Zánětlivá reakce indukovaná mitochodriální patologií a migrace buněk

Souhrn

Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS) je autoimunitní, imunopatologické a neurodegenerativní onemocnění centrální nervové soustavy. Nové možnosti, jak léčebně ovlivnit průběh RS, vycházejí z nových poznatků, které významně mění pohled na patogenezi RS. Jedná se především o úlohu mitochondriálních patologií a oxidačního stresu jako příčiny zánětlivé reakce, která je prostřednictvím inflamasomu indukována prozánětlivými cytokiny IL-1ß a IL-18. Významnou protektivní úlohu vůči negativním důsledkům oxidačního stresu sehrává transkripční faktor Nrf-2, který zesiluje transkripci stovek genů s antioxidačními, protizánětlivými a cytoprotektivními účinky. Dimetylfumaráty zprostředkují svůj léčebný účinek u nemocných s RS právě stimulací Nrf-2. Autoreaktivní T-lymfocyty migrují ze sekundárních lymfatických orgánů, které jsou místem indukce imunopatologie, do CNS. Migrace je usměrněna chemokiny a jejich receptory v gradientu sfingosinfosfátu. Expozice léčivu fingolimodu vede k internalizaci receptorů pro sfingosinfosfát a následnému omezení výstupu lymfoidních buněk ze sekundárních lymfatických orgánů. Výsledkem je významné omezení poškozujícího zánětu u nemocných s RS.

Klíčová slova roztroušená skleróza • poškozující zánět • oxidační stres • transkripční faktor Nrf-2 • dimetylfumarát • migrace • chemokiny • sfingosinfosfát • fingolimod Summary

Krejsek, J. Inflammatory response induced by mitochondrial pathology and cell migration; targets of therapy in patients with multiple sclerosis Multiple sclerosis (MS) is autoimmune, immunopathological, and neurodegenerative disease of the central nervous system. The substantial progress in our understanding of MS pathogenesis is reflected in the new means of treatment. The role of mitochondrial pathology and oxidative stress as a cause of inflammatory response is fully recognized now. In the presence of oxidative stress, there is the assembly of inflammasome with subsequent production of pluripotent proinflammatory cytokines IL-1ß and IL-18. The very substantial role in the control of oxidative stress is deserved to Nrf-2 transcription factor which in the presence of oxidative stress is regulating transcription of several hundred genes with antioxidative, antiinflammatory and cytoprotective activities. Dimethylfumarate, which is a newly introduced drug to treat MS, is targeting Nrf-2 transcription factor. Autoreactive T-cells which are primed and activated in secondary lymphoid organs have to migrate into the brain to demonstrate their immunopathological activities. The egress of lymphoid cells from secondary lymphoid organs is regulated by chemokines and gradient of sphingosine phosphate. The exposure of lymphoid cells to fingolimode which is now approved as effective in treatment of MS is modulating the sphingosine phosphate receptors on immune cells thus inhibiting migration of autoreactive T-cells outside of lymphoid organs.

Key words multiple sclerosis • inflammation • oxidative stress • transcription factor Nrf-2 • dimethylfumarate • migration • chemokines • sphingosine phosphate • fingolimod

Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS) je autoimunitní, imunopatologické a neurodegenerativní onemocnění centrální nervové soustavy (CNS) s významnými negativními individuálními i společenskými dopady.(1) RS patří mezi nejlépe prozkoumané imunopatologické nemoci člověka. Důkazů pro toto tvrzení lze přinést několik. Možná nejdůležitější je, že nejvyšší prevalence RS je v nejrozvinutějších zemích světa s populací, která má evropský původ, a často se manifestuje ve společensky nejsilnějších vrstvách. RS je podrobně charakterizována klinicky, diagnóza se zásadně opírá o objektivizovatelné biomarkery (MRI). Existují obecně přijímané hodnotící systémy, které popisují důsledky RS pro jednotlivce (např. EDSS). Současné technologické postupy umožňují studovat patogenezi RS na molekulární a buněčné úrovni jak v in vitro systémech, tak především na zvířecím modelu experimentální autoimunitní encefalitidy (EAE). Ten je ostatně rozvíjen již od 30. let 20. století. Výsledkem desítky let trvajícího úsilí je popis patogenetických mechanismů do takové hloubky a šíře, že se před cca 15 lety mohly stát základem terapeutických postupů umožňujících poprvé účinně zasáhnout do pro pacienta nepříznivého přirozeného průběhu nemoci.(2) Z obecného pohledu, ale především s ohledem na možnosti léčebně ovlivnit RS jsou velmi žádoucí, často i pro dobře orientované specialisty, až překvapivě nové pohledy. V tomto přehledovém článku bychom chtěli stručně pojednat o novějších poznatcích o poškozujícím zánětu, jehož příčinou je oxidační stres či patologie mitochondrií. Tuto situaci vyhodnocuje tělo jako vážnou příčinu vnitřního poškození, DAMP (damage associated molecular patterns). Výsledkem je velmi komplexní, mnohoúrovňová odpověď, jejíž fundamentální součástí je aktivace transkripčního faktoru Nrf-2, který reguluje přepis genů s antioxidačními, protizánětlivými a detoxikačními účinky. Lék, dimetylfumarát, který prokázal v klinických studiích dobrou účinnost, moduluje právě transkripční faktor Nrf-2. Do jisté míry můžeme s aktivitou mitochondrií spojit i nově zaváděný teriflunomid, který blokuje v nich přítomný enzym dihydroorotátdehydrogenázu, jenž je klíčovou složkou syntézy pyrimidinů de novo. Blokování uvedeného enzymu významně tlumí mitotickou aktivitu a proliferaci lymfocytů. Aplikace teriflunomidu vede k účinnému tlumení poškozujícího zánětu u nemocných s RS.
Charakteristickým rysem obranného i poškozujícího zánětu je vysoká míra usměrněného pohybu buněk. Ten je řízen exogeními chemoatraktivními látkami tvořenými invadujícími patogeny. Do migrace buněk se významně zapojují i štěpné produkty aktivace komplementového systému C5a a C3a. Klíčové postavení v regulacích pohybu buněk bylo až donedávna přisuzováno systému malých proteinů, chemokinů a jejich receptorů. Novější poznatky poukázaly na skutečnost, že systém chemokinových regulací je významně doplněn o účinky chemoatraktivních látek lipidové povahy, které vytvářejí gradient sfingosinfosfátu, a jeho receptory. Dobrá léčebná odpověď u nemocných s RS na preparát fingolimod je zprostředkována právě modulací sfingosinfosfátových receptorů.(3)

Patologie mitochondrií a jejich úloha v patogenezi roztroušené sklerózy

Oxidativní fosforylace, která je nejefektivnějším způsobem zajištění energetických potřeb organismu, je zprostředkována enzymatickým aparátem lokalizovaným v mitochodriích. Mitochondrie představují zcela unikátní organely, které se významně odlišují od jiných vnitrobuněčných struktur. Je obecně přijímána hypotéza, že mitochondrie jsou endosymbiontem s původem v archebaktériích. To jasně vysvětluje jejich výlučné postavení. Za fyziologického stavu jsou procesy oxidativní fosforylace vedoucí k tvorbě ATP neoddělitelně spjaty s oxidačním stresem. Ten je však na mnoha úrovních kontrolován řadou antioxidačních systémů, které jsou přítomny v našich buňkách i v mimobuněčných prostorách. Mitochondrie tedy nepředstavují vážnější riziko. To se zásadně proměňuje, pokud z nějaké příčiny dojde k patologii mitochondrií. Patologie mitochondrií se může projevit jako nezvládnutý oxidační stres, na který musí organismus reagovat. Oxidačně redukční nerovnováha narušuje homeostázu, a vyvolává tak zprostředkovaně zánětlivou reakci. Oxidační stres může přímo aktivovat některé signální molekuly, např. transkripční faktory, a převést je z latentní formy do plně funkční podoby bez předchozí identifikace odpovídajících ligandů.(4) Stejně významná je skutečnost, že makromolekuly, tj. proteiny, lipidy i nukleové kyseliny, jsou chemicky modifikovány po expozici oxidačnímu stresu. Mozková tkáň je mimořádně citlivá na oxidační stres. Důvodem je vysoká energetická aktivita mozku, zprostředkovaná oxidativní fosforylací. Mozkové struktury jsou z větší části tvořeny strukturami odvozenými od lipidů, které jsou mimořádně vnímavé k oxidačnímu poškození. Z pohledu imunitního dozoru se po této chemické modifikaci proměňují z „bezpečných vzorů“ na signály poškození DAMP. Přítomnost DAMP je identifikována prostřednictvím receptorů PRR (pattern recognition receptors). Následuje aktivace vnitrobuněčných signálních systémů a sestavení multimolekulových komplexů. Prostřednictvím tzv. signalisomu je aktivován transkripční faktor NF?B a mitogenem aktivované kinázy. Výsledkem je jednak stimulace transkripce několika set genů s obecně prozánětlivými aktivitami, jednak je stimulován přepis genů pro interferony I. třídy, tj. interferony ?, ß, ?.(5) Dalším významným signálním komplexem, který je v buňce sestaven v odpovědi na přítomné DAMP, je inflamasom. Podmínkou sestavení inflamasomu je interakce mezi některou z cca 25 molekul z rodiny NOD-like receptorů (NLR) s vzorem DAMP. Receptory NLR jsou lokalizovány v cytoplazmě buněk. Nejvíce informací je o funkci inflamasomu obsahujícího NLRP-3. Ten identifikuje endogenní vzory DAMP i některé mikrobiální PAMP (pathogen associated molecular patterns) zvláště odvozené od intracelulárně parazitických baktérií. Postupně sestavovaný inflamasom NLRP-3 přes adaptorový protein ASC aktivuje latentní enzym prokaspázu-1. Aktivovaná kaspáza-1 v dalším kroku štěpí latentní formy proIL-1ß a proIL-18 za vzniku plně funkčních pluripotentních prozánětových cytokinů IL-1ß a IL-18. Tyto cytokiny sehrávají mimořádnou úlohu v regulacích obranného i poškozujícího zánětu.(6) Až donedávna bylo obecně přijímáno, že oxidační stres je důsledkem zánětlivé odpovědi. Do souvislosti byl dáván především s aktivitami NADPH oxidázy fagocytujících buněk. Nyní je zřejmé, že samotný oxidační stres může zánětlivou reakci sám přímo iniciovat několika způsoby. Již jsme zmínili přímou aktivaci signálních molekul v oxidačně redukční nerovnováze v buňce. Do kontroly oxidačního stresu se na úrovni buňky zapojuje bílkovina thioredoxin. Ta v nepřítomnosti oxidačního stresu vytváří dimer s molekulou proteinu vázajícího thioredoxin (TXNIP). Pokud je v buňce oxidačně redukční nerovnováha, tento dimer disociuje. Nedávno bylo zjištěno, že NLRP-3 interaguje s volnou molekulou TXNIP s následným sestavením inflamasomu, aktivací kaspázy-1 a tvorbou IL-1ß a IL-18.
Řešení oxidačního stresu způsobeného mitochodriální patologií věnuje buňka mimořádné úsilí s ohledem na závažné negativní dopady. Ty mohou být tak závažné, že cenou za vyřešení může být dokonce buněčná smrt. Je již dlouhou dobu známo, že poškozené mitochondrie jsou jednou z nejvýznamnějších příčin aktivace vnitřní cesty apoptózy. Poškozené mitochondrie uvolňují molekuly cytochromu c, který reaguje s APAF-1. Tak je sestaven apoptosom, který aktivuje kaspázu-9 a zahajuje programovanou smrt buňky, protože tento komplex aktivuje efektorovou kaspázu-3. Patologie mitochondrií se tímto způsobem vyřeší za cenu smrti buňky.(7) Řešení, které nevyžaduje buněčnou smrt, je tzv. mitofagie. Tento velmi komplexní proces je odvozen od autofagie, která je definována jako částečná autodigesce buněčných struktur s cílem překlenout pro buňku nepříznivé životní podmínky. Velmi stručně uvádíme, že patologická mitochondrie je v několika krocích složitě regulovaných biologických procesů obalena dvakrát biomembránou za vzniku autofagosomu. Takto zabalená mitochondrie je prostřednictvím cytoskeletálních struktur směrována k lyzosomům, se kterými splývá. Mitochondrie je ve vzniklé organele rozložena a připravena k recyklaci. Z pohledu imunity je významné, že v tomto procesu vznikají antigenní fragmenty, které jsou po vazbě na molekuly HLA prezentovány T-lymfocytům.(8) Třetí z komplexních odpovědí buňky na oxidačně redukční nerovnováhu je aktivace transkripčního faktoru Nrf-2. Transkripční faktor Nrf-2 vytváří za nepřítomnosti oxidačního stresu komplex s proteinem Keap-1. Tyto dimery jsou po ubikvitinaci směrovány k degradaci do proteasomu. Po vystavení oxidačnímu stresu se dimer Nrf-2- Keap-1 rozpadá. Transkripční faktor Nrf-2 je následně translokován do jádra buňky, kde spolu s nukleoproteiny CPB/p30 a bZIP reguluje přepis cca 600 genů, regulovaných přes ARE response elements. Převažující aktivity produktů těchto genů směřují k odstranění důsledků oxidačního stresu, vykazují protizánětlivé působení a mají obecně detoxikační a homeostatické účinky. Homeostatické působení transkripčního faktoru Nrf-2 lze právem považovat za imunobiologicky fundamentální. Není bez zajímavosti, že transkripční faktor Nrf-2 je přirozeně stimulován látkami polyfenolické povahy, které jsou přítomny např. v zeleném čaji (katechiny, epigalaktokatechin), červeném víně (resveratroly) a obecně v barevném ovoci či zelenině. Z tohoto příkladu můžeme vidět, že již máme konkrétní důkazy na molekulární úrovni, jak působí zdraví prospěšná strava(9) (Obr. 1).
Chemicky poměrně jednoduchá sloučenina dimetylfumarát aktivuje transkripční faktor Nrf-2 se všemi výše zmíněnými pozitivními důsledky pro zdraví. Tlumením oxidačního stresu zasahuje do imunopatologických procesů jak přímo, tak omezením tvorby DAMP. Dimetylfumarát je již delší dobu používán v Německu k léčbě psoriázy, která je, stejně jako RS, považována za imunopatologické onemocnění s dominancí abnormálních aktivit subsetů Th1 a Th17. Náhodné zlepšení průběhu RS u nemocných s psoriázou léčených dimetylfumarátem bylo vítanou „serendipitou“, která dala základ rozsáhlejšímu testování léčebných účinků u nemocných s RS. Výsledky byly až nečekaně dobré a dimetylfumarát významně obohatil dnešní možnosti léčebného ovlivnění RS.

Enzymová výbava mitochondrií jako terč léčby u nemocných s RS

Mitochondrie obsahují řadu enzymů, které se uplatňují v mnoha metabolických procesech buňky. Jedním z nich je dihydroorotátdehydrogenáza (DHODH). Tento enzym katalyzuje významný krok v biosyntéze pyrimidinů de novo. Jeho blokováním je tvorba pyrimidinů omezena. Relativní nedostatek pyrimidinů v buňce způsobí zastavení buněčného cyklu v kontrolním bodě v rámci G1 fáze. Buňka přejde do klidové fáze G0. Takto se nedostatek pyrimidinů projevuje v rychle proliferujících buňkách, především v T- a B-lymfocytech stimulovaných antigeny. Pomalu se dělící buněčné elementy nejsou ve své proliferaci zastaveny, protože jejich potřeby jsou pokryty „šetřící“ biosyntézou pyrimidinů. V klinické praxi byl úspěšně ověřen selektivní účinek teriflunomidu, aktivního metabolitu leflunomidu, který blokuje enzym dihydroorotátdehydrogenáza. Jeho aplikace významně snížila intenzitu poškozujícího zánětu u nemocných s RS interferencí s proliferační aktivitou T- a B-lymfocytů. Je samozřejmé, že působení teriflunomidu není selektivní. Působí také na normální aktivity T-a B-lymfocytů. Kromě interference s biosyntézou DNA a RNA zasahuje teriflunomid také do dalších významných dějů v buňce, které vyžadují přítomnost pyridinů. Jde zejména o syntézu fosfolipidů, proteinů a také glykosylaci lipidů. Teriflunomid je schopen inhibovat proteinové kinázy a cyklooxygenázu-2.(10) S ohledem na výše zmíněnou selektivitu však jeho podání až na výjimky nevede k imunosupresi, která by byla klinicky významná. Krátkodobé studie také ukazují, že aplikace teriflunomidu nezvyšuje riziko nádorového bujení. Aplikace teriflunomidu podle klinických studií neovlivňuje negativně odpověď na aktivní imunizaci proti viru chřipky.
Teriflunomid představuje významné rozšíření možností, jak ovlivnit poškozující zánět u nemocných s RS. Rozsáhlé klinické zkušenosti a údaje, které lze odvodit z jeho mateřské látky, leflunomidu, ukazují na malé riziko vedlejších účinků. Samozřejmostí je vyloučení těhotenství.

Regulace usměrněného pohybu buněk jako terč léčby u nemocných s RS

Obranná i poškozující zánětlivá reakce vyžaduje akumulaci buněčného substrátu. Pro jeho uskutečnění je zapotřebí splnit řadu nutných podmínek. Buněčné elementy musí být aktivovány a musí proměnit svoje adhezní vlastnosti, které umožní jejich přilnutí na povrchy aktivovaných endotelových buněk nebo na molekuly mezibuněčné hmoty. Pouze adherované buněčné elementy se mohou pohybovat. Usměrněný pohyb buněk zánětu je určen gradientem chemoatraktivních látek, které stimulují odpovídající receptory na migrujících buňkách. Imunitní buňky odpovídají pohybem na velmi rozmanité podněty, které jsou tvořeny jednak invadujícími mikroorganismy, jednak jsou endogenní povahy. Až donedávna byla největší pozornost věnována exogenním i endogenním chemoatraktivním látkám proteinové povahy. Jsou produkovány bakteriálními patogeny. Poškozující zánět však zásadně reguluje rozsáhlá skupina malých cytokinů, které označujeme jako chemokiny. Chemokiny ve většině případů vykazují také prozánětlivé aktivity. Znalost chemokinů je velmi podrobná především s ohledem na skutečnost, že některé chemokinové receptory sehrávají významnou úlohu jako koreceptory pro vstup HIV-1. Je definováno 49 typů chemokinů, které dále členíme podle pozice cysteinových zbytků na chemokiny C-X-C, kde X znamená vloženou aminokyselinu mezi cysteinové zbytky, a chemokiny C-C, kde cysteinové zbytky spolu sousedí. Chemokiny prokazují svoji biologickou aktivitu prostřednictvím plně definovaných receptorů C-X-CR1 až 7 a C-CR1 až 11. Tyto receptory jsou prostřednictvím vnitrobuněčných G proteinů spojeny se signálními drahami, které mimo jiné proměňují buněčný skelet a zajišťují tak pohyb buněk. Prostřednictvím této komplikované soustavy chemokinových molekul a chemokinových receptorů lze zajistit poměrně selektivní akumulaci buněk obranného i poškozujícího zánětu.
Bylo překvapením, že chemokinový systém regulace buněčného pohybu je funkčně spojen s dalším komplikovaným regulačním systémem pohybu buněk, jehož základem jsou lipidové molekuly. Jedná se konkrétně o sfingosinfosfát a receptory pro tuto molekulu, které jsou označovány jako S1P. Sfingosin vzniká přeměnou ceramidu, který je buď tvořen de novo nebo vzniká přeměnou sfingomyelinu. Sfingosin musí být fosforylován, aby projevil své biologické účinky. Receptory pro sfingosinfosfát se podílejí na migraci lymfocytů, dendritických buněk a buněk endotelu. Sehrávají významnou úlohu v buněčné proliferaci, organizaci cytoskeletu, angiogenezi a při vývoji nervové tkáně. Receptory S1P1, S1P2 a S1P3 jsou vyjádřeny na buňkách většiny tkání. Receptor S1P4 je preferenčně vyjádřen na imunocytech a receptor S1P5 se nachází v CNS na oligodendrocytech, neuronech a astrocytech.(11) Obecně lze konstatovat, že v uzlinách se vyskytuje vysoká koncentrace sfingosinfosfátu, kdežto v tkáních je koncentrace nízká. Sfingosinfosfát po vazbě na odpovídající receptor T-lymfocytů, které označujeme jako centrální paměťové, zajistí, aby tyto buňky začaly migrovat v gradientu chemokinu CCL-21, který je také zvaný „Exodus“. Chemokin CCL-21 je navázán na molekuly mezibuněčné hmoty. Lymfocyt TCM interaguje s CCL-21 prostřednictvím receptoru CCR7. Výsledkem je výstup TCM T-lymfocytů z uzliny. Je obecně přijímáno, že populace TCM T-lymfocytů představuje u nemocných s RS autoreaktivní elementy.
Při hledání přírodních látek, které by se mohly stát základem pro vývoj nových imunosupresiv, byla v entomofágní houbě Isaria sinclairii objevena látka zvaná myriocin. Z ní je odvozeno léčivo označované jako fingolimod. Fingolimod je strukturně podobný sfingosinfosfátu. Musí být také fosforylován, má-li se funkčně projevit. Váže se na receptor pro sfingosinfosfát imunocytů v lymfatických uzlinách. Jeho interakce však má zcela opačný účinek, než má vazba sfingosinfosfátu. Fingolimod fosfát představuje pro receptory výrazný agonistický podnět, který vede k internalizaci receptorů a jejich degradaci. U T-lymfocytů TCM se následně uvolňuje vazba mezi CCL-21 a chemokinovým receptorem CCR7. Výsledkem je zadržení lymfocytů v sekundárních lymfatických tkáních. Jsou s nimi zadrženy i autoreaktivní T-lymfocyty. Tímto způsobem je vysvětlován pozitivní léčebný účinek fingolimodu u nemocných s RS. Celá věc bude daleko komplikovanější. Do regulací sfingosinfosfátového gradientu zasahují i další činitele. Je degradován enzymaticky působením S1P hydrolázy. Pro plnou aktivitu tohoto enzymu je zapotřebí S1P lyáza, která má jako kofaktor vitamín B6. Výsledkem je opět regulace výstupu lymfoidních elementů ze sekundárních lymfatických tkání. Zapojení vitamínu B6 do těchto regulací je jistě nejenom zajímavým jevem, ale má i praktické medicínské důsledky (Obr. 2).
S ohledem na chemickou strukturu proniká fingolimod do CNS, kde kromě modulace poškozujícího zánětu sehrává zřejmě významnou úlohu také v procesech neuroreparace. Sfingosinové receptory se nacházejí na neuronech. Jejich prostřednictvím jsou regulovány procesy neurogeneze, migrace progenitorů, přežívání neuronů. Fingolimod prokazuje účinek na obnovu neuronů a ochranu a obnovu funkce synapsí. Receptory pro sfingosinfosfát jsou vyjádřeny na oligodendrocytech, kde sfingosinfosfát řídí migraci, diferenciaci a přežívání těchto elementů. Fingolimod vykazuje podobné účinky a uplatňuje se tak v procesech remyelinizace. Astrocyty po aktivaci prostřednictvím sfingosinfosfátových receptorů proliferují, migrují a tvoří růstové faktory. Fingolimod tlumí tvorbu prozánětových působků a inhibuje astrogliózu. V případě mikroglií fingolimod tlumí jejich aktivaci a prozánětové působení.(12) Závěr

Výzkumy posledních let ukazují, že patogenetické mechanismy vedoucí k RS jdou daleko za naše předchozí představy, že tato nemoc je zprostředkována autoreaktivními T-lymfocyty a deregulací imunoregulačních subsetů T-lymfocytů.(13, 14, 15) V klinické praxi již osvědčené léky, které modulují oxidační stres, jeho následky a migraci buněk, ukazují, že fundament poškozujícího zánětu u RS musíme hledat daleko hlouběji v samotné biologii buňky i v jejím ovlivnění vnějším světem cestou epigenetických mechanismů.(16) Prohlášení: autor se podílel na honorované přednáškové a konzultační činnosti pro firmy Novartis a Biogen Idec.

Literatura

1. AMOR, S., WOODROOFE, MN. Innate and adaptive immune responses in neurodegeneration and repair. Immunol, 2013, 141, p. 287–291.
2. BUZZARD, KA., BROADLEY, SA., BUTZKUEVEN, H. What do effective treatments for multiple sclerosis tell us about the molecular mechanisms involved in pathogenesis? Int J Mol Sci, 2012, 13, p. 12665–12709.
3. CROSS, AH., NAISMITH, RT. Established and novel disease-modifying treatments in multiple sclerosis. J Intern Med, 2014, 275, p. 350–363.
4. BRIGELIUS-FLOHÉ, R., FLOHÉ, L. Basic principles and emerging concepts in the redox control of transcription factors. Antioxid Redox Signal, 2011, 15, p. 2335–2381. 5. RANSOHOFF, RM., BROWN, MA. Innate immunity in the central nervous system. J Clin Invest, 2012, 122, p. 1164–1171.
6. SAVAGE, CD., LOPEZ-CASTEJON, G., DENES, A., BROUGH, D. NLRP3-inflammasome activating DAMPs stimulate an inflammatory response in glia in the absence of priming which contributes to brain inflammation after injury. Front Immunol, Sep 18, 3:288. eCollection 2012.
7. ROSELLO, A., WARNES, G., MEIER, UC. Cell death pathways and autophagy in the central nervous system and its involvement in neurodegeneration, immunity and central nervous system infection: to die or not to die – that is the question. Clin Exp Immunol, 2011, 168, p. 52–57.
8. BHATTACHARYA, A., EISSA, NT. Autophagy and autoimmunity crosstalks. Front Immunol, 2013, Apr 15,4:88. doi: 10.3389/fimmu.2013.00088. eCollection 2013. 9. GOLD, R., LINKER, RA., STANGEL, M. Fumaric acid and its esters: An emerging treatment for multiple sclerosis with antioxidative mechanism of action. Clin Immunol, 2012, 142, p. 44–48.
10. OH, J., O’CONNOR, PW. Teriflunomide in the treatment of multiple sclerosis: Current evidence and future prospects. Ther Adv Neurol Disord, 2014, 7, p. 239–252. 11. CHEN, SJ., WANG, YL., FAN, HCH., et al. Current status of the immunomodulation and immunomediated therapeutic strategies for multiple sclerosis. Clin Dev Immunol, 2012, 2012, 970789. doi: 10.1155/2012/970789. Epub 2011 Dec 6.
12. PELLETIER, D., HAFLER, DA. Fingolimod for multiple sclerosis. N Engl J Med, 2012, 366, p. 339–347.
13. WALSH, JT., WATSON, N., KIPNIS, J. T cells in the central nervous system: messengers of destruction or purveyors of protection? Immunol, 2013, 141, p. 340–344. 14. BARCIA, C., Sr, MITXITONERA, I., CARRILLO-DE SAUVAGE, MA., et al. Imaging the microanatomy of astrocyte-T-cell interactions in immune-mediated inflammation. Front Cell Neurosci, 2013, Apr 30, 7:58. doi: 10.3389/fncel.2013.00058. eCollection 2013. 15. WRAITH, DC., NICHOLSON, LB. The adaptive immune system in disease of the central nervous system. J Clin Invest, 2012, 122, p. 1172–1179.
16. KOCH, MW., METZ, LM., KOVALCHUK, O. Epigenetic changes in patients with multiple sclerosis. Nature Reviews/Neurology, 2013, 9, p. 35–43.

e-mail: jan.krejsek@fnhk.cz

O autorovi| Prof. MUDr. Jan Krejsek, CSc. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové, Ústav klinické imunologie a alergologie, Fakultní nemocnice Hradec Králové

Obr. 1 Mechanismus účinků transkripčního faktoru Nrf-2 Identifikace exogenních signálů PAMP a endogenních signálů DAMP receptory TLR nebo identifikace oxidačního stresu prostřednictvím receptoru NLR vede k stimulaci přepisu genů s obecně prozánětlivými aktivitami, sestavení inflamasomu a produkci IL-1ß a IL-18. Poškozená mitochondrie, jako hlavní zdroj oxidačního stresu, je odstraněna procesem mitofagie. Transkripční faktor Nrf-2 se v přítomnosti oxidačního stresu uvolňuje z adaptorových proteinů Keap1 a Cul. Následně je translokován do jádra buňky, kde spolu s dalšími regulačními proteiny stimuluje přepis cca 600 genů s antioxidačními, protizánětlivými a cytoprotektivními účinky. Léčebné účinky dimetylfumarátu jsou zprostředkovány aktivací transkripčního faktoru Nrf-2.
Obr. 2 Mechanismus působení fingolimodu Pro výstup lymfoidních elementů ze sekundárních lymfatických orgánů je nezbytná složitá souhra chemokinů a gradientu sfingosinfosfátu. Sfingosinfosfát po vazbě na receptor umožňuje regulované uvolnění T-lymfocytů (centrálních, paměťových) z uzliny prostřednictvím chemokinového receptoru CCR7, který interaguje s chemokinem CCL21 (Exodus). Receptor pro sfingosinfosfát je po vazbě fingolimodfosfátu internalizován. T-lymfocyt se následně uvolňuje z interakce mezi CCR7 a CCL21. Je mu tak zabráněno opustit sekundární lymfatické orgány. Důsledkem je zabránění vstupu autoreaktivních T-lymfocytů do CNS. Takto je vysvětlován léčebný účinek fingolimodu.

Ohodnoťte tento článek!