Waldenströmova makroglobulinémie

WHO klasifikace maligních krevních nemocí definuje Waldenströmovu makroglobulinémii jako lymfoplazmocytární lymfom s přítomností monoklonálního imunoglobulinu typu IgM. Cílem léčby je podobně jako u jiných nízce agresivních lymfoproliferativních chorob potlačení patologického klonu a navození remise.

Summary

Adam, Z., Kořístek, Z., Pour, Z. Waldenström macroglobulinemia

The WHO classification of malignant blood diseases defines Waldenström macroglobulinemia as lymphoplasmocytic lymphoma with the presence of monoclonal immunoglobulin of IgM type.
The goal of treatment is, like in other low-aggressive lymphoproliferative diseases, suppression of the pathological clone and induction of remission.

Definice

Je tomu více než 60 let, co Jan Gosta Waldenström poprvé popsal případ dvou pacientů s krvácením z nosu a z úst, s lymfadenopatií, trombocytopenií, zvýšenou sedimentací erytrocytů, zvýšenou viskozitou séra, zvýšeným počtem lymfoidních buněk v kostní dřeni a normálním nálezem na snímcích kostí. Vzhledem k malé incidenci této nemoci zůstala Waldenströmova makroglobulinémie po mnoho následujících let definována velmi volně, jako choroba s přítomností zvýšené koncentrace monoklonálního gamagloblinu typu IgM, bez upřesnění histologického podkladu nemoci. Upřesnění diagnózy přinesla až WHO klasifikace maligních krevních nemocí, které Waldenströmovu makroglobulinémii definuje jako lymfoplazmocytární lymfom s přítomností monoklonálního imunoglobulinu typu IgM.

Příznaky nemoci

Příznaky nemoci lze obecně dělit na:
* projevy insuficience kostní dřeně,
* projevy toxicity monoklonálního imunoglobulinu,
* případně projevy extramedulární proliferace lymfoplazmocytárního lymfomu (lymfadenopatie, splenomegalie).

K nespecifickým příznakům patří chronická únava, která nemizí ani po dostatečném odpočinku, pocit slabosti a nevýkonnosti, případně úbytek hmotnosti. Příznaky shrnuje Tab. 1.

Tab. 1 Příznaky Waldenströmovy makroglobulinémie

Příznaky způsobené monoklonálním imunoglobulinem

Hyperviskózní syndrom – spontánní krvácení, neurologické symptomy a retinopatie

Molekuly IgM mají vysokou molekulární hmotnost a navíc mají sklon k agregaci. Proto závislost viskozity na koncentraci monoklonálního IgM je spíše exponenciální než lineární. Monoklonální IgM snižuje také deformovatelnost stěny erytrocytu, což přispívá ke zvyšování viskozity krve. Z hlediské léčebné intervence je důležité, že až 80 % imunoglobulinu IgM se nachází intravaskulárně. Klinické příznaky způsobené zvýšenou viskozitou krve se obvykle začínají objevovat ve chvíli, kdy viskozita plazmy překročí čtyřnásobek viskozity vody, což odpovídá koncentraci monoklonálního IgM nad 30 g/l, podle jiných údajů až nad 50 g/l. Vztah mezi koncentrací monoklonálního IgM a viskozitou přitom není lineární. Zvýšení koncentrace monoklonálního IgM z 20 na 30 g/l způsobí vzestup viskozity o méně než 2 centipoise (cP), ale vzestup koncentrace ze 40 na 50 g/l zvýší viskozitu asi o 5 cP. Stejně tak výměna jednoho objemu plazmy pomocí výměnné plazmafarézy sníží koncentraci monoklonálního IgM o 3540 %, ale viskozitu krve až o 60 %.

Zvýšená viskozita a případně zhoršená deformovatelnost stěn erytrocytů narušují mikrocirkulaci. To je příčinou krvácení ze sliznic nosu a dásní. Vlivem zvýšené viskozity vznikají změny na očním pozadí (přeplněné kapiláry a mikrokrvácení) a nemocní udávají zhoršování zraku. Chronická bolest hlavy může být také prvním příznakem této nemoci, a to ještě v době, kdy na očním pozadí žádné známky hyperviskozity nejsou. Bolest hlavy může být způsobena zvýšeným objemem plazmy a zvýšeným nitrolebním tlakem. Starší literatura popisuje coma paraproteinemicum. Hyperviskozita a zvýšený plazmatický objem mohou způsobit také selhávání srdce, dušnost a městnavou srdeční slabost. Z vlastních zkušeností můžeme konstatovat, že hodnota viskozity, od níž nastupují příznaky, je velmi individuální a vždy je nutno se řídit klinikou a nejen laboratorními údaji.

Kryoglobulinémie

Kryoglobulinémie je název patologického stavu způsobeného kryoprecipitací bílkovin v cévním řečišti při snížení teploty pod fyziologické rozmezí. Kryoglobulinémie se klasifikuje podle precipitující komponenty. Kryoglobulinémie I. typu je charakterizována precipitací samotného kryoproteinu, kterým zpravidla bývá monoklonální imunoglobulin typu IgM, méně často typu IgA a IgG. Tento typ kryoglobulinémie může být bez klinických projevů, tedy pouze laboratorním fenoménem.
Kryoglobulin II. typu je tvořen monoklonálním imunoglobulinem vázajícím Fc fragmenty polyklonálních imunoglobulinů jiných tříd. Typicky je to monoklonální imunoglobulin typu IgM, který váže Fc fragmenty polyklonálních IgG imunoglobulinů, a jde tedy o revmatoidní faktor (mixed cryoglobulinaemia). Kryoglobulin III. typu je tvořen pouze molekulami polyklonálních imunoglobulinů s charakteristikou kryoglobulinu a je také nazýván polyklonální kryoglobulin. Typickými projevy kryoglobulinémie jsou zbělení akrálních částí končetin nebo lividní zbarvení těchto okrsků při prochlazení. Kryoglobulinémie může ischemizací způsobovat i trvalé poškození tkání, kožní vředy a nekrózy. V některých případech způsobuje chladovou urtiku. Kryoglobulinémie II. typu je vlastně imunokomplexová choroba, která může způsobovat vaskulitidu, postihující malé cévy v kůži, dále cévy ledvin, jater a periferních nervů, a od toho se odvíjí pestré klinické projevy.

Koagulopatie a trombocytopatie

Obecně každý monoklonální imunoglobulin může reagovat s různými koagulačními faktory a narušit tak koagulaci. Makroglobulin může také vazbou na trombocyty narušit jejich adhezi a agregaci. Výsledkem mohou být jak krvácivé projevy, tak zvýšená pohotovost k trombózám. Typická krvácení z dásní a sliznic nosu však nemusí být projevem koagulopatie, ale zvýšené viskozity, a tím i fragility kapilár.

Projevy způsobené depozity monoklonálního IgM

Monoklonální imunoglobulin typu IgM se také může ukládat v různých orgánech a poškozovat je. Může se vychytávat v glomerulárních kličkách, precipitovat a formovat subendoteliální depozita poškozující glomeruly. To může být příčinou neselektivní proteinurie, dehydratace a selhání ledvin. Hyperviskozita k těmto pochodům přispívá a naopak plazmaferéza může vést ke zlepšení. Byla popsána depozita monoklonálního IgM v kůži ve formě nodulů a papul, biochemicky byla prokázána amorfní depozita monoklonálního IgM bez přítomnosti maligní infiltrace v místě depozita. V ojedinělých případech byly popsány průjmy, malabsorpce nebo gastrointestinální krvácení. Biopsie prokázala depozita IgM v lamina propria či v submukóze střeva. Amyloidóza může provázet Waldenströmovu makroglobulinémii také, je však velmi vzácná. Analýza souboru pacientů Mayo Clinic uvádí 2% výskyt amyloidózy u nemocných s Waldenströmovou makroglobulinémií.

Neuropatie

Asi 20 % nemocných s Waldenströmovou makroglobulinémií trpí neuropatií. Neuropatie mají nejčastěji charakter distální senzorické demyelinizační neuropatie. Výjimečně mohou být postiženy i motorické nervy. Patofyziologickým podkladem je monoklonální protilátka – v tomto případě typu IgM, která je zaměřena proti některé struktuře nervových vláken. Odborná literatura popisuje nejméně 5 různých antigenů nervových struktur, proti nimž může být zaměřen monoklonální imunoglobulin. Podle antigenního zaměření monoklonálního imunoglobulinu se pak liší i klinické projevy neuropatie. Neuropatie sama o sobě může být invalidizující.

Nemoc chladových aglutininů (cold aglutinin disease)

Chladové aglutininy jsou lidské autoprotilátky, které se váží na antigeny erytrocytů. Monoklonální chladové protilátky typu IgM se naváží na erytrocytární antigeny při teplotě pod 37 °C. Erytrocyty s navázanými protilátkami pak jsou hemolyzovány dominantně v buňkách monocytomakrofágového systému, takže hemolýza je v těchto případech extravaskulární a exacerbuje se po prochlazení.
Dočasné polyklonální chladové aglutininy s mírnou hemolytickou anémií mohou vzniknout po mykoplazmové infekci. Pacienti s nemocí chladových aglutininů mohou mít jak Waldenströmovu makroglobulinémii, tak pouze MGUS (monoklonální gamapatie nejistého významu) typu IgM.

Příznaky způsobené maligní infiltrací

Lymfadenopatie, případně extralymfatické infiltráty

Lymfadenopatie a hepatosplenomegalie provází tuto chorobu jenom zřídka, údaje o frekvenci lymfadenopatie kolísají od 7 do 30 %. Příznaky z extralymfatické infiltrace jsou vzácné, jsou však možné a mohou postihnout kterýkoliv orgán či kůži. U 3-5 % nemocných se objeví infiltrace v plicích (noduly či difúzní infiltráty). Jsou popsány i případy s projevy difúzní infiltrace CNS. Předpokládá se, že dlouhotrvající hyperviskozita poškodí vaskulární permeabilitu v mozku a umožní perivaskulární infiltraci lymfoplazmocytoidními buňkami, což může způsobit zmatenost, ztrátu paměti, desorientaci, poruchu motoriky a případně kóma. Neurologické příznaky mohou být tedy nejen důsledkem hyperviskozity, ale také důsledkem infiltrace CNS.

Anémie, trombocytopenie a vícečetná cytopenie

Cytopenie postihující jednu či více linií může být jak vlastním projevem nemoci, tak se může také objevit až v průběhu léčby a dlouhodobě přetrvávat.

Stanovení diagnózy

Waldenströmova makroglobulinémie je dnes poměrně přesně pojmenovanou histopatologickou jednotkou, definovanou přítomností lymfoplazmocytárního lymfomu a monoklonální IgM gamapatie.
Na rozdíl od mnohočetného myelomu není v definici Waldenströmovy makroglobulinémie uváděn limit pro koncentraci monoklonálního imunoglobulinu typu IgM. Zjistilo se, že koncentrace monoklonálního imunoglobulinu IgM nekoreluje u této nemoci s množstvím patologických buněk. Výsledky klinických studií ukázaly, že koncentrace monoklonáníhoho imunoglobulinu má malý nebo žádný prognostický význam. Dříve tradovaná diskriminační hranice 30 g/l monoklonálního IgM ztratila dnes svůj význam. Je sice zřejmé, že u pacientů s MGUS nebo s jinými lymfoproliferativními chorobami nepřekračuje koncentrace monoklonálního IgM obvykle 30 g/l, nicméně mnozí pacienti s koncentrací monoklonálního IgM pod 30 g/l mohou mít symptomatickou formu Waldenströmovy nemoci.

Je-li podezření na Waldenströmovu makroglobulinémii, jsou doporučována následující vyšetření:
* trepanobiopsie lopaty kosti pánevní se získáním válečku kostní dřeně o délce nejméně 1 cm k histologickému hodnocení,
* biochemické parametry charakterizující funkci ledvin a jater,
* vyšetření protilátek proti erytrocytům a při pozitivitě vyšetření chladových aglutininů,
* průkaz kryoglobulinu,
* beta2-mikroglobulin.

CT vyšetření je vhodné u symptomatických nemocných před léčbou, ale není zcela nezbytné u asymptomatických nemocných. U pacientů s neuropatií je možné EMG vyšetření a případně vyšetření protilátky proti glykoproteinu asociovanému s myelinem (anti-MAG, anti-myelin associated glycoprotein). Anglická doporučení pro diagnostiku a léčbu Waldenströmovy makroglobulinémie z roku 2006 uvádí případné vyšetření i dalších protilátek, například proti gangliosidům a sulfatidům, zvláště u pacientů s těžkou neuropatií a negativními anti-MAG protilátkami. Tato vyšetření získávají na důležitosti, pokud jsou prováděna před zahájením případné cytoreduktivní léčby z indikace neuropatie.

Histologie kostní dřeně

Histologický průkaz infiltrace kostní dřeně je zásadní pro stanovení této diagnózy, neboť infiltrace kostní dřeně je přítomna ve všech případech. Je tvořena malými lymfocyty se zřetelnou diferenciací směrem k plazmocytoidním buňkám a plazmocytům. Často jsou v kostní dřeni zmnožené mastocyty, které zřejmě podporují růst patologického klonu. Buňky lymfoplazmocytárního lymfomu mají typický fenotyp (CD5-, CD10-, CD19+ CD20+ CD22+ CD23- CD25+ CD27+ CD75-, CD79+, CD103-, CD138-, FMC7+, BCL-1+, BCL-6-, PAX -5+). V některých případech morfologicky jasného lymfoplazmocytárního lymfomu však byly zjištěny některé odchylky.

Morfologicky jde ve většině případů o intertrabekulární typ infiltrace. Pokud je infiltrace pouze paratrabekulární, je to neobvyklé a v těchto případech je nutno diferenciálnědiagnosticky odlišit folikulární lymfom, zvláště pokud je přítomna lymfadenopatie. Kombinace morfologických a imunofenotypických znaků spolu s typem infiltrace umožňuje tuto jednotku dobře definovat.
Biopsie kostní dřeně je proto obligátním vyšetřením pro stanovení této diagnózy, zatímco exstirpace lymfatické uzliny je doporučena pouze v těch případech, kdy je lymfadenopatie patrná a dobře dostupná. Lymfadenopatie bez infiltrace kostní dřeně činí diagnózu této nemoci málo pravděpodobnou.

Biopsie kostní dřeně je proto doporučována u všech nemocných se zjištěným monoklonálním imunoglobulinem typu IgM, u nichž klinické nebo laboratorní parametry odpovídají přítomnosti lymfoproliferativního onemocnění, nebo u pacientů s poškozením organismu monoklonálním imunoglobulinem, zvláště je-li zvažována cytoredukční léčba. Přínos případného provedení trepanobiopsie u zcela asymptomatického člověka je méně jasný. Diagnostická kritéria uvádí Tab. 2.

Cytogenetika

Frekvence cytogenetických abnormalit v klasických cytogenetických studiích byla malá, 17-37 %. Nejčastější byla delece 6q s výskytem v 6-16 %. Další nalezenou abnormalitou byla delece 13q, častěji detekovaná u osob s pokročilou chorobou. Trisomie chromosomu 5 a 8 byla pozorována s frekvencí nižší než 10 %. Pro nízký mitotický index byla použita v dalších studiích in situ hybridizace (FISH). Delece dlouhého raménka chromosomu 6 byla touto metodou pozorována až v 50-60 %. Někteří autoři označují deleci 6q jako prognosticky nevýznamnou, jiní ji označují jako nepříznivý prognostický faktor. Pro maligní lymfoproliferace je typická přítomnost přestavby genu pro těžký řetězec (IgH přestavba), ta však byla u Waldenströmovy makroglobulinémie nalezena jen vzácně. Pomocí in situ hybridizace (FISH) bylo prokázáno, že translokace postihující IGH lokus (14q32) nebývají u Waldenströmovy makroglobulinémie přítomné. Proto je možné v diagnosticky obtížných případech k odlišení vzácného případu IgM myelomu použít vyšetření prokazující t(14;18) a t(11;14). Průkaz uvedených translokací by svědčil spíše pro mnohočetný myelom typu IgM než pro Waldenströmovu makroglobulinémii.

Diferenciální diagnóza monoklonální IgM gamapatie

Monoklonální imunoglobulin typu IgM může provázet většinu lymfoproliferací, obvykle však ze skupiny nízce agresivních chorob (chronická lymfatická leukémie, vlasatobuněčná leukémie, splenický lymfom z vlasatých lymfocytů, mnohočetný myelom). Ve všech těchto případech však obvykle nepřesahuje koncentrace monoklonálního IgM 30 g/l.

Monoklonální gamapatie nejistého významu typu IgM

Pokud je přítomen monoklonální imunoglobulin typu IgM, není prokázána žádná maligní choroba (negativní nález v biopsii kostní dřeně a nepřítomná lymfadenopatie) a nejsou příznaky poškození organismu monoklonálním imunoglobulinem, pak v těchto případech mluvíme o monoklonální gamapatii nejistého významu typu IgM.

Nemoci způsobené monoklonálním imunoglobulinem

Případy, kdy není prokazatelná maligní lymfoproliferace (není infiltrace kostní dřeně, není lymfadenopatie či jiná infiltrace) a je přítomen monoklonální imunoglobulin a přesto je diagnostikována kryoglobulinémie nebo nemoc chladových aglutininů nebo neuropatie či amyloidóza, řadíme do skupiny nazvané „nemoci způsobené monoklonálním imunoglobulinem IgM“ (monoclonal IgM related disorders). Monoklonální imunoglobulin je v těchto případech produkován malým množstvím klonálních buněk, které ještě nejsou detekovatelné morfologicky (Tab. 3).

Tab. 2 Diagnostická kritéria (Owen, 2003)

Asymptomatická forma Waldenströmovy makroglobulinémie

Pokud je histologicky potvrzena infiltrace kostní dřeně lymfoplazmocytárním lymfomem, jde o Waldenströmovu makroglobulinémii, nehledě na výši koncentrace monoklonálního imunoglobulinu. Pokud nejsou přítomny žádné známky nemoci (vyjma infiltrace kostní dřeně a přítomnosti monoklonálního IgM), hovoříme o asymptomatické formě Waldenströmovy makroglobulinémie. Rozlišení od MGUS je možné pouze pomocí trepanobiopsie a histologického hodnocení kostní dřeně.
Někteří pacienti s asymptomatickou Waldenströmovou makroglobulinémií mohou mít v době diagnózy vysoké hodnoty monoklonálního imunoglobulinu (nad 30 g/l) a mohou mít výraznou infiltraci kostní dřeně, ale přitom jsou bez příznaků a projevů nemoci, mají normální krevní obraz, nemají lymfadenopatii či hepatosplenomegalii a nemají ani jiné projevy nemoci. Tyto osoby je nutno odlišit od nemocných se symptomatickou formou nemoci a pouze je sledovat, protože tato forma nemoci může zůstat stabilní po několik let.

Symptomatická forma Waldenströmovy makroglobulinémie

Je typický nález v kostní dřeni či ve vzorku tkáně a dále jsou přítomny klinické příznaky, infiltrace kostní dřeně s cytopenií a organomegalie a/nebo poškozování organismu monoklonálním imunoglobulinem (hyperviskozita, kryoglobulinémie, amyloidóza) a/nebo autoimunitní fenomény (periferní neuropatie, nemoc chladových gamaglobulinů). Vše shrnuje Tab. 3.

Tab. 3 Klasifikace Waldenströmovy makroglobulinémie (WM) a příbuzných poruch

Diferenciální diagnostika Waldenströmovy makroglobulinémie a maligního myelomu

Klasické morfologické odlišení Waldenströmovy makroglobulinémie na základně zmnožení lymfocytů, lymfoplazmocytoidních buněk a plazmocytů od infiltrace mnohočetným myelomem (zmnožení plazmocytů) se nemusí vždy zdařit. Pacienti s mnohočetným myelomem typu IgM mívají méně intenzívní osteolýzu, takže ani absenci osteolytických změn nelze brát jako jednoznačný argument pro Waldenströmovu makroglobulinémii. K odlišení zde pomůže cytogenetické vyšetření. Translokace v oblasti lokusu pro těžký řetězec imunoglobulinu na chromosomu 14 je častá u plazmocytů mnohočetného myelomu a neobvyklá u lymfoplazmocytárního lymfomu.

Léčba

Cílem léčby je podobně jako u jiných nízce agresivních lymfoproliferativních chorob potlačení patologického klonu a navození remise. Pak se pacient kontroluje a při známkách klinicky závažného relapsu se, podobně jako u mnohočetného myelomu, obnovuje léčba.
Indikace k léčbě Chemoterapie není kurativní, má jen paliativní potenciál. Proto se doporučuje asymptomatické nemocné jen sledovat a se zahájením léčby vyčkávat do prvních klinických příznaků nemoci. Vzácné případy lymfoplazmocytárního lymfomu klinického stadia I či II (s limitovanou formou nemoci) se léčí kurativní radioterapií, podobně jako je tomu u folikulárního lymfomu klinického stadia I anebo II A.

Indikace k zahájení léčby:
* klinické příznaky a projevy hyperviskozity (neurologické nebo oční projevy),
* periferní neuropatie,
* amyloidóza,
* symptomatická kryoglobulinémie,
* cytopenie (hemoglobin pod 100 g/l a/ nebo trombocyty pod 100x 109/1,
* velká (bulky) lymfadenopatie nebo organomegalie nebo známky transformace ve velkobuněčný lymfom,
* nebo jiné problémy, způsobené nemocí, které jsou natolik závažné, že vyžadují zahájení léčby (horečky, noční pocení, úbytek hmotnosti, únava, nefropatie).

Koncentrace monoklonálního Ig sama o sobě není indikací k zahájení léčby, nicméně pokud by koncentrace dosáhla 50 g/l, doporučuje se velmi intenzívně pátrat po projevech hyperviskozity dotazováním na krvácení z dásní a nosu, zhoršené vidění, bolesti hlavy, závratě, ataxii a změnu psychiky. Je vhodné sledovat viskozitu, ale s vědomím, že korelace mezi viskozitou a nástupem projevů hyperviskozity je interindividuálně odlišná. Klinicky zřetelné projevy hyperviskozity nastupují až při vzestupu viskozity nad 4 cP (normální hodnota je 1,8 cP).

Plazmaferéza

Léčebnou výměnnou plazmaferézu považujeme za indikovanou u pacientů s klinickými příznaky hyperviskozity nebo u symptomatické kryoglobulinémie. Samotný výsledek vyšetření viskozity a přítomnost kryoglobulinu nejsou indikací pro plazmaferézu. Během jedné výměnné léčebné plazmaferézy by měla být nahrazena plazma v objemu odpovídajícímu 1-1,3násobku celkového objemu plazmy pacienta. Pro tyto účely se prakticky výhradně doporučuje metoda kontinuálního krevního průtoku, je významně lépe tolerovaná. Jako náhradní roztok za odebranou plazmu se používá roztok 4% albuminu a zmražená plazma dárců. Výměna jednoho celkového objemu plazmy zredukuje množství IgM v oběhu na cca 40 % a má potenciál snížit viskozitu plazmy asi o 60-75 %. Proto se doporučuje provedení 1-2 plazmaferéz. U pacientů, kteří jsou rezistentní na medikamentózní léčbu a u nichž dominují příznaky hyperviskozity, je indikováno opakované provádění plazmaferéz s cílem udržet viskozitu v přijatelných hodnotách. Tak lze tyto nemocné zachovat v dobré kondici i po několik let. Podobně postupujeme u pacientů se symptomatickou kryoglobulinémií.

Opakované provádění plazmaferéz je považováno některými autory za léčbu volby pro staré nemocné, kteří by s vysokou pravděpodobností netolerovali cytostatickou léčbu a přitom trpí příznaky hyperviskozity. Léčebný efekt plazmaferézy nastupuje prakticky okamžitě a přetrvává obvykle 4-6 týdnů. Problém v těchto případech může představovat zajištění žilního přístupu, opakované kanylace centrální žíly silnou dvoucestnou kanylou mohou vyústit v trombotické komplikace apod.
Podle omezených zkušeností je plazmaferéza také alternativou při nemocech způsobených monoklonálním imunoglobulinem typu IgM (IgM related disorders), kam patří závažná neuropatie, symptomatická kryoglobulinémie nebo odlitková nefropatie. Může předcházet podání cytoredukční léčby. V případech jiného typu monoklonálního imunoglobulinu, než je IgM, je plazmaferéza méně účinná, protože nejméně 50 % celkového IgG i IgA se nachází v extravaskulární tekutině. V těchto případech je nutné k dosažení stejného efektu provádět série 3-5 plazmaferéz, což samozřejmě zvyšuje náklady na tuto léčbu, které nejsou nikterak malé (náklady na jednu výměnnou plazmaferézu se pohybují okolo 20 tisíc korun).

Alkylační cytostatika

Klasickým lékem pro tuto nemoc je chlorambucil, lze však použít i jiné léčebné postupy podobně jako u chronické lymfatické leukémie. V současnosti je nutno rozhodnout, zda léčbu zahájíme alkylačními cytostatiky (chlorambucil) nebo nukleosidovými analogy a zvážit aplikaci monoklonální protilátky antiCD20. Zásadní je také ihned při zahájení léčby zvážit, zda pacient bude či nebude kandidátem vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací. Pokud tento postup zvažujeme, pak je nutno omezit podávání fludarabinu a 2-chlordeoxyadenozinu. Zásadní pro rozhodování o typu podané léčby je přítomnost cytopenie. V případě závažné cytopenie postihující více linií (trombocytopenie i neutropenie) je vhodné zahájit léčbu necytostatickými preparáty, které by neměly tuto cytopenii dále zhoršit. Při léčbě chlorambucilem se dosahovalo asi v 50-60 % léčebných odpovědí. Kompletní remise je však touto léčbou dosahována jen výjimečně. Perorální léčba chlorambucilem navozuje léčebné odpovědi velmi pozvolna a nezřídka trvala terapie 18 měsíců. Chlorambucil byl použit jak v pulzní léčbě, tak ve formě kontinuálního podávání bez signifikantního rozdílu v mediánech přežití (5,4 roku v obou skupinách). Optimální délka podávání chlorambucilu není známa, v některých studiích byl podáván do dosažení maximálního efektu, v jiných studiích byl podáván fixně po dobu 1-2 let. Není důkaz, že by podávání tohoto léku v rámci udržovací léčby mělo další aditivní pozitivní efekt.

Kombinované léčebné režimy založené na alkylačních cytostaticích byly v nerandomizované formě podávány v několika studiích fáze II. Počet léčebných odpovědí byl o něco větší. Randomizované srovnání monoterapie chlorambucilem versus polychemoterapeutické režimy nebylo provedeno.
Kortikosteroidy O lymfoplazmocytárním lymfomu se soudilo, že u této nemoci nejsou glukokortikoidy účinné. Nicméně přesto existují situace, v nichž je jejich podání považováno za vhodné. Pozitivní účinek glukokortikoidů byl pozorován u pacientů s krygolobulinémií, protože mohou ovlivnit imunokomplexovou vaskulitidu. Kortikosteroidy jsou přínosné při autoimunitních projevech (hemolytická anémie, autoimunitní trombocytopenie). Dále bylo na několika pacientech prokázáno, že dexametazon ve vysokých dávkách může tuto nemoc také ovlivnit.

Adenozinová analoga – fludarabin a a kladribin

Purinová analoga dosahují v monoterapii u dříve neléčených nemocných 30-70 % léčebných odpovědí. A podobně jako u chronické lymfatické leukémie byla prokázána synergie s alkylačními cytostatiky. Kombinací fludarabinu nebo 2-chlordeoxyadenozinu s alkylačním cytostatikem lze dosáhnout vysokého počtu léčebných odpovědí. Na tuto léčbu reagují i ti pacienti, kteří relabují nebo jsou rezistentní na chlorambucil či na purinová analoga v monoterapii. Pokud se tyto léky použijí, je nutno počítat s jejich imunosupresivním a myelosupresivním účinkem.

Rituximab v monoterapii či v kombinaci s cytostatiky

Rituximab je účinný nejenom u difúzního velkobuněčného lymfomu či folikulárního lymfomu, ale také u nemocných s Waldenströmovou makroglobulinémií. Rituximab v monoterapii (podání 1krát týdně po dobu 4 týdnů) dosahuje 30-60 % léčebných odpovědí. Někteří autoři poukazují na to, že i pacienti s minimální léčebnou odpovědí, hodnocenou podle koncentrace monoklonálního imunoglobulinu, mají profit z léčby, neboť v důsledku léčby došlo ke zlepšení krevního obrazu, zvýšení počtu trombocytů a zmenšení lymfadenopatie. Interval nástupu léčebné odpovědi je pomalý, obvykle přesahoval 3 měsíce od podání rituximabu. Zvýšení celkové dávky, aplikace v 1. až 4. a dále v 12. až 16. týdnu sice nezvýšila dále počet léčebných odpovědí (44 %), ale výrazně se prodloužilo trvání remise na medián 16 měsíců. Počet léčebných odpovědí byl vyšší u osob s koncentrací monoklonálního IgM pod 40 g/l než u osob s vyšší koncentrací. Navýšení dávky rituximabu v monoterapii tedy prodloužilo trvání léčebné odpovědi. Překvapivým může být dočasný vzestup koncentrace monoklonálního IgM se zvýšením viskozity po aplikaci rituximabu. K tomuto jevu nedochází pravidelně. Předpokládá se, že apoptóza lymfoplazmocytárních buněk navozená rituximabem může způsobit uvolnění monoklonálního IgM z těchto buněk a jeho dočasný vzestup v krvi.

Rituximab v monoterapii byl podáván také nemocným chorobami způsobenými monoklonálním imunoglobulinem IgM bez průkazu maligní infiltrace kostní dřeně. Podle několika publikovaných zpráv zmenšovala tato léčba potíže způsobené IgM neuropatií. Rituximab otevřel novou cestu bezpečnější léčby IgM neuropatií, i když dlouhodobé výsledky nebyly tak skvělé, jak se očekávalo, nicméně exaktnější závěry by mohly přinést jedině prospektivní randomizované studie. Další indikací pro monoterapii rituximabem je nemoc chladových imunoglobulinů a kryoglobulinémie. Rituximab byl účinný u 54 % nemocných s chladovými aglutininy a u 80 % nemocných s II. typem kryoglobulinémie.
Rituximab byl dále podáván v kombinaci s cytostatickou léčbou, a to jak u nově diagnostikovaných nemocných, tak v případě recidivy či rezistence na jinou léčbu. Dále tak byl navýšen počet léčebných odpovědí.

Alemtuzumab

Exprese antigenu CD52 byla prokázána na všech lymfoidních buňkách Waldenströmovy makroglobulinémie, chybí pouze na plazmocytech, náležících k patologickému klonu. Denzita CD52 byla podobná jako u chronické lymfatické leukémie. Důležité bylo také zjištění, že mastocyty kostní dřeně, jejichž počet je v případě Waldenströmovy makroglobulinémie zvýšen, exprimují také antigen CD52 a jsou tedy zasažitelné monoklonální protilátkou cílenou proti tomuto antigenu.
Tato skutečnost vedla k aplikaci alemtuzumabu pacientům s touto diagnózou. V malém souboru pacientů byla prokázána eradikace patologického klonu alemtuzumabem.

Thalidomid

Thalidomid nalezl uplatnění u více hematologických chorob. Standardně je v ČR používán u mnohočetného myelomu. Určitá míra aktivity byla prokázána v monoterapii, léčebná odpověď byla zaznamenána u 5 z 25 léčených s mediánem trvání odpovědi 11 měsíců. Soudí se, že kombinovaná léčba thalidomidem a dexametazonem je u Waldenströmovy makroglobulinémie o něco méně účinná než u myelomu a je zde vyšší počet závažných neurologických nežádoucích účinků.
Místo této necytostatické léčby bude u pacientů refrakterních na jinou léčbu nebo u závažně cytopenických pacientů. Alternativou pro cytopenické nemocné je současná aplikace thalidomidu s rituximabem.

Bortezomib

Předběžné studie potvrdily účinnosti bortezomibu i u Waldenströmovy makroglobulinémie.

Vysokodávkovaná chemoterapie s a autologní nebo alogenní transplantací

Podobně jako u myelomu byla vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací testována také u Waldenströmovy makroglobulinémie, počet pacientů však není velký a vliv na celkovou délku přežití není jednoduché stanovit. Použity byly jak režimy používané pro folikulární lymfomy, tak režimy používané pro mnohočetný myelom. Některé předtransplantační režimy zahrnovaly i celotělové ozáření. Vysokodávkovaná chemoterapie dosahuje podstatně vyššího počtu kompletních remisí, kolem 20 %, a počet celkových léčebných odpovědí se pohybuje kolem 70-80 %. Vysokodávkovaná chemoterapie však nebyla srovnána v rámci prospektivní klinické studie s jinou formou klasické léčby, takže neznáme odpověď na otázku, jak dalece tato léčba ovlivní bezpříznakové a celkové přežití. Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací je považována za vhodnou léčbu pro vybranou skupinu nemocných s primárně refrakterní nebo časně relabující chorobou.
Alogenní transplantace je léčbou volby pouze pro mladé nemocné, pro něž není již dostupná žádná vhodnější léčba.

Shrnutí léčebných možností

Vzhledem k tomu, že Waldenströmova makroglobulinémie je vzácnou nemocí, bylo provedeno velmi málo prospektivních randomizovaných studií, které by byly základem pro definici optimálního léčebného postupu. Proto není možné jednoznačně označit jeden z léčebných postupů jako optimální pro iniciální léčbu a jiný jako optimální pro léčbu relapsu. Neznáme ani odpověd na zásadní otázku, zda je vhodné použít ihned zpočátku nejúčinnější léčbu, zda podat pouze chlorambucil a účinnější a agresivnější postupy ponechat na pozdější dobu. Proto autoři britského doporučení z roku 2006 pouze konstatovali, že lze všechny uvedené postupy s relativně vysokým počtem léčebných odpovědí považovat za vhodné léčebné alternativy a že vlivem nedostatku srovnávacích klinických studií neznáme odpověď na otázku, zda kombinovaná léčba, podaná ihned na počátku nemoci, bude mít lepší výsledek než zahájení léčby monoterapií a podání kombinace léků při relapsu. Zde tedy záleží na ošetřujícím lékaři, aby zhodnotil možná rizika a přínos u konkrétního pacienta.

Prognóza

Prognóza symptomatické nemoci

Průměrné přežití pacientů s touto nemocí je 5 let, ale alespoň 20 % nemocných žije déle než 20 let a 10-20 % nemocných s touto nemocí umírá z jiné příčiny. Ve vzácných případech, kdy monoklonální IgM-gamapatie je komplikována současně probíhající AL-amyloidózou, je průměrné přežití jen 11,1 měsíce. V průběhu nemoci může dojít ke zvratu v lymfoproliferativní onemocnění vyššího stupně malignity. Poslední publikovanou analýzou prognostických faktorů je studie Mayo Clinic. V letech 1960 a 2001 registrovali 337 pacientů. Medián přežití od stanovení diagnózy byl 6,4 roku. Medián disease specific survival byl ale 11,2 roku.

Univariantní analýza identifikovala následující nepříznivé faktory:
* věk nad 65 let, * organomegalii (hepatomegalie, splenomegalie, ale ne lymfadenopatie), * zvýšený beta2-mikroglobulin, * anémii pod 100 g/l, leukopenii pod 4,0 x 109/1, trombocytopenii pod 150x 109/1, snížený albumin pod 40 g/1, * koncentrace monoklonálního imunoglobulinu menší než 0,4 g/l byla v této studii prognostickým faktorem, i když v jiných studiích koncentrace monoklonálního imunoglobulinu neměla prognostický význam. Multivariační analýza prokázala dva signifikantní negativní prognostické znaky: věk nad 65 let a organomegalii. Pacienti, kteří neměli ani jeden z nich, měli medián přežití 10,6 roku, pacienti s jedním 4,6 roku a pacienti se dvěma 3,1 roku. Pokud byl beta2-mikroglobulin nad 4,0 mg/l, zvýšila se pravděpodobnost smrti 3krát. Prognostické indexy vytvořené z těchto ukazatelů uvádí Tab. 4.

Tab. 4 Nepříznivé prognostické znaky Waldenströmovy makroglobulinémie

Prognóza asymptomatické formy

Doba, po kterou může zůstat pacient bez symptomů nemoci, je delší než například u asymptomatického myelomu, Alexanian udává medián do progrese 6,9 roku a popisuje tři nepříznivé faktory související s rychlostí přechodu asymptomatické do symptomatické formy Waldenströmovy makroglobulinémie (koncentrace hemoglobinu pod 115 g/l, beta2-mikroglobulin 3 mg/l a více, koncentrace IgM nad 30,0 g/l). Pokud nebyl přítomen žádný z nepříznivých faktorů, byl interval do progrese 10 let, přítomnost jednoho rizikového faktoru zkrátila medián do progrese na 2 roky, přítomnost 2 rizikových faktorů již na půl roku.

Práce byla vypracována v rámci aktivity následujících grantů: grant IGA ČR NT 12215-4, granty MŠMT MSM0021622434, LC06027 a granty IGA MZd NT11154, NT12130, NT12215 a NS10408.


O autorovi: Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., MUDr. Zdeněk Kořístek, MUDr. Zdeněk Pour, Ph. D.
Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematoonkologická klinika

e-mail: z.adam@fnbrno.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!