakologická léčba může být nutná pro udržení optimální kompenzace diabetu. V klasickém pojetí se jedná o autosomálně dominantně dědičné onemocnění, které je typické výskytem diabetu v každé generaci s rizikem přenosu na děti 50 %. Sian Ellardová(4) shrnula současný pohled na klinickou charakteristiku MODY diabetu a indikaci molekulárněgenetického vyšetření.
K vyšetření MODY genů jsou indikováni pacienti, kteří mají: • pozitivní rodinnou anamnézu diabetu nebo poruchy glukózové tolerance nebo gestačního diabetu nebo mírné hyperglykémie nalačno s výskytem nemoci do 40 let věku v každé generaci a dále alespoň jedno z následujících kritérií: • k manifestaci diabetu (hyperglykémie) došlo bez známek diabetické ketoacidózy, • pacient je sledován pro trvalou stacionární mírnou hyperglykémii,• byla zjištěna negativita protilátek anti-GAD, ICA, IAA, případně HLA genotyp protektivní proti autoimunnímu typu diabetu (Obr. 1).
MECHANISMUS SEKRECE INZULÍNU Z ß-BUŇKY K porozumění jednotlivým typům monogenního diabetu přispívají poznatky o regulaci činnosti ß-buňky. Sekrece inzulínu z pankreatických ß-buněk je esenciální pro udržení glukózové homeostázy a je regulována mnoha faktory, z nichž nejvýznamnější jsou glukóza, aminokyseliny, volné mastné kyseliny, hormony a neurotransmitery.
Vstup glukózy do ß-buněk probíhá přes transportní proteiny specifické pro glukózu (GLUT1 a GLUT2), které umožňují proporcionální vychytávání glukózy odpovídající její plazmatické koncentraci. Prvním krokem metabolismu glukózy v ß-buňce je fosforylace glukózy na glukóza-6-fosfát (G-6-P), kterou katalyzuje enzym glukokináza (gen GCK). Oxidace G-6-P během glykolýzy a následně zpracování v Krebsově cyklu vedou k produkci ATP. Vzestup hladiny ATP a současný pokles hladiny ADP reguluje a snižuje vstup kaliových iontů přes ATP-senzitivní kaliový kanál (KATP), čímž se mění excitabilita membrány a metabolismus celé buňky. Pankreatický KATP má osm podjednotek – čtyři podjednotky sulfonylureového receptoru (SUR1, kodován genem ABCC8) a čtyři podjednotky tzv. ß-cell inward rectifier (Kir6.2, kodovaný genem KCNJ11). Zatímco podjednotky Kir6.2 tvoří póry a představují část kanálu závislého na hladině ATP, regulační podjednotky SUR1 jsou řízeny hladinou ADP, a také přímo (exogenně) sloučeninami ze skupiny derivátů sulfonylurey.

Snížení toku kalia KATP kanálem způsobí depolarizaci membrány, která spouští vstup kalciových iontů přes napěťově řízený Ca2+ kanál, a tím stimuluje uvolnění sekrečních granul obsahujících inzulín (Obr. 2).
Vzestup hladiny glukózy v krvi vede nejenom velmi rychle v ß-buňce k uvolnění inzulínu z inzulínových granul, ale také ke zvýšení transkripce inzulínového genu (INS) (v řádu hodin) a ke zvýšení translace preproinzulínové RNA (v řádu minut). Ukázalo se, že inzulín také přímo reguluje expresi transkripčních faktorů včetně HNF1A, HNF1B a HNF4A (geny HNF1A, HNF1B a HNF4A), které jsou součástí tzv. transkripční regulační sítě pankreatických buněk. Mezi další faktory, které se uplatňují v této transkripční síti, patří NEUROD1 a IPF1. Transkripční faktory kontrolují aktuální fungování ß-buňky, ale také její prenatální vývoj. Řídí expresi řady enzymů, včetně pyruvátkinázy a aldolázy B, které se účastní přímo na metabolismu glukózy, což následně ovlivňuje exocytózu inzulínových granul, jak bylo zmíněno výše.

GLUKOKINÁZOVÝ DIABETES (GCK-MODY, MODY2)

Glukokinázový diabetes je způsoben heterozygotním nosičstvím inaktivační mutace v genu pro glukokinázu (GCK), což vede ke snížení inzulínové sekrece s mírnou chronickou hyperglykémií. Gen pro glukokinázu (GCK) se nachází na krátkém raménku 7. chromosomu (7p15.3–7 p15.1). Dosud bylo publikováno více než 600 mutací kauzálních pro GCK-MODY, které jsou lokalizovány víceméně rovnoměrně po celém genu s výjimkou exonu 1a. V důsledku genetického defektu zahajují ß-buňky sekreci inzulínu až při vyšší glykémii, než je obvyklých 5 mmol/l. Porucha je přítomna již u fétu in utero a zvýšenou glykémii nalačno lze u nositelů mutace zachytit v kterémkoli věku.(7) K podezření na glukokinázový diabetes vedou následující projevy (dle Ellard et al.(8)): • hyperglykémie nalačno je stejná a stabilní během měsíců až let; • glykovaný hemoglobin HbA1c je typicky na horní hranici normy nebo lehce nad ní (ale < 56 mmol/mol dle škály IFCC); • při orálním glukózovém tolerančním testu (oGTT) je vzestup glykémie mezi 0. a 120. minutou mírný (typicky o < 3 mmol/l), i když se doporučuje vzhledem k variabilitě v oGTT nebrat tuto hodnotu jako absolutní pravidlo; • jeden z rodičů pacienta má stav hodnocený jako mírný DM2 nebo nemusí o své poruše vědět. Při vyšetření glykémie se pak u jednoho z rodičů může ukázat mírně zvýšená glykémie nalačno v rozmezí 5,5–8,0 mmol/l potvrzující autosomálně dominantní dědičnost.

Glukokinázový diabetes u dětí

U dětí představuje glukokinázový diabetes přes 50 % všech případů náhodně zachycené mírné hyperglykémie.(9) Děti s glukokinázovým diabetem nevyžadují farmakologickou léčbu, je doporučován zdravý životní styl, prevence obezity a zamezení konzumace nápojů s velkým obsahem sacharidů. V případě, že byla nasazena léčba malými dávkami inzulínu před stanovením genetické diagnózy, je možné jej bez náhrady vysadit. Pokud jsou tyto děti léčeny inzulínem, dochází k supresi vlastní tvorby inzulínu. To je patrně důvod, proč nemívají při léčbě inzulínem hypoglykémie.(10)

Glukokinázový diabetes v dospělosti a stáří

Ve svém přirozeném průběhu představuje glukokinázový diabetes neprogredující poruchu metabolismu glukózy s mírnou hyperglykémií až do stáří. Nejčastěji je zaměňován za lehkou formu DM2. Orální GTT většinou ukazuje poruchu glukózové tolerance nebo je těsně nad hranicí kritérií pro diabetes. V této podobě zůstává průběh oGTT stabilní po mnoho let, riziko progrese do pozdních diabetických komplikací je minimální. Pokud je pacient

s přirozeným průběhem glukokinázového diabetu léčen, má glykémii nalačno i hladinu glykovaného hemoglobinu prakticky stejnou jako bez léčby. Nejlepším důkazem je situace, kdy je po zjištění genetické diagnózy pacientovi léčba zkusmo vysazena a po několika měsících i roce má zcela totožné výsledky, jaké měl na předchozí léčbě, ať už se jednalo o malé dávky inzulínu, nebo o léčbu perorálními antidiabetiky (PAD).
Na druhou stranu glukokinázový diabetes nepředstavuje žádnou ochranu před jinými typy diabetu.(11) U obézní osoby s glukokinázovým diabetem proto může dojít k rozvoji DM2 s jeho typickými projevy, jako jsou inzulínová rezistence a dyslipidémie se zvýšenou hladinou triglyceridů. Stejně tak starší pacient, v jehož rodině se z jedné strany přenáší glukokinázový diabetes a z druhé strany klasický DM2, se může po mnoha letech neprogredující mírné hyperglykémie dostat do stadia zhoršení glykémií a rozvoje DM2. V těchto případech je nutná léčba dle doporučení pro DM2. Cílová glykémie však bude odpovídat glukokinázovému diabetu, protože dietou ani farmakoterapií nedokážeme snížit glykémii nalačno pod úroveň danou poruchou enzymu glukokinázy (s výjimkou podávání plných substitučních dávek inzulínu, které zcela nahradí jeho endogenní sekreci).(8, 10) Cílové hodnoty kompenzace glukokinázového diabetu • glykémie nalačno: 5–8 mmol/l, • glykovaný hemoglobin (HbA1c): < 56 mmol/mol dle škály IFCC.
Ačkoli zejména hladina glykovaného hemoglobinu je nad úrovní doporučovanou ADA i ČDS pro zahájení intenzívní léčby diabetu, u pacientů s glukokinázovým diabetem se nejspíše jedná o bezpečnou hranici nezvyšující riziko dlouhodobých diabetických komplikací.
Metabolické známky přechodu glukokinázového diabetu do DM2 • glykémie nalačno nad 8 mmol/l, • glykovaný hemoglobin (HbA1c) > 56 mmol/mol dle škály IFCC, • dyslipidémie, zvýšená hladina triglyceridů, • obezita.

Diferenciálnědiagnostické možnosti

Glukokinázový diabetes lze kromě výše uvedených charakteristik odlišit od ostatních typů diabetu podle významně nižší hladiny HDL-cholesterolu (průměrně 1,1 mmol/l).(12)

Glukokinázový diabetes v těhotenství

Těhotenství je často prvním momentem, kdy se u ženy s glukokinázovým diabetem zjistí hyperglykémie. Mutace v genu pro GCK je nalezena cca u 1–4 % žen s gestačním diabetem. (13) Ženy s glukokinázovým diabetem jsou v těhotenství často léčeny inzulínem ke korekci hyperglykémie a ochraně plodu. Nicméně bylo dokázáno, že právě kombinace genotypu matky a dítěte rozhoduje o velikosti plodu, nikoli pouhá korekce glykémie.(7) Jinak zdravé děti, které se narodily matkám s glukokinázovým diabetem, jsou ve srovnání se svými příbuznými průměrně o 600 g těžší.(14) Jiná situace ale nastává, jestliže dítě nese také mutaci v GCK genu. V tom případě má plod snížené vnímání mateřské hyperglykémie, nedochází k nadprodukci inzulínu u plodu, a nedojde tudíž ani k nadměrnému fetálnímu růstu. Takové děti se pak rodí s normální porodní hmotností přesto, že jejich matka měla v těhotenství neléčený gestační diabetes. Může také nastat situace, kdy zdravá normoglykemická matka nese plod s mutací v GCK genu. V takovém případě se dítě rodí s nižší porodní hmotností v průměru o 520 g. Stejná situace nastane, pokud bude matka s glukokinázovým diabetem v těhotenství léčena vysokými dávkami inzulínu s korekcí glykémie do normálních až nízkých hodnot. Dítě se stejnou mutací v GCK genu se pak narodí s nízkou porodní hmotností. Rozhodnutí o léčbě těhotné ženy s gestačním diabetem způsobeným mutací v GCK genu by tedy mělo vycházet z pečlivého sledování růstu plodu ultrazvukem. Teprve počínající fetální makrosomie by měla být indikací pro zahájení léčby inzulínem. Pokud je inzulín aplikován, doporučují se plné dávky ke korekci glykémie. Po porodu je pak možné hned inzulín vysadit. Pacientka má pak trvalou mírnou hyperglykémii bez nutnosti další léčby nebo se vrací ke svému léčebnému režimu před těhotenstvím.

Glukokináza a hyperinzulinismus

U člověka jsou popsány také aktivační mutace GCK, které vedou k závažné hyperinzulinemické hypoglykémii projevující se jako vrozený hyperinzulinismus. Histologicky jsou korelátem velké Langerhansovy ostrůvky s velkými ß-buňkami produkujícími inzulín od glykémie 0,8 mmol/l.(15)

HNF-DIABETES

HNF-diabetes při užití současné nomenklatury zahrnuje HNF1A-MODY (dříve MODY3), způsobený heterozygotní mutací v genu pro hepatocytární nukleární faktor-1 alfa, a HNF4A-MODY (dříve MODY1), který vzniká na podkladě heterozygotního nosičství mutace v genu pro hepatocytární nukleární faktor-4 alfa.(16) Vedle glukokinázového diabetu jsou to nejčastější formy MODY diabetu, se kterými se může diabetolog ve své ordinaci setkat.
Klinickou charakteristiku pacientů s HNF-diabetem lze shrnout takto:(8) • časně vznikající diabetes, který není životně závislý na inzulínu. Vysazení inzulínu nevede ke ketoacidóze, diabetes může být dobře kompenzován na malých dávkách inzulínu a C-peptid lze detekovat na léčbě inzulínem při glykémii > 8 mmol/l i mimo období iniciální remise (za více než 3 roky po manifestaci diabetu); • rodinná anamnéza diabetu. Diabetes může být u některých členů rodiny léčen inzulínem a hodnocen jako DM1, typicky je diagnostikován ve věku do 40 let, nejčastěji do 25 let života • při oGTT dochází v časném stadiu k významnému vzestupu glykémie o > 5 mmol/l. Někteří nositelé mutace mohou mít glykémii nalačno ještě normální, ale glykémie ve 120. minutě je jasně diabetická; • absence známek autoimunity (negativní autoprotilátky specifické pro DM1); • pozitivní glykosurie při normální nebo mírně zvýšené glykémii, která je způsobena sníženým renálním prahem pro glukózu; tato skutečnost je zvláště důležitá při screeningu u příbuzných pacientů s HNF1A-MODY; • diabetes velmi dobře reaguje na podání derivátů sulfonylurey, které může vést až k hypoglykémii, a to navzdory špatné kompenzaci diabetu před jejich nasazením; • pouze u osob s HNF4A-MODY je tendence k novorozenecké makrosomii (přítomna u 56 % nositelů mutace), která může být provázena tranzientní novorozeneckou hypoglykémií (u 15 % nositelů mutace).

Léčba pacientů s HNF-diabetem

Léčba pacientů s HNF-diabetem nejlépe dokumentuje zásadní důležitost spolupráce pacienta s lékařem a výběr správné terapie. Dobře spolupracující pacient s HNF-diabetem může být dlouhodobě léčen perorálními antidiabetiky (deriváty sulfonylurey) s malým rizikem rozvoje chronických diabetických komplikací. Na druhou stranu žádná jiná forma diabetu nepřináší tak zásadně rozdílné výsledky v okamžiku, kdy pacient při léčbě nespolupracuje. Pak dochází při HNFdiabetu k velmi rychlému rozvoji chronických komplikací diabetu se všemi vážnými důsledky, včetně výrazného zkrácení života.
Pacienti s HNF-diabetem mohou být na počátku léčeni dietou.(2) Jedná se však o mladé osoby před klinickou manifestací diaPři vzestupu glykémií po zátěži (např. při oGTT) nebo při vzestupu glykovaného hemoglobinu je nutné již zahájit farmakologickou léčbu.(17) Pacienti s HNF-diabetem jsou unikátní v tom, že léčbu PAD lze často s lepším výsledkem použít i u osob předtím dlouhodobě léčených inzulínem. Filozofie léčby vychází z genetické podstaty onemocnění: mutace v genech HNF1A a HNF4A, jejichž proteiny působí v jádře ß-buňky jako transkripční faktory, zásadním způsobem ovlivní funkci celé ß-buňky. Nejvíce je však postižena signalizační cesta. Funkce KATP kanálu, který nese receptor pro deriváty sulfonylurey (SUR1), i následná kaskáda dějů vedoucí k uvolnění inzulínu jsou zachovány lépe. Deriváty sulfonylurey mají tedy schopnost obejít v ß-buňce blok ve spouštění sekrece inzulínu, způsobený vadnou funkcí HNF1A nebo HNF4A v jádře.

HNF-diabetes u dětí

K léčbě dětských pacientů s HNF-diabetem, v kontrastu s původní kontraindikací, lze efektivně a bezpečně využít deriváty sulfonylurey nebo glinidy. Musíme však mít na paměti nutnost začínat s velmi nízkými dávkami (úvodní dávkování by nemělo přesáhnout 25 % dávky u dospělých) a zvláště v počátcích léčby monitorovat hypoglykémie.

HNF-diabetes v dospělosti a stáří

Určité obavy při dlouhodobé léčbě deriváty sulfonylurey může vyvolávat s věkem klesající sekrece inzulínu, a tedy nižší účinnost derivátů sulfonylurey. Nicméně řada studií dokumentovala dlouhodobou bezpečnost a účinnost terapie např. glibenklamidem (s úplným vynecháním inzulínové léčby), která vedla také ke zlepšení spolupráce pacientů a zvýšení kvabetu. lity jejich života.(10, 18–19) Z přehledu publikovaných zkušeností vyplývá naléhavé doporučení vyzkoušet účinnost derivátů sulfonylurey i u těch pacientů s HNF-diabetem, kteří byli z různých důvodů (např. tíže symptomů při diagnóze, záměna za jiný typ diabetu) od počátku léčeni inzulínem. Pokud u starších, mnoho let léčených pacientů léčba deriváty sulfonylurey nevede k uspokojivé kompenzaci, je možné využít kombinovanou terapii s inzulínem(18) nebo s využitím inhibitorů dipeptidyl peptidázy IV (gliptiny).(20) Za potenciálně vhodné preparáty lze považovat také inkretiny.

Pozdní komplikace diabetu

Pacienti s HNF-diabetem mají vysoké riziko mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací.(21) Jejich rozvoj zásadně závisí na kompenzaci diabetu, která je dána správně zvolenou léčbou a především spoluprací pacienta.

Diferenciální diagnostika

HNF1A-MODY lze odlišit od ostatních typů diabetu podle statisticky významně nižší hladiny hs-CRP: hodnoty pod 0,75 mg/l odliší HNF1A-MODY především od DM2 a mohou sloužit jako biomarker pro tento typ diabetu.(22) Na druhou stranu přítomnost diabetické ketoacidózy není jednoznačný vylučující faktor pro HNF-diabetes.(23)

HNF1B-MODY

Hepatocytární nukleární faktor-1 ß (HNF1B) je podobný ostatním nukleárním faktorům a je součástí komplexu transkripční regulační sítě. Od předchozích typů MODY se liší tím, že manifestaci diabetu zpravidla předchází vývojová porucha urogenitálního traktu. Souborně je tudíž toto onemocnění označované jako syndrom RCAD (renal cysts and diabetes). Jedná se o komplexní onemocnění s pestrými projevy (Tab. 1 ). Pacienti mohou mít různé kombinace – např. pouze renální projevy, nebo naopak pouze diabetes bez změny renální funkce nebo tvaru. Renální projevy se klinicky mohou podobat chronické tubulointersticiální nefritidě spojené s hypomagnezemií a hypokalémií.(24) Pacienti s HNF1B-MODY na rozdíl od HNF1A-MODY většinou nereagují dobře na léčbu deriváty sulfonylurey a vyžadují léčbu inzulínem. Na druhou stranu, jejich diabetes nastupuje velmi pomalu a může být dlouho kompenzován jen dietou. Pankreas je menší, je redukována endokrinní i exokrinní tkáň a většina pacientů má subklinickou nedostatečnost exokrinního pankreatu, která zpravidla nevyžaduje léčbu.
Mutace v HNF1B genu vznikají velmi často de novo a tito pacienti tedy nemívají pozitivní rodinnou anamnézu. Genetické vyšetření pak indikujeme podle kombinace klinických projevů.

NOVÉ A VZÁCNÉ TYPY MODY DIABETU

Tab. 2 shrnuje seznam genů, jejichž mutace vedou u nositelů ke vzniku MODY diabetu. Z těchto jednotek se v praxi nejčastěji setkáme s pacienty s mutací v genu pro inzulín (INS) a genu pro SUR1 podjednotku KATP kanálu (ABCC8 gen). I přes stále se navyšující počet genů kauzálních pro MODY zůstává genetická příčina diabetu u velkého množství rodin splňujících klinická kritéria MODY dosud nenalezena. Do okamžiku objasnění genetické příčiny diabetu jsou tyto rodiny označovány jako MODYX. Explozívní rozvoj molekulárněgenetických technik a současně jejich rychle klesající cena pravděpodobně v brzké budoucnosti umožní objev dalších genů kauzálních pro MODY.

Novorozenecký diabetes

Jako novorozenecký diabetes označujeme diabetes diagnostikovaný do 6 měsíců života, který je nutné iniciálně léčit inzulínem. Klinicky se rozděluje na dvě skupiny: 1. tranzientní novorozenecký diabetes mellitus (TNDM), který sice vymizí během 12 týdnů a dále nevyžaduje léčbu, ale až v 50 % případů později v životě relaxuje; 2. permanentní novorozenecký diabetes mellitus (PNDM), který vyžaduje kontinuální léčbu od diagnózy trvale. Pro pacienty s oběma typy novorozeneckého diabetu je nyní dostupná genetická diagnostika – přehled dosud publikovaných genů je v Tab. 3. Většina pacientů s TNDM má abnormality imprintingu genu PLAGL1 na chromosomu 6q charakteru uniparentální disomie, paternální duplikatury nebo materiální hypometylace.(25) Nejčastějším důvodem vzniku PNDM jsou mutace v genu KCNJ11, který kóduje Kir6.2 podjednotku KATP kanálu ß-buněk.(26) Oba případy (TNDM i PNDM) mohou vznikat také na podkladě mutací v ABCC8 genu kódujícím SUR1 podjednotku KATP kanálu ß-buněk a genu pro inzulín. Celkem zodpovídají mutace v těchto třech genech za 90 % všech případů PNDM. Většina těchto dětí má izolovaný PNDM, ale u 20 % z nich se ale mohou objevit sdružené neurologické projevy. Nejzávažnějším, avšak naštěstí vzácným klinickým projevem mutací v KCNJ11 je DEND syndrom (developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes): nápadná porucha psychomotorického vývoje s poruchou motorických a sociálních funkcí a generalizovanou epilepsií, často provázená hypsarytmií na EEG záznamu.(26, 27) Někteří pacienti s mutací v KCNJ11 a ABCC8 mohou být úspěšně léčeni deriváty sulfonylurey, které stimulují endogenní sekreci inzulínu, ale pacienti s mutací v genu pro inzulín na léčbu deriváty sulfonylurey nereagují.(28) Velmi vzácně je PNDM způsoben mutacemi obou alel glukokinázového genu. Také v tomto případě je nutná celoživotní léčba inzulínem.

Genetické defekty účinku inzulínu

Inzulínová rezistence může vznikat na podkladě změn v receptoru pro inzulín nebo v postreceptorové kaskádě. Monogenní onemocnění, která primárně poškozují přenos inzulínového signálu, buď zahrnují defekt molekul v inzulínové signalizační cestě, nebo se jedná o poruchu vývoje tukové tkáně (lipodystrofii) vedoucí k sekundární inzulínové rezistenci. Jen v některých případech jsou spojeny se vznikem diabetu.

TYP A INZULÍNOVÉ REZISTENCE

Leprechaunismus (Donahueův syndrom) je autosomálně recesivně dědičné onemocnění vznikající na podkladě mutací v genu pro inzulínový receptor (INSR).(29) Gen kóduje transmembránový tyrozinkinázový receptor umožňující přenos signálu do buňky po navázání molekuly inzulínu. Těžké formy syndromu s letální prognózou se projevují intrauterinní růstovou retardací, typickými rysy (nízko posazené boltce, světlé nostrily, silné rty), opakovanými hypoglykémiemi s vysokou hladinou inzulínu, inzulínovou rezistencí a sníženým množstvím nebo úplným chyběním tukové tkáně.
Mírnější formu představuje Rabsonův-Mendenhallův syndrom. Pacienti mají také výraznou inzulínovou rezistenci zpočátku s hypoglykémiemi, která se postupně mění v diabetes s možností rozvoje diabetické ketoacidózy.

LIPODYSTROFIE

Syndromy spojené s parciální lipodystrofií zahrnují různou tíži inzulínové rezistence, která v některých případech vede až k obtížně léčebně ovlivnitelnému diabetes mellitus. Tyto syndromy jsou velmi vzácné, spíše se můžeme setkat s parciálními familiárními formami.

Ostatní monogenní typy diabetu DIABETES PŘI CYSTICKÉ FIBRÓZE

Tento typ diabetu označovaný jako CFRD (cystic fibrosis related diabetes) se rozvíjí jako komplikace základního onemocnění pankreatu a jeho výskyt stoupá s délkou přežití pacienta. Po 30. roce se vyskytuje téměř u 50 % nemocných. Na rozvoji diabetu se podílí především inzulinopenie vznikající na podkladě postupné fibrotizace pankreatu a snížení počtu funkčních ostrůvků, nicméně zároveň se uplatňuje jaterní inzulínová rezistence prokazatelná u pacientů s projevy diabetu i s normální tolerancí glukózy.(30) U pacientů lze prokázat snížení sekrece inzulínu, glukagonu i pankreatického polypeptidu, může docházet ke zvýšení sekrece somatostatinu. Pacienti se léčí především inzulínem.(30–31)

WOLFRAMŮV SYNDROM

Wolframův syndrom, jinak také označovaný jako DIDMOAD (diabetes incipidus, diabetes mellitus, atrofie optiku a hluchota), vzniká nejčastěji na podkladě mutací v genu WFS1, jehož produktem je protein wolframin (typ 1). Gen je lokalizován na 4p16.1. Wolframin je lokalizován v endoplazmatickém retikulu, kde se pravděpodobně podílí na úpravě proteinů po jejich syntéze – v případě ß-buněk se spekuluje o jeho funkci v potranslační úpravě molekuly proinzulínu a udržování zásob kalcia v endoplazmatickém retikulu. Mechanismus, jakým se mutace ve WFS1 podílejí na ostatních složkách Wolframova syndromu, nejsou zatím vysvětleny. Onemocnění může mít velmi pestrý fenotyp s různou tíží a výskytem jednotlivých projevů, přičemž nejzávažnější je progresivní neurodegenerace, která může mít potenciálně fatální následky.

MITOCHONDRIÁLNÍ DIABETES

Mitochondriální diabetes vzniká na podkladě přenosu mutace v mitochondriální DNA po mateřské linii. Nejedná se o monogenní onemocnění v pravém slova smyslu, nicméně klinicky se více podobá monogenním typům než většinovým polygenním. Nejčastěji se setkáváme s jednotkami MELAS (mitochondriální encefalopatie, laktátová acidóza, stroke-like syndrom) a MIDD (maternally inherited diabetes and deafness), kde dochází k přenosu hereroplazmické mutace mtDNA A3243G. Klinický obraz může být velmi pestrý, zatímco neurologické projevy a laktátová acidóza mohou vznikat velmi časně, diabetes mellitus se objevuje spíše v dospělém věku.

MONOGENNÍ FORMY AUTOIMUNNĚ PODMÍNĚNÉHO DIABETU

Vrozené defekty imunologické autotolerance zahrnují dva stavy vznikající na pokladě mutace v jediném genu: APECED a IPEX syndrom.

APECED

APECED (autoimunní polyendokrinopatie, kandidóza, ektodermální dystrofie) – dříve nazývaný APS-1 (autoimunní polyglanduální syndrom typu 1) je vzácné autoimunní onemocnění vznikající na podkladě autosomálně recesivní dědičnosti mutací v genu AIRE s incidencí přibližně 1 : 100 000.(32) Jeho podkladem je autoimunní destrukce endokrinních žláz zprostředkovaná T-lymfocyty a současné postižení neendokrinních orgánů. Ve 2–23 % procentech případů je onemocnění spojeno se vznikem diabetu. Klasická forma APECED zahrnuje především kombinaci hypoparatyreózy, chronické mukokutánní kandidózy a Addisonovy choroby, nicméně příznaky mohou být velmi pestré.
Syndrom je způsobený mutacemi v genu AIRE (autoimunní regulátor), jehož produkt protein AIRE je transkripčním faktorem, který je zřejmě nezbytný k „přečtení“ molekulární sekvence všech potenciálních autoantigenů v thymu během vývoje imunitního systému. Tento systém je zásadní v eliminaci potenciálně autoreaktivních klonů T-lymfocytů.(32) O rozvoji autoimunního diabetes mellitus u těchto pacientů nicméně rozhodují zřejmě i další faktory – např. oblast HLA DQB1*0602 má protektivní charakter podobně jako u běžné populace.

IPEX syndrom

Syndrom IPEX (imunitní polyendokrinopatie vázaná na X chromosom) je vzácné autoimunní onemocnění postihující pouze chlapce. Do klinického obrazu patří permanentní novorozenecký diabetes, tyroiditida, průjmy, ekzémy, rekurentní těžké infekce, hemoragická diatéza a hemolytická anémie.(33) Nicméně klinické formy mohou být velmi proměnlivé v závislosti na tom, který orgán je autoimunní reakcí nejvíce postižen. V krvi je přítomna trvalá aktivace autoagresivních T-lymfocytů CD4+.
Syndrom vzniká na podkladě mutace v genu FOXP3 kódující protein scurfin působící jako transkripční faktor. Předpokládá se, že scurfin je protein nutný pro diferenciaci a správnou funkci CD4+ a CD25+ T-lymfocytů (buňky Treg). U pacientů nedochází k supresi efektorových lymfocytů CD4+ pomocí Treg, což vede k závažnému rozvoji lymfoproliferativního onemocnění s klinickými projevy. Většina pacientů je indikována k transplantaci kostní dřeně.

Závěr

Monogenní formy diabetu postihují několik tisíc pacientů všech věkových kategorií. Většina z nich však stále zůstává etiologicky nediagnostikována, jsou sledováni a léčeni jako DM1 či DM2, což může zhoršit jejich kompenzaci a prognózu. Proto je třeba na tyto formy diabetu myslet zejména v případě mnohočetného výskytu diabetu v rodině se začátkem v dětství či mladé dospělosti nebo v případě komplexního klinického obrazu. Molekulární diagnostika pacientů s klinickým podezřením na monogenní diabetes a hyperinzulinemickou hypoglykémii je v České republice dostupná v Laboratoři molekulární genetiky Pediatrické kliniky 2. lékařské fakulty UK a Fakultní nemocnice v Motole (www.lmg.cz).

Poděkování: problematika monogenních forem diabetu je dlouhodobě podporována granty IGA MZ ČR NT 11402, NT 11457 a Projektem (Ministerstva zdravotnictví ČR) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 0006423 (FN Motol).
Prohlášení: autoři nemají střet zájmů.

**

Literatura

1. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care, 2013, 36(Suppl 1), p. 67–74.
2. HATTERSLEY, AT. Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet Med, 1998, 15, p. 15–24.
3. SHEPHERD, M. Our evolving understanding of monogenic diabetes: possibilities of improving glycaemic control following transfer from insulin to sulphonylureas. Prim Care Diabetes, 2008, 2, p. 87–90.
4. ELLARD, S., COLCLOUGH, K. Mutations in the genes encoding the transcription factors hepatocyte nuclear factor 1 alpha (HNF1A) and 4 alpha (HNF4A) in maturity–onset diabetes of the young. Human Mutations, 2006, 27, p. 854–869.
5. DUNCAN, SA., NAVAS, MA., DUFORT, D., et al. Regulation of a transcription factor network required for differentiation and metabolism. Science, 1998, 281, p. 692– 695.
6. STENSON, PD., MORT, M., BALL, EV., et al. The Human Gene Mutation Database: 2008 update. Genome Medicine, 2009, 1, p. 13.
7. HATTERSLEY, AT., BEARDS, F., BALLANTYNE, E., et al. Mutations in the glucokinase gene of the fetus result in reduced birth weight. Nature Genetics, 1998, 19, p. 268– 270.
8. ELLARD, S., BELLANNE-CHANTELOT, C., HATTERSLEY, AT. Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia, 2008, 51, p. 546– 553.
9. FEIGERLOVA, E., PRUHOVA, S., DITTERTOVA, L., et al. Aetiological heterogeneity of asymptomatic hyperglycaemia in children and adolescents. Eur J Pediatr, 2006, 165, p. 446–452. 10. HATTERSLEY, AT., PEARSON, ER. Minireview: pharmacogenetics and beyond: the interaction of therapeutic response, ß-cell physiology, and genetics in diabetes. Endocrinology, 2006, 147, p. 2657–2663.
11. MURPHY, R., ELLARD, S., HATTERSLEY, AT. Clinical implications of a molecular genetic classification of monogenic ß-cell diabetes. Nat Clin Pract Endocrinol Metab, 2008, 4, p. 200– 213.
12. FENDLER, W., BOROWIEC, M., ANTOSIK, K., et al. HDL cholesterol as a diagnostic tool for clinical differentiation of GCK-MODY from HNF1A-MODY and type 1 diabetes in children and young adults. Clin Endocrinol (Oxford), 2011, 75, p. 321– 327.
13. ELLARD S., BEARDS, F., ALLEN, LI., et al. A high prevalence of glucokinase mutations in gestational diabetic subjects selected by clinical criteria. Diabetologia, 2000, 43, p. 250– 253.
14. SPYER, G., HATTERSLEY, AT., SYKES, JE., et al. Influence of maternal and fetal glucokinase mutations in gestational diabetes. Am J Obstet& Gynecol, 2001, 185, p. 240– 241.
15. KASSEM, S., BHANDARI, S., RODRIGUEZ-BADA, P., et al. Large islets, ß-cell proliferation, and a glucokinase mutation. N Engl J Med, 2010, 362, p. 1348–1350.
16. FAJANS, SS., BELL, GI., POLONSKY, KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N Engl J Med, 2001, 345, p. 971– 980.
17. STRIDE, A., VAXILLAIRE, M., TUOMI, T., et al. The genetic abnormality in the ß cell determines the response to an oral glucose load. Diabetologia, 2002, 45, p. 427– 435.
18. SHEPHERD, M., SHIELDS, B., ELLARD, S., et al. A genetic diagnosis of HNF1A diabetes alters treatment and improves glycaemic control in the majority of insulintreated patients. Diabetic Medicine, 2009, 26, p. 437–441.
19. SHEPHERD, M. Stopping insulin injections following genetic testing in diabetes: impact on identity. Diabetic Med, 2010, 27, p. 838–843.
20. KATRA, B., KLUPA, T., SKUPIEN, J., et al. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors are efficient adjunct therapy in HNF1A maturity-onset diabetes of the young patients – report of two cases. Diabetes Technology & Therapeutics, 2010, 12, p. 313–316.
21. STEELE, AM., SHIELDS, BM., SHEPHERD, M., et al. Increased all-cause and cardiovascular mortality in monogenic diabetes as a result of mutations in the HNF1A gene. Diabetic Medicine, 2010, 27, p. 157–161.
22. McDONALD, TJ., COLCLOUGH, K., BROWN, R., et al. Islet autoantibodies can discriminate maturity-onset diabetes of the young (MODY) from Type 1 diabetes. Diabetic Med, 2011, 28, p. 1028– 1033.
23. PRUHOVA, S., DUSATKOVA, P., NEUMANN, D., et al. Two Cases of Diabetic Ketoacidosis in HNF1A-MODY Linked to Severe Dehydration: Is it time to change the diagnostic criteria for MODY? Diabetes Care, 2013, 36, p. 2573–2574.
24. FAGUER, S., DECRAMER, S., CHASSAING, N., et al. Diagnosis, management, and prognosis of HNF1B nephropathy in adulthood. Kidney International, 2011, 80, p. 768– 776.
25. MACKAY, DJ., TEMPLE, IK. Transient neonatal diabetes mellitus type 1. Am J Med Gen, C, 2010, 154C, p. 335–342.
26. GLOYN, AL., PEARSON, ER., ANTCLIFF, JF., et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med, 2004, 350, p. 1838–1849.
27. SUMNIK, Z., KOLOUSKOVA, S., WALES, JK., et al. Sulphonylurea treatment does not improve psychomotor development in children with KCNJ11 mutations causing permanent neonatal diabetes mellitus accompanied by developmental delay and epilepsy (DEND syndrome). Diab Med, 2007, 24, p. 1176–1178.
28. HATTERSLEY, AT. Molecular genetics goes to the diabetes clinic. Clin Med, 2005, 5, p. 476– 481.
29. LONGO, N., WANG, Y., SMITH, SA., et al. Genotype-phenotype correlation in inherited severe insulin resistance. Human Mol Gen, 2002, 11, p. 1465–1475.
30. MORAN, A., BECKER, D., CASELLA, SJ., al. Epidemiology, pathophysiology, and prognostic implications of cystic fibrosis-related diabetes: a technical review. Diabetes Care, 2010, 33, p. 2677–2683.
31. KOLOUŠKOVÁ, S., ZEMKOVÁ, D., BARTOŠOVÁ, J., et al. Low-dose insulin therapy in patients with cystic fibrosis and early-stage insulinopenia prevents deterioration of lung function: a 3-year prospective study. J Ped Endocrinol Metabol, 2011, 24, p. 449–454.
32. CIHAKOVA, D., TREBUSAK, K., HEINO, M., et al. Novel AIRE mutations and P450 cytochrome autoantibodies in Central and Eastern European patients with APECED. Human Mutations, 2001, 18, p. 225–232.
33. WILDIN, RS., SMYK-PEARSON, S., FILIPOVICH, AH. Clinical and molecular features of the immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked (IPEX) syndrome. J Med Gen, 2002, 39, p. 537–545.

Tab. 1 Fenotyp pacientů s mutací v HNF1B. Procenta ukazují, u jakého
podílu nositelů mutace byl daný projev přítomen.
Zvýrazněny jsou klinicky nejvýznamnější projevy.

renální projevy 90 %
cystická dysplazie ledvin 38 %
renální cysty (makro-, mikrocysty) 33 %
familiární glomerulocystóza ledvin 8 %
dna, hyperurikémie 12 %
solitární ledvina (vzácně aplazie ledvin) 6 %
oligomeganefron 1 %
zhoršení funkce ledvin 56 %
chronická renální insuficience 13 %
diabetes mellitus 45 %
hypomagnezémie 60 %
hypokalémie 46 %
dysfunkce exokrinního pankreatu 7-30 %
anomálie pankreatu (atrofie, cysty pankreatu) 11-30 %
jaterní dysfunkce (zvýšené hodnoty
jaterních enzymů, dyslipidémie) 15-40 %
anomálie jater 5 %
(cholestáza, fibróza jater, hepatomegalie)
anomálie genitálu 14 %
(anomálie uteru, ovarií, vagíny aj.
kryptorchismus, hypospadie, cysty aj.)
ostatní 10 %
intrauterinní růstová retardace 3 %
cysty ve štítné žláze 3 %
mentální retardace ojediněle

Upraveno dle (24)

Tab. 2 Jednotlivé typy monogenního diabetu podle klinické klasifikace a genového defektu

Klinické zařazení Podskupina Genetický název (synonyma) Gen (synonyma)
MODY a) glukokinázový diabetes GCK-MODY GCK
GCK-diabetes glukokináza
MODY2 hexokináza IV
b) HNF diabetes HNF1A-MODY HNF1A
HNF1A-diabetes TCF1
MODY3
HNF4A-MODY HNF4A
HNF4A-diabetes TCF
MODY1
HNF1B-MODY HNF1B
HNF1B-diabetes TCF2
MODY 5
c) nové a vzácné typy IPF1-MODY IPF1
MODY diabetu MODY4 PDX1
NEUROD1-MODY NEUROD1
MODY6 BETA2
KLF11-MODY KLF11
MODY7
CEL-MODY CEL
MODY8
PAX4-MODY PAX4
MODY9
INS-MODY INS
MODY10
BLK-MODY BLK
MODY11
ABCC8-MODY ABCC8
KCNJ11-MODY KCNJ11
novorozenecký diabetes viz Tab. 3
autoimunitní formy a) diabetes mellitus jako součást APECED AIRE
monogenního diabetu b) IPEX syndrom FOXP3
genetické defekty účinku a) syndromy způsobené mutacemi INSR
inzulínu v inzulínovém receptoru
b) lipodystrofické syndromy PPAR?, LMNA
c) jiné syndromy (Alstromův, Wernerův syndrom) ALMS1, RECQL2
ostatní monogenně a) mitochondriální diabetes MELAS mitochondriální DNA
podmíněné formy MIDD
b) DIDMOAD WFS1
Wolframův syndrom WFS2
c) diabetes mellitus při cystické fibróze (CFRD – cystic fibrosis
related diabetes) CFTR

Tab. 3 Jednotlivé monogenně podmíněné formy novorozeneckého diabetu

Název genu Poškozený protein Průběh diabetu; četnost
PLAGL1 pleiomorphic adenoma TNDM;
gene-like 1 > 90 %
zink-finger protein nebo ZAC
tumor supresor
ZFP57 zinc-finger protein 57 TNDM
KCNJ11 Kir6.2 PNDM;
vzácně TNDM; 30–50 %
ABCC8 sulfonylurea receptor 1 PNDM;
vzácně TNDM; 15 %
INS proinzulín PNDM; vzácně TNDM; 15 %
GCK glukokináza PNMD; vzácně
GATA6 GATA binding protein 6 PNDM; DM, vzácně
IPF1/PDX1 insulin-promoter factor 1 PNDM; vzácně
pancreatic duodenal
homeobox protein 1
PTF1A pancreas transcription factor 1 alfa PNDM; vzácně
NEUROD1 protein neurogenní diferenciace PNDM; vzácně
FOXP3 forkhead box P3 vzácně
RFX6 regulatory factor X-box 6 PNDM; vzácně
NEUROG3 neurogenin 3 PNDM; vzácně
EIF2AK3 eukaryotic translation initiation vzácně; častější v arabských
factor 2-kinase 3 konsangvinních populacích
GLIS3 Kruppel-like zinc finger PNDM; vzácně
transcription factor Gli similar 3
SLC2A2 solute carrier family (facilitated vzácně
glukose transporter) member 2
GLUT2
SLC19A2 solute carrier family 19 (thiamine NDM nebo později vzniklý DM;
transporter) member 2 vzácně
PAX6 paired box 6 containing PNDM; vzácně
transcription factor
RFX6 regulatory factor X, 6 PNDM; vzácně
IER3IP1 immediate early response 3 PNDM; vzácně
interacting protein 1

Typ dědičnosti Sdružené klinické projevy
uniparentální disomie, –
paternální duplikatura,
materiální hypometylace
AR makroglosie, PMR, zhoršení zraku
AD/mutace de novo DEND cca u 20 % pacientů
AD/mutace de novo DEND cca u 20 % pacientů
AD/AR/, mutace de novo –
AR –
AR/AD ageneze pankreatu
mutace de novo vrozená srdeční vada
AR hypoplazie pankreatu
AR cerebelární aplazie nebo hypoplazie
AR neurologické abnormality,
hypoplazie cerebela,
senzorineuronální hluchota
X vázaná IPEX syndrom (dysregulace
imunity, polyendokrinopatie,
enteropatie, X-vázaný syndrom)
AR hypoplazie pankreatu, střeva
a močového měchýře
AR enteroendokrinní dysgeneze, průjmy
AR Wolcottův-Rallisonův syndrom
skeletální dysplazie
jaterní dysfunkce
AR kongenitální hypotyreóza,
glaukom, fibróza pankreatu
a polycystóza ledvin
AR glykogenóza XI
Fankoni-Binkel syndrom
AR megaloblastická anémie,
senzorineuronální hluchota
AR malformace mozku, mikrocefalie,
mikroftalmie, panhypopituarismus
AR hypoplazie pankreatu, atrézie
střeva, hypoplazie žlučníku, průjmy
AR mikrocefalie, těžká infantilní
epileptická encefalopatie

TNDM – tranzientní novorozenecký diabetes – po několika měsících léčby spontánně mizí, ale většinou se opět objevuje v dospívání nebo časné dospělosti;
PNDM – permanentní novorozenecký diabetes – od manifestace trvale; DEND – kombinace diabetu a neurologického postižení různého stupně (developmental delay, epilepsy
and neonatal diabetes), AR – autosomálně recesivní, AD – autosomálně dominantní

O autorovi| Doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph. D., doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Pediatrická klinika e-mail: stepanka.pruhova@fnmotol.cz

Obr. 1 Zjednodušený rozhodovací algoritmus pro lékaře, který u svého diabetického pacienta uvažuje o MODY či v širším slova smyslu o monogenním diabetu
Obr. 2 Schematické znázornění ß-buňky s transkripční regulační sítí v buněčném jádře. Snížená aktivita glukokinázy (1) vede k chronické mírné hyperglykémii, defekty KATP kanálu (2) jsou spojeny především s novorozeneckým diabetem, selhání transkripčních faktorů (3,4) způsobuje poruchy inzulínové sekrece. Všechny tyto poruchy jsou spojeny s jednotlivými formami monogenního diabetu (přejato z (9))

1)
R
Ohodnoťte tento článek!