Willebrandova choroba – diagnostika a léčba

Souhrn

Von Willebrandova choroba je nejčastější vrozenou poruchou krevního srážení. I přesto je stále v mnoha zemích nedostatečně diagnostikována. K diagnostice osob s klinickými symptomy přitom stačí dobře odebraná anamnéza a testy dostupné ve většině koagulačních laboratoří. Léčba von Willebrandovy choroby spočívá v restituci dostatečné hladiny chybějícího faktoru v krvi pacienta. Toho lze dosáhnout buď desmopresinem, nebo krevním derivátem s obsahem von Willebrandova faktoru. U některých pacientů je kromě léčby krvácení vhodné i zavedení profylaktické léčby, která krvácivým příhodám předchází, podobně jako u hemofilie. Osoby s von Willebrandovou chorobou potřebují multidisciplinární přístup a jejich léčba by měla být soustředěna v hemofilických centrech, v případě České republiky v centrech akreditovaných Českým národním hemofilickým programem.

Klíčová slova von Willebrandova choroba
krvácení
krevní derivát

Summary

Blatny, J. Von Willebrand’s disease – diagnostics and treatment Von Willebrand‘s disease is the most common inherited coagulation disorder in man. It is, however, still underdiagnosed in many countries, though the diagnosis of clinically symptomatic patients can be done relatively easily, by thoroughly taken medicaly history and laboratory tests available in vast majority of coagulation laboratories. The treatment of von Willebrand‘s disease is based on restitution of an appropriate level of the missing factor. This can be done either by administering desmopresin or by intravenous administration of von Willebrand factor concentrate. Some patients do benefit from prophylaxis with von Willebrand factor concentrate, as this treatment can prevent bleeding episodes in them. It is essential for people with von Willebrand‘s disease to be treated in dedicated medical centres with multidisciplinary approach – in Czech Republic in centres are accredited by the Czech National Haemophilia Programme.

Key words von Willebrand’s disease
bleeding
factor concentrate Von Willebrandova choroba (vWCh) je nejčastější vrozenou poruchou krevního srážení. Klinicky významnou chorobou trpí 66–100 osob na milión obyvatel.(1) Pakliže však chceme uvést celkovou prevalenci onemocnění, včetně asymptomatických jedinců, musíme uvést číslo mnohem vyšší – až jedna na 100 osob v běžné populaci. Onemocnění nese jméno finského pediatra Erika von Willebranda, který jej v roce 1926 poprvé popsal u pětileté dívky Hjördis z obce Föglo na ostrově Alan v Botnickém zálivu. Její rodiče byli příbuzní (bratranec a sestřenice) a 66 členů této rodiny (včetně mnoha z 11 sourozenců Hjördis) trpělo touto chorobou také. Na rozdíl od hemofilie byla postižena obě pohlaví a dominantním symptomem bylo slizniční krvácení.
I když od objevení vWCh uplynulo již bezmála sto let, je s ní stále spojeno mnoho nezodpovězených otázek, mýtů, nedorozumění a vlastní nemoc je v mnoha zemích „poddiagnostikována“. Není záměrem tohoto sdělení do detailu rozebírat specifické podtypy choroby, ani zabíhat do úskalí molekulárněgenetické diagnostiky. Zaměříme se spíše na praktické otázky diagnostiky a léčby osob s von Willebrandovou chorobou z pohledu dětského hematologa.
Jak již bylo zmíněno, onemocnění je v populaci „poddiagnostikováno“. Důvodem je především fakt, že pouze jedna ze 100 osob s vWCh má příznaky, které ošetřujícího lékaře vedou k odeslání pacienta na hematologii. Velká část osob s vWCh pravděpodobně nevyhledá lékaře vůbec a nikdy nezjistí, že tuto chorobu má. Není vzácné, že osoby s vWCh jsou sledovány jinými specialisty bez toho, že by se na vWCh pomyslelo. Tak může být např. žena sledována gynekologem pro nadměrné menstruační krvácení či pro větší poporodní ztrátu. Revmatolog může sledovat člověka s bolestmi a otoky v kloubech, aniž by pomyslel, že se jedná o poškození dané opakovanými krváceními do kloubů, a/nebo pediatr může vyšetřovat dítě s projevy kožního a slizničního krvácení např. pod diagnózou vaskulitidy či trombocytopatie. Diagnóza vWCh tak může zůstat pro lékaře i nemocného po dlouhou dobu anebo i navždy „utajena“.
V České republice by mělo, podle výše uvedené prevalence, žít 600–1000 osob s klinicky významnou vWCh. V současné době víme o cca 400 z nich.
Diagnostika vWCh je založena především na osobní a rodinné anamnéze.(2) To se od dob Erika von Willebranda nezměnilo. Abychom však dostali správné odpovědi, musíme klást správné otázky. Mnoho laiků si totiž nemusí uvědomit, že pro ně ne příliš závažné krvácivé projevy přítomné u několika členů rodiny mohou být zásadní informací např. pro lékaře přijímající jejich dítě do nemocnice k adenotomii. Naše otázky tedy musí být specifické a velmi konkrétní, ideálně s použitím standardizovaného dotazníku (v pediatrii např. PBQ – Paediatric Bleeding Questionnaire). Osoby se zcela negativVon ní osobní a rodinnou anamnézou pak mají velmi malou pravděpodobnost, že klinicky závažnou vWCh trpí. Výjimkou mohou být malé děti, které se zatím nedostaly do situace, při které by se choroba mohla projevit (tzv. „koagulačně naivní“ pacient). Na druhou stranu osoby se závažnými formami vWCh, (např. typ 3) často již od raného dětství trpí krvácivými projevy, které mohou být i závažnější než u hemofilie, včetně opakovaných spontánních krvácení do kloubů. Není tedy pravda, co se často traduje i mezi odbornou veřejností, že osoba s vWCh nemůže do kloubu krvácet.
Kromě zodpovědně odebrané anamnézy máme k dispozici i širokou škálu laboratorních vyšetření. Nejčastěji ordinované při podezření na vWCh jsou tato:
aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas)
PT (protrombinový čas)
Thc (trombocyty) Kvůli sekundárnímu deficitu FVIII při nedostatku von Willebrandova faktoru (vWF) má většina pacientů s klinicky významnou formou choroby alespoň mírně prodloužené aPTT. Destičky bývají sníženy u typu 2B. Velmi citlivý k vWCh je i test PFA-100 (PFA – Platelet Function Analyser). Tento test však nezachytí typ 2N. Máme-li na základě anamnézy a screeningových vyšetření podezření na vWCh, je vhodné provést další, specifické testy. Trojice nejčastěji prováděných, které jsou k dispozici v podstatě ve všech koagulačních laboratořích, je následující: • vWF:Ag (antigen von Willebrandova faktoru) • FVIII:C (koagulační aktivita FVIII) • stanovení funkční aktivity vWF – ? ?R??R?? pomocí vWF:RiCo (Ristocetin kofaktoru) – pomocí vWF:CB (schopnosti vázat

se na kolagen) – tato dvě vyšetření je vhodné kombinovatS pomocí výše uvedených testů (aPTT, vWF:RiCo a/nebo vWF:CB, FVIII, vW -F:Ag, PFA-100) jsme schopni s vysokou pravděpodobností zachytit osobu s klinicky významnou vWCh, která je reálně ohrožena krvácením. Všechna uvedená vyšetření jsou dostupná v koagulačních laboratořích většiny hematologických pracovišť a musí být vždy dostupná v laboratořích center sdružených v Českém národním hemofilickém programu (www.cnhp.cz).
Pacient s takto stanovenou diagnózou vWCh a/nebo s vážným podezřením na tuto chorobu by pak měl být vyšetřen i s pomocí dalších vyšetření, která umožní zařadit jeho chorobu do jednotlivých subtypů tohoto onemocnění (RIPA – ristocetinem indukovaná agregace trombocytů, stanovení multimerů vWF, vazebná kapacita vWF k FVIII, hladina vWF propeptidu, molekulární genetika a další). Když vyšetřujeme pacienta pro podezření na vWCh, měli bychom uvedená vyšetření provést v době, kdy je bez infektu a/nebo zánětu. Ten totiž může vést k falešné negativitě testů (vWF se chová jako protein akutní fáze a při zánětu se jeho hladina i aktivita zvyšují). Dívky a ženy by pak měly být vyšetřeny v průběhu menses (1.–5. den cyklu), protože v této době jsou hodnoty vWF fyziologicky nejnižší. Vyšetření je vhodné 2–3krát opakovat, abychom s co největší pravděpodobností eliminovali výkyvy hladin popsané výše. Měli bychom také vyšetřit krevní skupinu pacienta, neboť osoby s krevní skupinou nula mají fyziologicky o 25–30 % nižší hladiny a aktivity komplexu vWF/FVIII.(3) V případě, že je však např. vWF : RiCo nižší než 30 %, nejedná se o stav, který by byl ovlivněn pouze krevní skupinou.(4) V případě, že stanovíme diagnózu vWCh, měla by být doporučena rodinná studie u ostatních rodinných příslušníků.
Současná klasifikace vWCh a krvácivé projevy spojené s jednotlivými typy onemocnění jsou uvedeny v Tab. 1, 2.
Léčba vWCh spočívá ve snaze o zvýšení hladin sníženého/chybějícího vWF. U valné většiny pacientů je zcela postačující podání desmopresinu (DDAVP).(5) Je tristní, že v naší zemi není v současné době tento preparát k dispozici, přesto se jedná o původní československý patent Ing. Milana Zaorala, DrSc., a kolegů z Československé akademie věd, který byl poprvé přihlášen v 70. letech minulého století. Prvním výrobcem DDAVP byl československý státní farmaceutický podnik SPOFA. Při léčbě vWCh je desmopresin podáván intravenózně v dávce 0,3 mcg/kg (max. 20 mcg). Může být podán i intranazálně jako sprej s podobným efektem. Během léčby je doporučeno monitorovat ionty (Na, Cl) a osmolalitu séra pacienta. Dávka může být opakována a taková léčba je efektivní, dokud se nevyčerpají všechny zásoby vWF v organismu. Právě uvolnění stávajícího depa vWF z tkání je principem léčby DDAVP. Podání DDAVP postačuje u většiny pacientů s typem 1 a 2 při méně závažných krváceních anebo malých chirurgických a stomatologických intervencích. Ze svého principu nebude samozřejmě nikdy účinná u osob s typem 3 vWCh. Před vlastní léčbou je však vždy potřeba provést klinický test, abychom zjistili, zda konkrétní osoba na DDAVP reaguje, nebo ne.
Osoby, které nemohou nebo nesmí být léčeny DDAVP, stejně jako osoby s vWCh, které na DDAVP nereagují, musí být léčeny krevními deriváty s obsahem FVIII/vWF nebo za jistých okolností koncentráty obsahujícími pouze čistý vWF (Obr.). Krevní deriváty s poměrem vWF/FVIII
<
1 nejsou pro léčbu vWCh vhodné. Léčba krevními deriváty je indikována u osob s klinicky vážným průběhem onemocnění a u všech osob s typem 3 vWCh. Měla by vést ke zvýšení hodnot FVIII nad 50 % a ke zvýšení aktivity vWF:RiCo alespoň na 30 %.(6, 7) Léčíme-li akutní krvácení, kde je třeba okamžitě zvýšit hladiny jak FVIII, tak vWF, je vždy třeba podat kombinovaný krevní derivát s obsahem komplexu obou faktorů – FVIII/vWF. Tam, kde se jedná o neakutní stavy (např. dlouhodobá profylaxe u osob s typem 3, krátkodobá profylaxe v souvislosti s elektivním chirurgickým výkonem apod.), lze podat i lék obsahující pouze vWF. Jeho podání totiž kromě zvýšení aktivity vWF vede rovněž ke stabilizaci pacientova vlastního FVIII, který během krátké doby takové léčby rovněž dosáhne normálních hodnot.
Bylo opakovaně prokázáno, že profylaxe krevními deriváty s obsahem vWF (ať již v kombinaci s FVIII nebo s vWF samotným) je účinná při prevenci krvácivých příhod u osob se závažnými formami vWCh.(6) Taková léčba nevede jen ke zvýšení jejich kvality života, ale rovněž uchovává v lepším stavu jejich pohybový aparát a předchází závažným, život ohrožujícím krvácením. I když při použití derivátů s obsahem FVIII může při léčbě vWCh dojít ke zvýšení FVIII nad 150 %, nebyly pozorovány tromboembolické (TEN) komplikace.(8, 9) U osob, kde by z jiného důvodu mohlo být riziko TEN zvýšeno, lze s výhodou použít právě koncentrát obsahující pouze vWF.
Kromě podání krevních derivátu s obsahem koagulačních faktorů FVIII/vWF lze k léčbě vWCh použít i jiná hemostatika. Jako podpůrná léčba se často používají antifibrinolytika, nejčastěji kyselina tranexamová, v České republice pak i kyselina paraaminobenzoová a lék ovlivňující adhezivitu krevních destiček – etamsylát. Tato léčba je velmi účinná např. při redukci nadměrných menstruačních ztrát u žen a dívek s vWCh (podání kyseliny tranexamové v dávce 1 g každých 6–8 h). Pacientky s takovými potížemi jsou rovněž indikovány k nasazení HAK (hormonální antikoncepce).(10) Dívky s vWCh a klinickými problémy v gynekologické oblasti by obecně měly být časně konzultovány gynekologem a mělo by se uvažovat o zavedení HAK i v době před zahájením jejich sexuálního života.

Závěr

Lze shrnout, že vWCh je jednou z nejčastějších poruch krevního srážení. V populaci mnoha zemí je nedostatečně diagnostikována, přestože testy k tomu potřebné jsou široce dostupné. Osoby s těžkými formami choroby (zejména typ 3) mohou mít krvácivé projevy závažnější než hemofilici (včetně nitrosvalových a kloubních krvácení) a jednoznačně mají prospěch z léčby krevními deriváty včetně léčby profylaktické. Dívky a ženy s vWCh by měly být ve společné péči hematologa a gynekologa od doby dospívání. Osoby s vWCh musí být sledovány ve specializovaných centrech, v České republice pak v centrech pro léčbu hemofilie akreditovaných Českým národním hemofilickým programem. V léčbě osob s vWCh je nezbytná úzká mezioborová spolupráce.

Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: přednášející – CSL Behring, LFB, SOBI.

Literatura

1. FEDERICI, AB., MANNUCI, PM. Management of inherited von Willebrand disease in 2007. Ann Med, 2007, 39, p. 133–139.
2. RODEGHIERO, F., CASTAMAN, G., TOSETTO, A., et al. The discriminant power of bleeding history for the diagnosis of type 1 von Willebrand disease: an international, multicenter study. J Thromb Haemost, 2005, 3, p. 2619–2626; erratum in J Thromb Haemost, 2006, 4, p. 925.
3. GILL, JC., EDRES-BROOKS, J., BAUER, PJ., MARKS, WJ., Jr., MONTGOMERY, RR. The effect of ABO blood group on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood, 1987, 69, p. 1691–1695.
4. GOODEVE, A., EIKENBOM, J., CASTAMAN, G., et al. Phenotype and genotype of a cohort of families historically diagnosed with type 1 von Willebrand disease in the European study, molecular and clinical markers for the diagnosis and management of type 1 von Willebrand disease (MCMDM-1VWD). Blood, 2007, 109, p. 145–154. 5. FEDERICI, AB. The use of desmopressin in von Willebrand disease: the experience of the first 30 years (1977–2007). Haemophilia, 2008, 14(Suppl. 1), p. 5–14. 6. FEDERICI, AB. Prophylaxis of bleeding episodes in patients with von Willebrand‘s disease. Blood Transfus, 2008, 6(Suppl. 2), p. 26–32.
7. COLLINS, P., BUDDE, U., RAND, JH., et al. Epidemiology and general guidelines of the management of acquired haemophilia and von Willebrand syndrome. Haemophilia, 2008, 14(Suppl. 3), p. 49–55. 8. MANNUCCI, PM., FRANCHINI, M., CASTAMAN, G., FEDERICI, AB. Italian Association of Hemophilia Centers. Evidence-based recommendations on the treatment of von Willebrand disease in Italy. Blood Transfus, 2009, 7, p. 117–126.
9. FEDERICI, AB. Management of von Willebrand disease with factor VIII/von Willebrand factor concentrates: results from current studies and surveys. Blood Coagul Fibrinolysis, 2005, 16(Suppl. 1), S17–S21.
10. FOSTER, PA. The reproductive health of women with von Willebrand Disease unresponsive to DDAVP: results of an international survey. On behalf of the subcommittee on von Willebrand factor of the scientific and standardization committee of the ISTH. Thromb Haemost, 1995, 74, p. 784–790.

Tab. 1 Typy von Willebrandovy choroby
Typ Popis
1 částečný kvantitativní deficit vWF
2 kvalitativní defekt vWF
2A snížená na vWF závislá adhezivita krevních destiček, se selektivním deficitem
multimerů s vysokou molekulární hmotností
2B zvýšená afinita ke glykoproteinu Ib v destičkách
2M snížená na vWF závislá adhezivita krevních destiček, bez selektivního deficitu
multimerů s vysokou molekulární hmotností
2N výrazně snížená vazebná afinita pro FVIII
3 prakticky úplný deficit vWF
Podle SADLER, JE., BUDDE, U., EIKENBOOM, JC., FAVALORO, EJ., HILL, FG., HOLMBERG, L., INGERSLEV, J., LEE, CA.,
LILLICRAP, D., MANNUCCI, PM., et al. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report
of the Subcommittee on von Willebrand Factor. J Thromb Haemost, 2006, 4, p. 2103–2114.

Tab. 2 Dědičnost a klinické projevy jednotlivých typů von Willebrandovy choroby
Typ Dědičnost Výskyt Náchylnost ke krvácení
typ 1 autosomálně dominantní do 1 % nízká až mírná
typ 2A autosomálně dominantní řídký různá – obvykle mírná
(nebo recesivní)
typ 2B autosomálně dominantní řídký různá – obvykle mírná
typ 2M autosomálně dominantní řídký různá – obvykle mírná
(nebo recesivní)
typ 2N autosomálně recesivní řídký různá – obvykle mírná
typ 3 autosomálně recesivní vzácný vysoká (silné krvácení)
(vážný) (1 : 250 000 až 1 : 1 000 000)
Podle The Diagnosis, Evaluation and Management of von Willebrand Disease Scientific Overview, http://www.nhlbi.nih.
gov/guidelines/vwd/2_scientificoverview.htm)

O autorovi| MUDr. Jan Blatný, Ph. D. Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Oddělení dětské hematologie e-mail: jblatny@fnbrno.cz

Ohodnoťte tento článek!