Wilsonova choroba

Titulní obrázek

Wilsonova choroba (synonymum hepatolentikulární degenerace) je vrozené, geneticky podmíněné onemocnění projevující se kombinací neurologické a interní symptomatologie, která je dána kumulací a toxickým účinkem mědi ukládané v CNS, játrech a dalších orgánech.

Klíčová slova

Wilsonova choroba • etiopatogeneze • genetika • epidemiologie • neurologická symptomatologie • interní projevy • léčba • prognóza

Základní definice

Wilsonova choroba (synonymum hepatolentikulární degenerace) je vrozené, geneticky podmíněné onemocnění projevující se kombinací neurologické a interní symptomatologie, která je dána kumulací a toxickým účinkem mědi ukládané v CNS, játrech a dalších orgánech. Pro diagnózu je určující klinický obraz, biochemické nálezy, změny při punkční jaterní biopsii potvrzující depozita mědi a genetické vyšetření. Při včasném záchytu a adekvátní terapii má onemocnění velmi dobrou prognózu.

Etiopatogeneze a epidemiologie

Onemocnění je autosomálně recesivně dědičné. Ke klinické manifestaci dochází pouze v homozygotním stavu, heterozygotní nositelé patologického genu jsou klinicky zdraví. Riziko postižení sourozenců nemocného je 25 %, při mnohočetném výskytu v rodině bývá postižena pouze 1 generace (horizontální typ dědičnosti). Výskyt genu je velmi častý, jeho frekvence je odhadována na 1 : 100-200 obyvatel; prevalence onemocnění je 1 : 30 000 obyvatel a zvyšuje se až pětinásobně v lokalitách s častými příbuzenskými sňatky.(1)

Lokus pro Wilsonovu chorobu je umístěn na dlouhém raménku 13. chromosomu (13q14.3). Mutovaný gen kódující P-typ ATPázy (ATP7B) je odpovědný za změnu v transportu mědi, která se projevuje poruchou exkrece mědi žlučí.(2) Chybění ceruloplazminu není součástí genetického defektu, gen pro ceruloplazmin je umístěn na 3., nikoliv 13. chromosomu.

Wilsonova choroba je řazena mezi lyzosomální onemocnění. Primární genetický defekt má za následek poruchu uvolňování mědi z jaterních lyzosomů do žluče a důsledkem je snížení exkrece mědi žlučí s kumulací mědi v játrech. Jaterní buňky nejsou schopny dále měď skladovat, ta se sekundárně hromadí i v dalších orgánech – zejména v mozku – a svým toxickým vlivem, který je vysvětlován oxidativním účinkem, vede k zániku buněk.(1, 3, 4)

Klinický obraz a varianty nemoci

Ke vzniku klinických projevů dochází nejčastěji mezi 15.-25. rokem, onemocnění se však může sporadicky manifestovat jak v dětském, tak i středně dospělém věku. Typickým projevem onemocnění dětského a časně adolescentního věku je jaterní postižení.(1, 5, 6) Jaterní forma může probíhat buď pod obrazem lehké akutní hepatitidy s dobrou prognózou, nebo pod obrazem fulminantního jaterního selhání končícího smrtí – není-li včas diagnostikováno a léčeno jaterní transplantací. Při podezření na Wilsonovu chorobu je proto důležitá podrobná rodinná anamnéza cílená na možnost jakékoliv jaterní choroby u sourozenců. V pozdní adolescenci a dospělosti je naopak typickým projevem manifestace onemocnění kombinovaná neurologická a interní symptomatologie.(3)

Neurologická forma

Neurologické projevy jsou dány lokalizační predilekcí depozit mědi, a proto bylo již dávno upuštěno od původního dělení hepatolentikulární degenerace na formu Wilsonovu a WesphallovuStrümpelovu podle převládající extrapyramidové nebo mozečkové symptomatologie.

Neurologické postižení začíná často plíživě změnou chování, poruchou nálady, deteriorací intelektových funkcí se zhoršením studijních či pracovních výsledků a neurologickou symptomatologií – naznačenou dysartrií a lehkým tremorem. V rozvinuté fázi onemocnění je pro Wilsonovu chorobu charakteristický kymácivý, někdy až třepotavý třes (flapping tremor). Jde o třes klidový, který se však zvýrazňuje při pokusu o pohyb nebo při emoci a stresové zátěži. Při jeho manifestaci se uplatňuje složka mozečkového i extrapyramidového postižení.

Mozečková symptomatologie je spojena s ataxií, která ovlivňuje pohybovou koordinaci jemné i hrubé motoriky a manifestuje se zejména poruchou chůze a sakadovanou řečí. Často je přítomný i nystagmus a v pokročilé fázi onemocnění se objevují i příznaky bulbární. Extrapyramidová symptomatologie je mnohdy dominujícím projevem klinického postižení. Vyjádřena je buď hypokinetickou, nebo hyperkinetickou (dyskinetickou) poruchou. U hypokinetické symptomatologie bývá vyjádřena rigidita spojená s bradykinezí a hypomimií, přítomna může být i mikrografie. Nejčastějším dyskinetickým projevem je dystonie, která v rozvinutém obraze Wilsonovy choroby téměř nikdy nechybí. Kombinací hypomimie a obličejové dystonie vzniká charakteristický výraz obličeje s tupým úsměvem až úšklebkem. Dystonie může postihovat i laryngeální svalstvo a způsobovat změnu hlasu -dysfonii až afonii.

Dystonické příznaky se mohou manifestovat na šíjovém svalstvu a vyvolávat torticollis, na axiálním trupovém svalstvu vedou ke stáčení trupu ke straně a vzad a k projevům lordotické dysbázie. Za nejzávažnější projev je považována dystonie na akrálním svalstvu končetin, která vede ke kontrakturám a v pokročilém stadiu choroby se podílí na imobilitě nemocného (Obr. 1).

Stresové situace dystonii zvýrazňují, v klidu se naopak jejich intenzita zmírňuje a ve spánku zpravidla mizí. Depozita mědi mohou vyvolávat i paretické projevy a vzácně vedou i k manifestaci symptomatických epileptických záchvatů. Charakteristickým projevem ukládání mědi v rohovce je KayserůvFleischerův prstenec, který patří k vedoucím klinickým příznakům onemocnění a u pacientů s rozvinutou neurologickou symptomatologií je přítomný u naprosté většiny nemocných. Lépe je viditelný štěrbinovou lampou, při pozorování prostým okem je mnohdy jen špatně postřehnutelný jako nesouvislý hnědozlatý prstenec na vnitřní straně limbu rohovky.

Psychické projevy spojené se změnou osobnosti, životního tempa a temperamentu, zvýšenou iritabilitou nebo anxietou a poruchy nálad s emoční labilitou patří téměř vždy k obrazu plně vyjádřené neurologické formy. Často se přidružují i poruchy kognitivní, které změnu psychického obrazu dotváří. Jen vzácně se manifestují i psychotické projevy a psychiatrická symptomatologie bývá jen výjimečně dominujícím projevem onemocnění.(1, 3, 5)

Jaterní forma

Iniciální jaterní postižení bývá přítomno u 20-30 % nemocných s Wilsonovou chorobou. Přibližně ve 2/3 těchto případů probíhá pod obrazem akutní hepatitidy, která odezní, a s latencí několika měsíců až let se rozvine i další neurologická symptomatologie. Fulminantní jaterní selhání je prvním a nesmírně závažným příznakem spojeným s dramatickým průběhem u dětských pacientů. K akutnímu jaternímu selhání může dojít i u dlouhodobě léčených nemocných, kteří léčbu náhle přeruší. Méně často probíhá onemocnění pod obrazem chronické aktivní hepatitidy s rychlou progresí, jejíž prognóza je rovněž závažná. Jaterní cirhóza je součástí klinického obrazu u všech dospělých nemocných s rozvinutou neurologickou formou, a proto někdy hovoříme o smíšené formě onemocnění.(3, 5, 6) Cirhóza se může vyvinout i bez předchozí jaterní symptomatologie.

Další klinická symptomatologie

Endokrinologická stigmatizace patří mezi charakteristické projevy Wilsonovy choroby. Charakteristickým projevem u neléčených dívek a žen je amenorea, případně poruchy menstruačního cyklu, které znemožňují otěhotnění. Pokud k němu dojde, bývá těhotenství zpravidla ukončeno spontánním potratem. Hormonální poruchy jsou reverzibilní a stav se normalizuje, pokud je Wilsonova choroba správně léčena. Onemocnění mohou provázet poruchy srdečního rytmu, časté je i poškození renálního parenchymu a přítomna může být i katarakta. V důsledku ukládání mědi v chrupavčitých tkáních se objevují předčasné degenerativní kloubní změny a popisován je i častější výskyt cholelitiázy. Nejzávažnější interní komplikací, která se může objevit při zahájení léčby nebo provází akutní jaterní selhání, je hemolytická anémie.(3)

Diagnostický postup

Diagnostika Wilsonovy choroby je založena na charakteristických 1. biochemických nálezech, na výsledcích 2. zobrazovacích metod a 3. neurofyziologických vyšetřeních a diagnózu v indikovaných případech doplňuje i výsledek 4. genetického vyšetření.

Biochemické nálezy

Screeningovým vyšetřením je stanovení hladiny ceruloplazminu a mědi v séru. Snížení hladiny ceruloplazminu je charakteristickým nálezem u Wilsonovy choroby. U 80 % nemocných je hodnota výrazně snížená až neměřitelná. Tento deficit je přítomný zejména u nemocných s vyjádřenou neurologickou symptomatologií, zatímco až 20 % nemocných převážně s jaterní formou onemocnění má hladinu ceruloplazminu normální nebo jen hraničně sníženou. Normální hladina ceruloplazminu tedy diagnózu Wilsonovy choroby nevylučuje. S lehce sníženou hladinou ceruloplazminu se naopak setkáváme u heterozygotních nosičů choroby, v preklinické asymptomatické fázi onemocnění nebo zcela nespecificky při diagnosticky odlišném onemocnění.

Měď v séru je z 90-95 % vázána na ceruloplazmin, a proto s jeho poklesem klesá i hladina mědi. Zvyšuje se naopak hladina tzv. volné (neceruloplazminové) mědi (> 2,0 µmol/l). Tato volná měď je proto významnějším diagnostickým kritériem než měď celková. Podstatnějším nálezem než hladina mědi v séru je její exkrece močí. Zvýšený obsah mědi v moči (>1,8 µmol/l/24 h) patří k charakteristickým a diagnosticky průkazným kritériím nemoci. Vylučování mědi močí výrazně stoupá po podání penicilaminu (> 5 µmol/l), a proto je jeho třídenní podávání v podobě penicilaminového testu používáno jako pomocné kritérium v diagnostice Wilsonovy choroby.(3, 5, 6) Běžně podávaným preparátem je Metalcaptase 300 mg s denní dávkou 3x 1 tbl.

Pro diagnózu určujícím nálezem je stanovení obsahu mědi v játrech punkční jaterní biopsií. Jde o výkon, který nemocné nezatíží a pro stanovení diagnózy má rozhodující význam. Patognomonické jsou hodnoty > 250 µg Cu/g sušiny jaterní tkáně.

Přínosným je i výsledek morfologického a elektronoptického vyšetření vzorku jaterní tkáně. Kvantitativní zvýšení mědi v játrech je přítomno i v preklinické fázi choroby a lehce zvýšené hodnoty mohou být přítomny u asymptomatických nosičů.(3, 6) Biochemická kritéria diagnózy jsou uvedena v Tab. Pomocným vyšetřením je test s radioaktivní mědí, kdy po jejím perorálním podání dochází k rychlejšímu vzestupu, vyššímu vrcholu a zejména k pomalejšímu poklesu značkované mědi v porovnání s normálními hodnotami.

Zobrazovací vyšetření

Nejdůležitější ze zobrazovacích metod je MR vyšetření. Patologické nálezy jsou přítomny až u 100 % nemocných s rozvinutou neurologickou formou onemocnění, u necelých 50 % nemocných s jaterní formou choroby a změny bývají přítomny i v preklinické asymptomatické fázi onemocnění. Tíže MR nálezu pouze částečně koreluje s výší klinického postižení. Přítomny jsou atrofie kortikálních struktur, mozečku i mozkového kmene. Abnormita signálu (hypointenzita v T1 váženém obrazu a hyperintenzita v T2 váženém obrazu) bývá nalézána nejčastěji v oblasti talamu a v mozkovém kmeni, vzácnější je postižení bílé hmoty.

U nemocných s převládající extrapyramidovou symptomatologií nacházíme nejvýraznější změny signálu v oblasti bazálních ganglií, připomínající tvář medvídka pandy.(1, 5) Progresivní neurologický nález v adolescenci může mít i výraznější abnormitu v MR obraze (Obr. 2). S reverzibilitou klinického obrazu při léčbě mohou MR změny ustupovat(1). Senzitivita CT nálezu je oproti MR vyšetření nižší. Přítomny bývají atrofické změny a ložiskové hypodenzity v oblasti talamu a bazálních ganglií.(7, 8)

Neurofyziologické metody

Neurofyziologická vyšetření mají pro diagnózu Wilsonovy choroby pouze podpůrný význam. EEG vykazuje zpravidla jen u části nemocných lehkou a nespecifickou abnormitu záznamu se zpomalením základní aktivity a výskytem drobných dysrytmií s výboji theta vln.(9) Přínosnější je vyšetření evokovaných potenciálů (EP), zvláště krátkolatentních kmenových sluchových (BAEPs) a dlouholatentních kognitivních (ERPs).

U BAEPs se objevuje chybění vlny IV-V, případně i alterace III. vlny, pro ERPs je charakteristickým nálezem prodloužení latence vlny P300, které bývá přítomno nejen u všech nemocných s neurologickým postižením, ale i u 1/2 nemocných s jaterní formou choroby a u části asymptomatických jedinců. Senzitivita tohoto vyšetření je srovnatelná s MR vyšetřením a jeho neinvazívnost a dostupnost umožňuje dlouhodobou monitoraci včetně sledování efektu léčby. Při ústupu klinické symptomatologie v průběhu terapie dochází ke zkracování až úpravě latence vlny P300.(10)

Genetické vyšetření

Molekulárně-genetické vyšetření je významným přínosem v diagnostice Wilsonovy choroby. V současné době je známo již více než 200 mutací genu, které způsobují značnou klinickou variabilitu onemocnění.(1) Přímá sekvenční analýza je pro variabilitu mutací značně finančně i časově náročná, v praxi se proto častěji využívá nepřímé vyšetření vazebného polymorfismu DNA markerů. Vyšetření je v současnosti využíváno zejména u atypických či asymptomatických nemocných, event. při screeningovém záchytu v rodinách a možná je i prenatální diagnostika. K vyšetření postačí 10 ml vzorku nesrážlivé krve odebrané do speciálních zkumavek s roztokem EDTA. Molekulárně-genetická analýza Wilsonovy choroby je dostupná nejen v některých zahraničních laboratořích, ale i ve vybraných pracovištích naší republiky. I v době progrese molekulárních metod však zůstává velmi důležitou součástí genetického vyšetření genetické poradenství.

Diferenciální diagnóza Wilsonovy choroby

Přítomnost extrapyramidové nebo mozečkové symptomatologie u nemocného mladšího 45 let by měla vždy vést k podezření na Wilsonovu chorobu a k indikaci všech dostupných vyšetření, která klinickou diagnózu potvrdí či vyloučí.(5) Diagnóza neurologické formy se zakládá na charakteristickém klinickém obraze, přítomnosti Kayserova-Fleischerova prstence a jaterní cirhózy. Podezření potvrzuje snížení hladiny ceruloplazminu a mědi v séru, zvýšení exkrece mědi močí; nejdůležitějším nálezem je kvantitativní zvýšení obsahu mědi v játrech při punkční jaterní biopsii. Diagnózu dokresluje nález zobrazovacích vyšetření (zejména MR), z neurofyziologických metod kognitivní EP. Ve sporných případech diagnózu může upřesnit molekulárně-genetické vyšetření.

V diferenciální diagnóze je v dětském věku nejzávažnější odlišit jinou příčinu akutního jaterního selhání. Při plně vyjádřené neurologické symptomatologii je diferenciální diagnostika snazší. V adolescentním věku je nutno odlišit dystonické projevy jiné etiologie (Hallervordenův-Spatzův syndrom, Niemannovu-Pickovu chorobu, případně metachromatickou leukodystrofii nebo Leighovu či Fahrovu chorobu) a diferenciálně diagnosticky zvážit i roztroušenou sklerózu mozkomíšní. V dospělosti je – kromě demyelinizačního postižení – nutno opět odlišit dystonické syndromy jiné etiologie a atrofické procesy mozečku s klinickým obrazem pozdní ataxie, které mohou být vzácně kombinovány i s extrapyramidovými projevy.

Léčba

V léčbě Wilsonovy choroby lze použít medikamentózní terapii vedoucí ke zvýšení exkrece mědi močí či stolicí, chirurgickou léčbu – transplantaci jater, dietní terapii a podpůrnou symptomatickou léčbu.

Medikamentózní léčba

Zvrat v nepříznivé prognóze nemocných přinesl objev penicilaminu, který tvorbou chelátu s mědí odstraňuje reverzibilní depozita mědi z tkání, vede k jejich uvolňování do oběhu a ke zvýšené exkreci močí. Vzhledem k tomu, že nasazení léčby vede k náhlému uvolnění extrémního množství mědi z CNS i ostatních orgánů, dochází u pacientů s neurologickou symptomatologií k přechodnému zhoršení klinického obrazu. Nutné je proto pozvolné nasazování léčby v průběhu několika měsíců (preparát Metalcaptase). Počáteční dávka by neměla převyšovat 300 mg/ den, léčbu postupně zvyšujeme do dosažení optimální dávky (900-1500 mg/den) a podáváme rozděleně ve 4 dílčích dávkách. Nezbytnou součástí léčby penicilaminem je podávání pyridoxinu.

Efekt léčby se objeví zpravidla v odstupu 3-12 měsíců. Na léčbu jsou rezistentní pouze nemocní v pokročilém stadiu choroby s ireverzibilními depozity mědi v CNS a těžkým neurologickým postižením, kterému zpravidla dominují dystonické kontraktury.(3) Určitou nevýhodou penicilaminu je možnost výskytu vedlejších účinků. K nejčastěji popisovaným úvodním nežádoucím účinkům patří alergická kožní reakce, agranulocytóza a trombocytopenie. V průběhu léčby se mohou objevit ledvinové komplikace včetně glomerulonefritidy, lupoidní reakce, myozitida a poruchy syntézy kolagenu. Vzácně může průběh onemocnění komplikovat aktivní hepatitida. Vyloučen není ani teratogenní účinek penicilaminu na plod, a proto se v těhotenství doporučuje dávku snížit na počátečních 300 mg/den.

Náhlé vysazení léku by mohlo vyvolat prudké zhoršení klinického stavu nemocné, někdy až obraz akutního jaterního selhání, a vést k závažnému ohrožení života matky i plodu. Nižší toxicitou a obdobným efektem jako penicilamin se vyznačuje trientin, doporučovaný v zahraničí jako lék první volby(1), jehož dostupnost je u nás zatím limitována. Nadějným preparátem je i ammonium tetrathiomolybdate (TM), blokující absorpci mědi nejen přijímané potravou, ale i endogenně vylučované při léčbě chelátovými preparáty. TM může zabránit přesunu mědi do CNS při počátku léčby a zamezit počátečnímu zhoršování klinického stavu.(1) Alternativní volbou léčby Wilsonovy choroby v našich krajinách, jejíž obliba se pozvolna zvyšuje, je terapie zinkem.(1, 11)

Mechanismus léčby je vysvětlován zvýšením odpadu mědi stolicí. Výhodou je jeho dobrá snášenlivost, v porovnání s penicilaminem má minimum nežádoucích účinků, pouze vzácně jsou popisovány zažívací obtíže. Nevýhodou je pomalý nástup účinku a některými autory je popisován i relativně nižší výsledný efekt léčby.(3) S výhodou může být použit u nemocných, kteří penicilamin nesnášejí pro nežádoucí účinky. Další možností je jeho kombinace s nízkými dávkami penicilaminu při zahájení léčby. Pro nepřítomnost teratogenních účinků je zinek metodou volby v těhotenství, a to v monoterapii nebo opět v kombinaci s nízkými dávkami penicilaminu či lépe trientinu. Doporučovanou formou při monoterapii je zincum sulfuricum v dávce 750 mg/den rozdělené do 3 dílčích dávek.

Konzervativní terapii penicilaminem i zinkem je nutno chápat jako celoživotní „substituční“ léčbu, která i přes finanční náročnost musí provázet pacienta celý jeho život.(3, 5)

Chirurgická léčba

Kauzální léčba transplantací jater je indikována u všech případů fulminantního jaterního selhání a využívána je zvláště v dětském věku. Není-li onemocnění včas a správně diagnostikováno a transplantace jater provedena jako urgentní výkon, je onemocnění ve všech případech smrtelné. Konzervativní léčba svým pomalým nástupem účinku nemá v těchto případech žádnou naději na úspěch. Optimální a nejrychlejší volbou je dárcovství heterozygotní matky či otce postiženého dítěte(12), dosud v literatuře nebyla zjištěna po provedené transplantaci recidiva onemocnění. Dochází k normalizaci ceruloplazminu i ke snížení exkrece mědi močí. V některých případech je popisován ústup až vymizení Kayserova-Fleischerova prstence.

V dospělosti je transplantace jater indikována pouze u nemocných s progredujícím jaterním selháním, které nereaguje na konzervativní léčbu. Ve všech ostatních případech je dávána přednost medikamentózní léčbě. Dosavadní výsledky ukazují, že po provedené transplantaci jater nebylo zaznamenáno výraznější zlepšení neurologické symptomatologie, a proto není indikována k ústupu neurologických obtíží.(3)

Dietní léčba

Nemocným je doporučována dieta se sníženým obsahem mědi v potravě: rýže, mořské ryby, mléko a mléčné výrobky včetně netučných sýrů, vejce, některé druhy zeleniny a ovoce. Zakázány jsou pro vysoký obsah mědi např. luštěniny, ovesné vločky, ořechy, tučné sýry, houby, drůbež, silná káva, čaj, kakao, čokoláda, přírodní víno, některé druhy koření a rozinky. Důležitým dietním opatřením je i nízký obsah mědi v pitné vodě. Obdobně jako medikamentózní léčbu je i dietní opatření nutné dodržovat po celý život, po stabilizaci stavu však můžeme volit liberálnější přístup v dietních opatřeních.(1, 3)

Symptomatická a podpůrná léčba

U případů s těžkou neurologickou symptomatologií a průvodními dystonickými projevy na akrech končetin je indikována aplikace botulotoxinu, extrapyramidové hypokinetické a dystonické projevy lze ovlivnit vysokými dávkami anticholinergik. Jako podpůrnou terapii cílenou i na zlepšení kognitivních funkcí lze použít nootropika v kombinaci s vazodilatancii. Doplňkem podávaného penicilaminu je vitaminoterapie skupiny B, zejména pyridoxin. U případů symptomatické epilepsie je plně indikována antiepileptická léčba.(1, 5)

Prognóza

Po zavedení účinné terapie penicilaminem a zinkem je Wilsonova choroba jednou z nejúspěšněji léčitelných metabolických onemocnění. S pokročilou neurologickou symptomatologií se dnes setkáváme již jen zcela výjimečně při pozdně stanovené diagnóze v době již vytvořených ireverzibilních depozit mědi v CNS. U naprosté většiny nemocných vede správně řízená léčba a dodržování dietních opatření k ústupu až vymizení neurologických projevů a onemocnění není u většiny nemocných žádným handicapem společenského, rodinného ani pracovního života.

1Prof. MUDr. Soňa Nevšímalová, DrSc.e-mail: snevsi@lf1.cuni.cz2doc. MUDr. Radan Brůha, CSc.1Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Neurologická klinika2Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, IV. interní klinika

*

Literatura

1. LeWITT, PH., BREWER, GJ. Neurological aspects of Wilson's disease. In BEAL, MF., LANG, AE., LUDOLPH, A. (Eds), Neurodegenerative disease. Neurobiology, pathogenesis and therapeutics. New York : Cambridge, 2005, p. 890-908.

2. TANZI, RE., PETRUKHIN, K., CHERNOV, I., et al. The Wilson's disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Nature Genetics, 1993, 5, p. 344-352.

3. MAREČEK, Z. Wilsonova choroba. Praha : Galén, 1996, 143 s.

4. ZUCKER, SD., GOLLAN, JL. Wilson's disease and hepatic cooper toxicosis. In ZAKIM, D., BOYWE, TD. (Eds), Hepatology. A Textbook of liver disease. Philadelphia : W. B. Sounders comp., 1996, p. 1405-1439.

5. NEVŠÍMALOVÁ, S. Wilsonova choroba. In RŮŽIČKA, E., ROTH, J., KAŇOVSKÝ, P. (Eds), Extrapyramidová onemocnění 2. Dyskinetické syndromy. Praha : Galén, 2002, s. 215-225.

6. MENKES, JH. Metabolic diseases of nervous system. In MENKES, JH., (Ed.), Textbook of child neurology. Baltimore : Williams and Wilkins, 1995, p. 29-151.

7. MENKES, JH. Heredodegenerative diseases. In MENKES, JH., SARNAT, HB., MARIA, BL. (Eds), Child Neurology. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2006, p. 163-226.

8. VYMAZAL, J., KVÍČALA, V., NEVŠÍMALOVÁ, S., MAREČEK, Z. Význam CT diagnostiky u Wilsonovy choroby. Čs Neurol Neurochir, 1982, 45, s. 148-153.

9. NEVŠÍMALOVÁ, S., MAREČEK, Z., ROTH, B. An EEG study of Wilson's disease. Findings in patients and heterozygous relatives. Electr Clin Neurophysiol, 1986, 64, p. 191-198.

10. MAREČEK, Z., BRŮHA, R., NEVŠÍMALOVÁ, S., VYMAZAL, J. Long term study of patients with Wilson's disease, and MRI, CT, EEG and EP study. Hepato-Gastroenterol, 1991, 11, p. 9-10.

11. HOOGENRAAD, TU. Paradigm shift in treatment of Wilson's disease: Zinc therapy now treatment of choice. Brain Dev, 2006, 28, p. 141-146.

12. ASONUMA, K., INOMATA, Y., KASAHARA, M., et al. Living related liver transplantation from heterozygote genetic carriers to children with Wilson's disease. Pediatr Transplant, 1999, 3, p. 201-205.

**

Ohodnoťte tento článek!