Zásady paliativní chemoterapie

Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.

Interní hematoonkologická klinika, FN Brno-Bohunice

Klíčová slova

 

chemoterapie • kurativní • adjuvantní • neoadjuvantní • paliativní • remise • bezpříznakové období • celkové přežití

 

Chemoterapie je široký farmakologický pojem. Znamená podávání léků, které jsou produkty chemické syntézy. Chemoterapeutika se tedy používají jak k léčbě onkologických, tak k léčbě jiných (bakteriálních, plísňových, virových a parazitár ních) onemocnění.

V onkologii se pod pojmem chemoterapie rozumí podávání léků s cytotoxickým účinkem, ať již jsou původu syntetického či jde o deriváty přírodních látek získa ných z rostlin či z plísní, tak jak o nich bylo hovořeno v předchozí kapitole.

Cílem kapitoly je stručně a přehledně informovat o tom, jak velký je léčebný potenciál che moterapie u jednotlivých chorob.

Nejprve však připomeneme význam několika pojmů pro vymezení cílů chemo terapie. Každý lékař, který indikuje chemoterapii, by si měl uvědomit a nakonec i písemně formulovat do dokumentace pacienta, jaký je cíl podávané chemoterapie, tedy čeho chce léčbou dosáhnout a za jakou cenu. Tato rozvaha může někdy nakonec změnit jeho názor na intenzitu chemoterapeutického postupu. Miska vah se musí vždy při klonit na stranu přínosu léčby pro pacienta a ne na stranu nežádoucích účinků che moterapie a výsledného snížení kvality života. Snížením kvality života nutno rozu mět nejen vlastní nežádoucí účinky léčby, ale i cesty nemocného do nemocnice a pobyty v ní.

Základní pojmy související s aplikací chemoterapie a s hodnocením léčebné odpovědi

 

Záměr podání chemoterapie

 

Kurativní chemoterapie

Kurativní chemoterapie si klade za cíl vyléčení nemocného. Naděje na vyléčení je vykoupena dočasným snížením kvality života. Chemoterapie s kurativním cílem se podává nemocným s akutní leukémií, Hodgkinovou chorobou, nehodgkinskými maligními lymfomy vysokého stupně malignity nebo pacientům s nádorem varlat a choriokarcinomem.

Adjuvantní chemoterapie

Adjuvantní léčbou rozumíme podávání cytostatik nemocným, u nichž byl chirur gicky odstraněn nádor až do zdravé tkáně a u nichž není další nádorová tkáň do stupnými diagnostickými postupy prokazatelná. Předpokládá se však existence mikrometastáz, které by tato adjuvantní léčba měla zničit.

Pozor, adjuvantní léčba se nepodává u všech typů nádorů a všem pacientům, ale pouze tam, kde její význam byl prokázán srovnávacími klinickými studiemi, jako například u karcinomu prsu a karcinomu tlustého střeva ve stadiu Dukes C. Pokud průkaz přínosu adjuvantní léčby není, jako například u karcinomu plic, je nutno na chemoterapii v této indikaci pohlížet jako na léčbu experimentální. Ta by měla pro bíhat jen v rámci klinických studií.

Je otázkou, zda má být experimentální léčba financována zdravotní pojišťovnou, nebo z jiných zdrojů (granty). Ve státech západní Evropy a Ameriky se zásadně rozlišují standardní léčebné postupy, prověřené klinickými studiemi, které hradí zdravotní pojišťovny, a dále experimentální postupy, jejichž přínos zatím nelze ještě doložit velkými studiemi III. fáze. Experimentální postupy jsou však placeny z jiných zdrojů. V naší republice zatím zdravotní pojišťovna společně s odbornými společnostmi nedefinovala postupy, které považuje za standardní, a limitaci léčby provádí ekonomickou formou.

Neoadjuvantní léčba

Neoadjuvantní léčbou rozumíme podání cytostatik před vlastní operací nádoru. Neoadjuvantní léčba má za cíl zmenšit lokálně pokročilý tumor před chirurgickou léčbou a zničit případné mikrometastázy. Hlavním cílem neoadjuvance je ale učinit ne operabilní tumor operabilním. Vedlejším účinkem je někdy také snížení četnosti pooperačních recidiv v místě tumoru.

Paliativní chemoterapie

Paliativní chemoterapie zmenšuje tumor a vede ke zmírnění příznaků způsobe ných nádorem. Cílem je tedy zlepšení kvality života nemocného, někdy také pro dloužení života, ne však úplné vyléčení. Paliativní indikace chemoterapie je v onkologii nejčastější. Kurativních indi kací chemoterapie je celkem málo, viz výše, a v ostatních případech jde o adju vantní nebo paliativní léčbu. Paliativní chemoterapie by neměla svým způsobem podání ani svými nežádoucími účinky zhoršovat kvalitu života nemocného.

Bolest, dušnost a jiné symptomy se zmenší, pokud chemoterapie zmenší nádor. A ačkoliv chemoterapie život neprodlouží, přece jen pacientovi prospěje, když na příklad zmenšením nádorové masy obnoví průchod bronchu nebo střeva. Redukcí velikostí tumoru se zmenší bolest, odstraní se hyperkalcémie nebo jiné metabo lické abnormality, ale i paraneoplastické projevy. Paliativní chemoterapie může odstranit tlak tumoru na životně důležité orgány. Domníváme se, že analgetický účinek chemoterapie není přímo úměrný redukci nádorové masy. Někdy je pozorován analgetický účinek bez zjevné změny tumoru. Příčina bude zřejmě v ovlivnění lokální sekrece cytokinů vyvolávajících bolest.

Hodnocení léčebné odpovědi

 

Kompletní remise

Kompletní remise je definována jako úplné vymizení známek tumoru při použití všech dosažitelných vyšetřovacích metod. Kompletní remise tedy obvykle zna mená prodloužení života.

Parciální remise

Parciální remise je definována obvykle jako 50% zmenšení nádoru. U parciální remise je však sporné, zda tento léčebný efekt povede k delšímu přežití nemoc ného. Dočasné zmenšení tumoru může jen povzbudit proliferaci klidových nádoro vých buněk a ne vždy musí být spojeno s prodloužením života.

Bezpříznakové období (event free survival)

Interval je vymezen ukončením chemoterapie a časem progrese nemoci. Používá se obvykle v případě, že pacienti nesplňují kritéria kompletní ani parciální remise.

Celkové přežití (overall survival)

Udává interval od stanovení diagnózy do úmrtí. Jeho změny nemusí jít ruku v ruce se zlepšením kvality života. Z uvedeného vyplývá nutnost hodnotit i vliv léčby na kvalitu života, neboť vliv chemoterapie na kvalitu života by měl být jed ním z důležitých faktorů při rozhodování o její aplikaci.

 

Rozdíly v léčebném potenciálu chemoterapie u různých typů nádorů

 

Nádory se liší v senzitivitě na chemoterapii. Některé typy odpovídají výborně a část z nich lze chemoterapií zcela vyléčit. Jiná maligní onemocnění odpovídají na chemoterapii méně, takže chemoterapie zde pomůže jen dočasně. Mnohé ma ligní choroby jsou chemorezistentní a cytostatická léčba dosáhne měřitelné léčebné odpovědi jen u několika procent léčených. Tabulka 1 se snaží schematicky roz dělit maligní onemocnění dle chemosenzitivity do tří skupin. Kromě histologické diagnózy a histopatologického gradingu záleží efektivita také na dalších faktorech, které jsou uvedeny v dalších odstavcích.

Do I. skupiny jsou zařazeny maligní choroby potenciálně vyléčitelné chemotera pií nebo nádory, u nichž chemoterapie zásadně prodlužuje život.

Do II. skupiny jsou zařazeny maligní choroby, které již nejsou vyléčitelné che moterapií. Paliativní chemoterapie může u několika desítek procent pacientů této skupiny zlepšit kvalitu jejich života, a dokonce jej někdy i prodloužit.

Do III. skupiny jsou začleněny maligní choroby odpovídající na chemoterapii velmi málo, řádově v několika procentech. Vliv chemoterapie na prodloužení ži vota není prokazatelný. U několika typů nádorů lze diskutovat, zda je uvádět v II., nebo ve III. skupině.

 

Další faktory ovlivňující účinnost paliativní chemoterapie

 

Celková fyzická zdatnost (performance status)

Fyzická zdatnost a efekt chemoterapie spolu souvisí. S klesající fyzickou zdat ností mizí i přínos chemoterapie. Fyzická zdatnost pacienta má tedy předpovědní hodnotu pro rozhodování o podání či nepodání chemoterapie. K usnadnění ko munikace byly proto vytvořeny klasifikační systémy, z nichž dva uvádíme v Tab. 2.

Do klinických studií, které prokázaly alespoň okrajový efekt chemoterapie u ná dorů druhé skupiny, byli zařazeni převážně pacienti dobré celkové fyzické zdat nosti (I. nebo II. stupně WHO nebo více než 80 % Karnofského indexu).

Stav výživy

Přítomnost kachexie je velmi nepříznivým faktorem pro efekt chemoterapie. Klinické studie prokázaly, že cytostatická léčba přináší větší užitek pacientům s normální výživou než nemocným se známkami malnutrice.

Věk

Ve vyšším biologickém věku je tolerance chemoterapie horší. S přibývajícími roky se snižuje dřeňová rezerva a klesá také tolerance dalších orgánů vůči chemo terapii. Vzhledem k rozdílu biologického a chronologického věku nelze určit hra nici, od které lze považovat chemoterapii za nevhodnou. Nicméně biologický věk pacienta nutno vzít v úvahu při rozhodování o indikaci chemoterapie.

Je pochopitelné, že chemoterapii raději podáme pacientovi vyššího věku s nádo rem I. skupiny senzitivním na chemoterapii, a spíše nepodáme pacientovi s nádo rem II. či III. skupiny málo senzitivním na chemoterapii. Vždy musíme vážit pří nos a negativní důsledky léčby.

Pokud je ovšem nádor hormonálně dependentní (karcinom prostaty, prsu, lymfo proliferativní choroby), tak s aplikací hormonů neváháme ani ve vyšším věku.

Délka terapie

Pokud již přikročíme k paliativní léčbě nádorů II. a III. skupiny, je zásadním po žadavkem pečlivě monitorovat účinek léčby. Doporučuje se po 6 týdnech, nejpo zději po 2 měsících zhodnotit léčebnou odpověď. Pokud se během chemoterapie zmenšily symptomy, zlepšila fyzická zdatnost a zmenšila nádorová masa, pak je oprávněné v chemoterapii pokračovat. Pokud však po 2 měsících léčby přínos chemoterapie není patrný, měla by být ukončena.

Je také otázkou, jak dlouho aplikovat paliativní chemoterapii v případě léčebné odpovědi. Zde je odpověď ještě obtížnější. Obecně lze doporučit ukončit chemote rapii v době takzvané maximálně dosažitelné léčebné odpovědi, což obvykle ne bývá více než 6 měsíců léčby. Dalším důvodem k ukončení chemoterapie je pro grese choroby při chemoterapii.

U některých chemosenzitivních nádorů (karcinom prsu, testikulární karcinom) je přínosná paliativní léčba druhé linie (jiná kombinace cytostatik při selhání první). U chemorezistentních nádorů (Grawitzův tumor, karcinom žaludku, pan kreatu nebo tlustého střeva) případná změna cytostatik nepomůže a paliativní léčba druhé linie se při selhání první linie standardně nepoužívá. Zda některé nové léky (irinotekan, gemcitabin) budou přínosem pro tyto indikace, není zatím jasné. Toto je třeba si uvědomit a neobtěžovat pacienta ani pojišťovny zbytečnou chemoterapií.

Spolurozhodování pacienta o chemoterapii

 

Pacient má právo spolurozhodovat o léčbě a být plně informován o jejím efektu i nežádoucích účincích, pokud má o tyto informace zájem. Každý člověk ví, že jednou musí umřít, a chce zemřít důstojně. Jenže pod pojmem důstojně si každý představuje něco jiného. Někdo si pod tímto pojmem představuje nevzdávat se, ne polevovat v protinádorové léčbě, i když pravděpodobnost jejího efektu je mini mální. Jiný člověk zase preferuje klid a pouze symptomatickou léčbu. Přání infor movaného pacienta je pro lékaře závazné.

Z praxe můžeme říci, že naši pacienti jsou mnohem méně vzdělaní v otázkách zdraví a nemoci než pacienti v západní Evropě či USA a jen málo z našich pa cientů je schopno dostatečně komunikovat s lékařem o nemoci tak, jak to lze vidět v západních zemích. Někteří pacienti snad ani netouží znát vše o své nemoci. Po obsáhlé informaci, kdy ošetřující lékař vylíčí pacientovi možnosti a zeptá se ho na jeho volbu, pacient ukončí rozhovor otázkou: A co mi, pane doktore, doporučujete vy? A opět je rozhodování na lékaři. Přeje-li si to pacient, tak lékař musí vystupovat v roli dominantní osoby, které pacient důvěřuje, a lékař musí na sebe převzít rozhodování za pacienta. Na druhé straně však musí lékař také umět vystupovat v roli rovnocenného partnera pacienta a rozhodnutí nechat na informovaném pacientovi, preferuje-li pacient tento způsob komunikace.

Pacient by měl být informován o skrovných a omezených možnostech paliativní chemoterapie u některých typů nádorů (karcinom pankreatu, metastatický karci nom tlustého střeva). Je pochopitelné, že pacientova volba, zda chce, či nechce che moterapii, bude záviset na informaci, kterou od lékaře dostane. Pacient možná od mítne chemoterapii, pokud jej budeme pravdivě informovat o tom, že paliativní chemoterapie mu život prodlouží maximálně o týdny a že snad dočasně zmenší jeho potíže. Naopak bude chemoterapií nadšen, pokud mu přislíbíme zásadní obrat k lepšímu jak v kvalitě zbývajícího života, tak v jeho délce.

Domníváme se, že je povinností lékaře zjistit, zda pacient chce být objektivně informován. V případě že ano, pak jej musíme pravdivě informovat o pravděpo dobnosti efektu chemoterapie, o průměrných výsledcích, ale i o tom, že díky biolo gické variabilitě a statistickým pravidlům Gaussovy křivky nelze výsledek u jednot livce z průměru přesně stanovit. Informování pacientů a motivování pro chemoterapii má svůj ekonomický aspekt. Sledovali jsme, jak tuto otázku řeší v USA. Zjistili jsme určitou dvojkolej nost. Ve státní nemocnici je pacientům podávána objektivní informace a číselná data z velkých klinických studií, zatímco soukromými lékaři-onkology je nadhod nocován význam chemoterapie, neboť její aplikace je pojišťovnami dobře hrazena. Proto americké pojišťovny zavedly placení odborné konzultace „Second Opinion“, kdy si pacient může vyhledat nezávislého odborníka a s ním konzultovat léčebné záměry svého soukromého lékaře. Tento postup je určitým opatřením proti nadby tečné léčbě (overtreatment) a chybným postupům a pojišťovnám i pacientům se vyplatí.

Lékař poskytující paliativní péči musí mít přehled o možnostech a hranicích chemoterapie u jednotlivých typů nádorů a musí umět pacientovi odpovědět na otázku, jaký je léčebný přínos jednotlivých způsobů léčby. Odpovědi na tyto otázky přinášejí klinické studie.

Kritické poznámky k záplavě literárních údajů

 

Při prvním pohledu na literaturu o chemoterapii narazí lékař na matoucí koktejly mnoholékových kombinací, jejichž aplikace má nejasné výsledky. Chemoterapeu tická literatura popisuje mnoho různých kombinací a permutací léčebných cytosta tických schémat. Posoudit, který je lepší a který horší, je opravdu někdy nemožné. Pro usnadnění hodnocení literárních dat platí následující pravidla:

1. Malé, nerandomizované studie hlásí výsledky mnohem lepší, než pak vychází v následných randomizovaných velkých studiích, ačkoliv je použit stejný lé čebný postup. Toto není způsobeno komerčním tlakem, ale všestranně zvýšenou péčí o pacienty ve studii a také jejich výběrem. Tato komplexní intenzivní péče ve velké multicentrické studii již není realizovatelná. Výsledky velkých studií jsou proto zákonitě horší.

Pro pacienta však zahrnutí do jakékoliv studie znamená zintenzivnění kontrol a nakonec i všestranné péče, což je pro něho přínosem.

2. Výsledky jednoho centra jsou z výše uvedených důvodů vždy lepší než výsledky multicentrické studie.

3. Mnohé publikace jsou zakončeny následující větou: These results are encoura ging and warrant further investigation. Přeloženo do češtiny to znamená: Vý sledky jsou povzbuzující a zasluhují dalšího studia. V těchto případech doporu čujeme v klidu vyčkat výsledků onoho dalšího studia a dalších publikací.

4. Malé studie s pozitivními závěry jsou publikovány spíše než malé studie s nega tivními závěry.

5. Pilotní studie s novými léky dosahují často báječných výsledků, které se však později nezdaří reprodukovat.

6. Orientaci v účinnosti jednotlivých metod přináší tedy nejvíce velké klinické stu die III. fáze.

Lékař, který se zabývá určitou problematikou v onkologii, má na výběr:

a) stát se fandou léčby, kterou provádí; tento lékař má tendenci vidět její efekt růžovými brýlemi,

b) stát se nihilistou.

Stát se fandou svého oboru není nic hanlivého, nic nečestného. Je to pouze psychická obrana, aby lékař-onkolog vydržel vykonávat toto zaměstnání, spo jené s denní konfrontací s konečností života. Mimoto lékař, který roky ošetřuje svoje pacienty, k nim získá určitý osobní vztah, a proto může mít v terminální fázi nemoci tendenci pokoušet se o nemožné.

Soudíme, že i přes velkou snahu nelze zůstat zcela objektivní. Nihilismus by byl pro pacienta více škodlivý než určité nadhodnocení výsledků prováděné léčby.

Znovu opakujeme, že základním cílem paliativní chemoterapie je zlepšit kvalitu života nemocných.

V dalším textu uvádíme základní informace o roli chemoterapie v léčbě nejčastějších maligních chorob. U jednotlivých diagnóz závisí samozřejmě efekt chemoterapie na pokročilosti a dalších prognosticky významných okolnostech uvedených výše. Chemoterapie má u většiny nádorů jen limitovaný efekt. To jen podtrhuje nutnost komplexní všestranné paliativní medicíny, neboť ta nakonec zůstává hlavní náplní práce lékařů pečujících o onkologicky nemocné.

Nádory plic, pleury a mediastina

 

Mezi malobuněčným karcinomem a ostatními nádory plic, které jsou zahrnovány pod označení nemalobuněčný karcinom, je zásadní rozdíl v biologii tumoru a prognóze nemocného, jak uvádí četné jiné prameny.

Malobuněčný karcinom plic

 

Malobuněčný karcinom rychle metastazuje, takže při stanovení diagnózy bývá již diseminovaný, a tedy neoperabilní. Z léčebných možností zbývá tedy jedině systémová chemoterapie a radioterapie. Zastižení malobuněčného nádoru v operabilním stádiu je vzácné.

Malobuněčný karcinom je zprvu u 80 % pacientů excelentně citlivý na chemoterapii. Remise však trvá krátce, nádorové buňky se stávají postupně chemorezistentní a při relapsu je již chemoterapie málo účinná nebo zcela neúčinná.

Přibližně 5 – 10 % pacientů žije bez známek nemoci déle než 2 roky. Dle německé statistiky roční přežití dosahuje jen 37 %, tříleté přežití 13 % a pět let přežívá do 8 % léčených. U pacientů s časnou formou malobuněčného karcinomu je medián přežití 12 – 20 měsíců, s pokročilým onemocněním 7 až 11 měsíců.

Protože téměř všichni pacienti mají po chemoterapii patrnou léčebnou odpověď, která u malé částí může trvat déle než 2 roky, je léčba chemoterapií u pacientů s malobuněčným karcinomem zcela oprávněná. Trvání kombinované léčby se omezuje na 6 – 8 cyklů, další pokračování chemoterapie již neprohloubí dosažený efekt.

Nemalobuněčný karcinom plic

 

Zásadní pro dobrou perspektivu pacienta je zastižení nemalobuněčného karcinomu ještě v operabilním stadiu. Včasná resekce zásadně prodlouží přežití.

Chemoterapie se používá u nemalobuněčného karcinomu spolu s radioterapií v neoadjuvantní indikaci. Přínos adjuvantní chemoterapie nebyl zatím dostatečně prokázán, a proto by se měla podávat jen experimentálně, v rámci klinických studií.

Chemoterapii lze podat u neoperabilního nemalobuněčného karcinomu s paliativním cílem. Její efekt je podstatně menší než u malobuněčného karcinomu. Počet parciálních léčebných odpovědí se udává od 10 do 40 %. Kompletní remise se chemoterapií dosáhne vzácně. Některé studie udávají do 5 % kompletních remisí, které obvykle trvají jen do 6 měsíců. U části nemocných je aplikace chemoterapie spojená s dočasným ústupem symptomů. Jak již bylo dříve řečeno, ústup symptomů nemusí být spojen s výrazným zmenšením nádoru.

Chemoterapie nemá zásadní vliv na přežití pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem, pokud se hodnotí celkově skupiny léčených a neléčených. Pouze některé studie udávají prodloužení života skupiny s chemoterapií, ale řádově jen o týdny. Medián přežití nemocných s neoperabilním nemalobuněčným karcinomem se pohybuje v různých studiích od 6 do 12 měsíců, což odráží spíše variace prognostických faktorů v jednotlivých skupinách než rozdílnou účinnost chemoterapie. Pacienti s léčebnou odpovědí žijí 12 až 15 měsíců, zatímco pacienti s progresí tumoru při chemoterapii zmírají do 4 měsíců.

Má, či nemá pacient s nemalobuněčným nádorem být léčen chemoterapií? Názory na tuto otázku se různí. Jsou zastánci pouhé symptomatické léčby, a to i ve význačných onkologických centrech, a jsou i zastánci chemoterapie. Doufáme, že neuděláme chybu, když doporučíme u pacientů s dobrou zdatností a dobrou výživou podat 2 cykly chemoterapie, pak pečlivě zdokumentovat vliv chemoterapie na kvalitu života a velikost nádoru a dále pokračovat jen u těch pacientů, kterým byla dvouměsíční léčba přínosem.

Musíme připomenout, že pacient by měl spolurozhodovat a sám zvolit chemoterapii nebo jen symptomatickou léčbu. To však předpokládá informovat pacienta o minimálním efektu chemoterapie u tohoto typu nádoru, jak výše uvedeno.

Mezoteliom

 

Jde o vzácný typ nádoru. Pro prognózu je zásadní operabilita nádoru, neboť jeho chemosenzitivita je nízká. Chemoterapie má zde paliativní efekt, dle některých studií zabrzdí progresi u části pacientů až na 7 – 13 měsíců, nevede však nikdy k vyléčení. Vliv chemoterapie na délku přežití není stanoven. Průměrné přežití nemocných s chirurgicky zcela neodstranitelným mezoteliomem je krátké, jen 6 – 8 měsíců.

Tymom

 

Jde o zvláštní typ nádoru, projevující se nejen tlakovými nitrohrudními příznaky, ale i imunoregulativními poruchami (myastenia gravis 50 – 70 %, cytopenie a aplastická anémie 5 %, hypogamaglobulinémie 5 %, lupus erythematodes, pemfigus, revmatická artritis).

Léčbou volby je operace, cílem je totální odstranění tumoru. Radioterapie i chemoterapie je indikována jak v neoadjuvantním podání, tak v paliativní léčbě při neúplném odstranění tumoru. Chemoterapie dosahuje až 90 % léčebných odpovědí, nevede však k totálními odstranění tumoru. Její aplikaci u neoperabilních nádorů lze považovat za přínosnou, ať již v neoadjuvantní, či v paliativní indikaci.

Pětileté přežití nemocných v I. stadiu je 87 – 100%, v II. stadiu 72 – 92%, v III. stadiu 71 – 88%, ve IV. stadiu s lymfogenní či hematogenní diseminací 50 – 60%. To dokumentuje zásadně lepší perspektivu nemocného i zásadně lepší efektivitu léčby než u plicních karcinomů.

Tumory měkkých částí hlavy a krku (ORL oblasti)

 

Na léčbě těchto nádorů se pravidelně podílí chirurgie (ORL), radioterapie a chemoterapie, kombinace těchto metod může vést k vyléčení pacienta.

Chemoterapie je používána v neoadjuvantní indikaci a dále jako kombinovaná chemoradioterapie s kurativním nebo paliativním cílem. Jak radikální chirurgický výkon, tak radikální radioterapie mohou mít kurativní efekt. Kombinace chemoterapie a radioterapie přispívá k lepší lokoregionální kontrole u rozsáhlého postižení, zatímco intenzita metastazování se chemoterapií dle randomizovaných studií zásadně nemění. Jako adjuvantní léčba se nepoužívá.

S paliativním cílem se chemoterapie používá u diseminovaných tumorů, neboť může přispět k dočasnému zlepšení kvality života. Léčebné odpovědi se dosáhne zhruba u 30 % paliativně léčených. Medián přežití pacientů s neoperabilním tumorem, léčeným pouze paliativní chemoterapií, se pohybuje od 5 do 18 měsíců. Některé studie prokázaly pozitivní vliv paliativní chemoterapie na délku života proti pouhé symptomatické léčbě (cisplatina s 5-fluorouracilem a alternující radioterapie).

Karcinom štítné žlázy

 

Zásadními postupy léčby zde je externí radioterapie či aplikace radiojodu. Onemocnění má tendenci k pomalé progresi a pacient, byť s metastázami, má prognózu života řádově v rocích.

Chemoterapie je indikována až po selhání výše uvedených postupů. Její pozitivní vliv na délku života není sice jednoznačně prokázán, ale může vést k výraznému, byť dočasnému ústupu nemoci.

Okamžitá indikace chemoterapie tumoru štítné žlázy je jednak v případě lymfomu štítné žlázy a dále v případě anaplastického karcinomu štítné žlázy, neboť ten nebývá uspokojivě léčitelný radiojodem. V případě diferencovaného karcinomu je chemoterapie indikována až po vyčerpání léčebných možností nitrožilní aplikace radiojodu či zevní radioterapie.

Karcinomy trávicí trubice

 

Karcinom jícnu

 

Karcinom ezofagu je farmakologickou léčbou velmi špatně ovlivnitelný, takže opět zásadní je operabilnost tumoru. Chemoterapii zde lze použít jako neoadjuvantní léčbu, většinou s radio terapií. Na to, zda po operaci podávat adjuvantní chemoterapii, není jednotný názor.

Pokud není tumor operabilní, lze použít kombinace chemoterapie a radioterapie v rámci paliativní léčby. Pokud byla tato kombinovaná léčba použita v druhém stadiu, tedy u nádoru, který neprorůstal do okolí a neměl vzdálené metastázy, zvýšila dvouleté přežití z 10 na 38%. U pokročilejších případů však její účinnost klesá.

Celkově se medián přežití pacientů, kteří jsou léčeni kombinovanou chemoterapií pro inoperabilní karcinom ezofagu s již přítomnými metastázami, pohybuje v rozmezí 4 – 8 měsíců, dle jiných pramenů v rozmezí 6 – 12 měsíců.

Karcinom žaludku

 

Opět pro dobrou prognózu je zásadní operabilnost nádoru. Chemoterapii lze použít u karcinomu žaludku v rámci neoadjuvantní léčby před operací. Přínos její aplikace v adjuvantní indikaci po úspěšné totální resekci nebyl dostatečně přesvědčivě prokázán.

U neoperabilních pacientů má chemoterapie paliativní cíl, dosahuje 15 – 30 % léčebných odpovědí. Prognóza pacientů s neoperabilním tumorem anebo s jeho recidivou po operaci je však krátká. Maximální délky přežití bylo dosaženo intenzivní chemoterapií v délce 42 týdnů, méně agresivní chemoterapii je dosahováno kolem 5 měsíců průměrného přežití. Přínos chemoterapie v této indikaci je sporný. Pacientovi s diseminovaným karcinomem žaludku lze podat chemoterapii, jedině je-li přáním pacienta bojovat tento nerovný boj do konce.

Karcinom rekta a tlustého střeva

 

Zásadní význam pro pacienta má včasná diagnostika a chirurgická léčba. Metastatická forma kolorektálního karcinomu směřuje nevyhnutelně ke smrti s mediánem přežití od zjištění metastáz do úmrtí 6 – 10 měsíců. Chemoterapie se podává v adjuvantní a dále pak v paliativní indikaci. Nejúčinnějším cytostatikem pro tento typ nádoru zůstává již po 25 let 5-fluorouracil. U karcinomu tlustého střeva ve stadiích Dukes C, případně Dukes B se používá pooperační adjuvantní chemoterapie. Ve velké klinické studii bylo prokázáno zvýšení pětiletého přežití pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stadiu Dukes C z 51 % na 64 %. Přínos adjuvantní léčby byl prokázán i pro Dukes B stadium.

V případě karcinomu rekta se používá předoperační radioterapie, která snižuje počet bolestivých lokálních recidiv v malé pánvi. Zmenšení počtu lokálních recidiv při pooperační radioterapii bylo méně výrazné než při předoperačním ozáření. Po operaci karcinomu rekta je pak také indikována následující adjuvantní chemoterapie, obzvláště pokud radioterapie bylo užito až pooperačně. Na rozdíl od přínosu chemoterapie v adjuvantním podání má její aplikace v případě metastáz jen malý efekt. Samotná monoterapie 5-fluorouracilem dosahuje 10 až 20 % léčebných odpovědí. Průměrné přežití však tato léčba ovlivňuje velmi málo. Kombinací 5-fluorouracilu s dalšími léky (leukovorin) nebo jeho kontinuální aplikací se zvýšil počet léčebných odpovědí na 25 – 35 %, ale vliv na celkovou délku přežití opět zůstal malý. Některé studie prokázaly prodloužení života o několik týdnů proti kontrolní skupině bez chemoterapie. Průměrná délka přežití v těchto studiích kolísala mezi 40 – 50 měsíci. Regionální chemoterapie podávaná do jaterní artérie dosahuje léčebné odpovědi až u 50 % pacientů. V případě, že nejsou přítomné metastázy mimo játra, má naději na prodloužení života řádově v měsících. Zavádění katetru do jaterní artérie je spojeno s četnými riziky a lze říci, ač je tato terapie prováděna již léta, že její přínos není jednoznačně zhodnocen. Existují její horliví zastánci, dokazující přednosti tohoto způsobu léčby i její odpůrci, poukazující na možnost komplikací a zpochybňující její přínos. Proto zatím o intraarteriální léčbě nechceme vynést definitivní soud, stejně jako o významu irinotekanu pro tyto nemocné. Někteří autoři doporučují irinotekan pro léčení relapsu choroby, která je rezistentní na 5-fluorouracil.

Kdy tedy podávat chemoterapii pacientům s kolorektálním karcinomem?

1. Zásadně neopomenout adjuvantní úlohu této chemoterapie.

2. V případě metastatického karcinomu zvážit vhodnost regionální chemoterapie s pomocí implantovaného portu nebo systémovou nitrožilní léčbu.

3. Chemoterapii podávat jen chodícím pacientům, tedy nemocným v dobrém celkovém fyzickém stavu, kteří, jak výše uvedeno, budou mít užitek z této léčby spíše než kachektičtí pacienti ve špatném fyzickém stavu.

Karcinom pankreatu

 

Karcinom pankreatu zůstává stále nevyléčitelným onemocněním. Výjimečně karcinom vznikající v blízkosti žlučovodů, zavčas signalizující svoji přítomnost poruchou toku žluče, může být úspěšně operován. Pokud chirurg však tumor zcela neodstraní, což často technicky není možné, není žádný účinný prostředek k léčbě.

Po úspěšně provedené pankreatoduodenoektomii přežívá jen 5 až 20 % pacientů pět let. Adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie u karcinomu pankreatu není účinná.

Chemoterapie u neoperabilního karcinomu nemá pozitivní vliv na délku života, od zjištění diagnózy do úmrtí zbývá průměrně 6 měsíců života. V případě bolestí lze zkusit analgetický efekt radioterapie současně s aplikací 5-fluorouracilu, neboť tento postup může zmírnit bolest až u 30 % léčených. Chemoterapie u karcinomu pankreatu je spíše experimentální otázkou a měla by být podávána jenom v rámci klinických studií, které hledají nové cesty, úspěšnější než smutná realita. V současnosti je u těchto pacientů testován gemcitabim.

Karcinom jater a karcinom žlučových cest

 

Léčbou volby je chirurgický zákrok. Chemoterapii lze použít v neoadjuvantní či adjuvantní indikaci. Kombinace neoadjuvantní nitrožilní chemoterapie, lokoregionální chemoterapie a aplikace interferonu alfa v jedné studii zvýšila roční přežití na 91 % z původních 43 % u pacientů bez chemoterapie. Tyto výsledky však potřebují další ověření.

Průměrné přežití neoperabilních pacientů bez další léčby se pohybuje kolem 2 – 6 měsíců. Nitrožilní chemoterapie dosahuje dočasné léčebné odpovědi jen u 25 % léčených, její vliv na délku života není stanoven. Podáním cytostatik do jaterní artérie se zvýší počet léčebných odpovědí až na 50 %.

Paliativní účinek má také transarteriální chemoembolizace anebo perkutánní injekce alkoholu do tumoru. Dosud nejsou definovány standardní nechirurgické léčebné postupy pro nemocné s karcinomem jater. Nitrožilní chemoterapie je malým přínosem.

Karcinom žlučových cest odpovídá na chemoterapii ještě méně než hepatocelulární karcinom, jen v 16 – 18 %, a proto chemoterapii nelze považovat za standardní léčbu. Měla by zůstat vyhrazena klinickým studiím. Medián přežití pacientů s chirurgicky neodstranitelným tumorem žlučových cest je 6 – 8 měsíců. Ani v adjuvantní či neoadjuvantní indikaci nebyl význam chemoterapie u této diagnózy potvrzen.

 

Karcinom prostaty

 

Chemoterapie byla testována v adjuvantní i neoadjuvantní indikaci, její přínos zde však nebyl jednoznačně vyvrácen, ani potvrzen.

Karcinom prostaty má velmi pozvolný růst a pacienti s kostními metastázami žijí řádově roky. Buňky karcinomu prostaty si dlouho zachovají svoji hormonální závislost. V případně diseminovaného karcinomu prostaty jsou bolestivé kostní metastázy u 80 % nemocných ovlivnitelné hormonoterapií. Neměl by být tedy pacient s diseminovaným onemocněním, který by nedostal hormonální terapii (orchiektomie a následující léčba antiandrogeny, případně agonisty LHRH, estrogeny, aminoglutetimid). Někdy stačí pouhá orchiektomie, jindy je třeba použít několika medikamentů k totálnímu zablokování tvorby androgenů i v nadledvince a k zablokování účinku zbylých androgenů na nádorové buňky. Toho lze dosáhnout přidáním aminoglutetimidu i glukokortikoidů (zablokování steroidogeneze v nadledvině a tvory hypofyzárního ACTH). Se stupňující intenzitou androgenní blokády se zvyšuje i počet léčebných odpovědí a mírně se prodlužuje i délka přežití. Nicméně po úspěšné hormonoterapii se nemoc časem stane na hormonální léčbu rezistentní.

Chemoterapii lze pacientům s karcinomem prostaty také aplikovat, ale její přínos ve srovnání s hormonální léčbou je malý. Velké studie udávají do 12 % terapeutických odpovědí. Proto je chemoterapie používána jen s analgetickým cílem u hormonálně-refrakterních pacientů. Zvláštní kategorií je estramustinfosfát, který je kombinací hormonu a cytostatika. U hormon-senzitivních pacientů však estramustinfosfát nebyl účinnější než hormonoterapie, takže i jeho indikace je až u pacientů relabujících při klasické hormonální léčbě. Oproti malému efektu chemoterapie mají zde výrazný paliativní efekt bisfosfonáty a nitrožilní aplikace radioaktivního stroncia či samaria.

Gynekologické karcinomy

 

Karcinom prsu

 

Karcinom prsu je velmi častým onemocněním u žen, a proto zde uvedeme o něco více údajů než u jiných nádorů. Zásadní je opět operabilita nádoru. Další prognóza nejvíce záleží na velikosti tumoru a počtu infiltrovaných regionálních uzlin. Zhruba lze říci, že při histologicky negativních uzlinách recidivuje tumor jen u 20 % pacientek. Při postižení axilárních uzlin riziko recidivy dosahuje 60 až 80 %. Jsou však zjištěny další prognostické faktory, které musí ošetřující onkolog znát a které mu pomohou roztřídit nemocné do rizikových kategorií a podat léčbu odpovídající intenzity.

Chemoterapie s i radioterapií je používána v neoadjuvantní indikaci především u inflamatorního karcinomu. Dále je akceptováno použití neoadjuvantní chemoterapie před konzervativním výkonem i u duktálních karcinomů. V ostatních případech je chemoterapie používána s adjuvantním či paliativním cílem.

Adjuvantní chemoterapie je indikována u premenopauzálních pacientek při nálezu histologicky pozitivních uzlin v axile, případně i bez nich, jsou-li přítomny další rizikové faktory. Největší přínos představuje adjuvantní chemoterapie u pacientek s minimálním postižením axilárních uzlin (1 – 3 uzliny), u nichž snižuje počet recidiv o 20 – 40 % zvyšuje počet přežívajících bez recidivy po 10 letech o 10 – 15 %. Se zvyšujícím se počtem postižených uzlin klesá přínos adjuvantní chemoterapie; viz tabulku 3. Osud nemocných s více než 10 pozitivními axilárními uzlinami je však i přes adjuvantní léčbu horší, a proto se zde zkouší vysokodávkovaná adjuvantní chemoterapie s podporou autologní transplantace krvetvorné tkáně. Pod pojmem krvetvorná tkáň zahrnujeme kostní dřeň odebranou z lopat pánevních kostí nebo koncentrát kmenových hemopoetických buněk získaných z periferní krve. Přínos této metody čeká na konečné zhodnocení.

Hormonální adjuvantní léčba je indikována u postmenopauzálních pacientek bez nebo s postižením axilárních uzlin. Z hormonální léčby mají prospěch i pacientky s receptor-negativním tumorem. Doporučuje se víceleté adjuvantní podávání tamoxifenu, jak dokumentuje tabulka 4.

U premenopauzálních pacientek se upřednostňuje časově omezená adjuvantní chemoterapie před hormonoterapií, neboť trvalá deplece estrogenů má závažné nežádoucí účinky (osteo poróza, návaly horka, ztráta libida a následující deprese). Na druhé straně není sporu, že kombinace adjuvantní chemoterapie s adjuvantní hormonální manipulací adiční či ablační snižovala počet relapsů u premenopauzálních pacientek

Z druhé strany není sporu, že kombinace adjuvantní chemoterapie (ovarektomie) i hormonoterapie snižovala počet recidiv u premenopauzálních pacientek.

Paliativní indikace chemoterapie u karcinomu prsu odstraňuje dočasně symptomy, zlepšuje kvalitu života. Počet měřitelných léčebných odpovědí se pohybuje kolem 30 – 60 %, počet kompletních remisí do 10 %. Chemoterapie v některých studiích dokonce i statisticky významně prodloužila život pacientek. Nicméně i přes dočasný úspěch chemoterapie se průměrné přežití pacientek s metastázami karcinomu prsu pohybuje v různých studiích od 7 do 20 měsíců. Déle přežívají nemocné s pouze kostními metastázami než nemocné s metastázami v měkkých tkáních.

Hormonální léčba dosahuje také kolem 30 % léčebných odpovědí u neselektované populace, přítomnost receptorů zvyšuje pravděpodobnost léčebné odpovědi.

Vzhledem k relativně vyššímu počtu léčebných odpovědí proti jiným karcinomům je paliativní chemoterapie považována za přínosnou. Chemoterapie je indikována, pokud hormonální léčba nedosáhne požadovaného cíle, nebo pokud je progrese rychlá a nelze vyčkat na účinek hormonoterapie. Na chemoterapii bývají senzitivní i nemocné, které již měli chemoterapii v rámci adjuvantní léčby. V případě nedostatečného efektu režimu prvé volby je u této nemoci stále naděje na účinek jiného cytostatického režimu.

Karcinom vaječníků

 

Karcinom vaječníků je považován za chemosenzitivní nádor. Chemoterapii lze použít v neoadjuvantní indikaci k dosažení operability, má i místo v adjuvantní léčbě rizikových pacientek I. a II. stadia.

V případě neoperabilního tumoru či recidivy může kombinovaná chemoterapie dosáhnout vysokého počtu léčebných odpovědí a prodloužit přežití. Délka průměrného přežití pacientek s neoperabilním karcinomem stadia III a IV kolísá v jednotlivých klinických studiích od 11 do 66 měsíců.

Hormonální léčba u pokročilého ovariálního karcinomu je sice možná, ale není efektivní a v praxi se nepoužívá.

Karcinom dělohy

 

Úspěch léčby je na operatérovi. V případě neúplného odstranění, nebo neoperabilnosti pokročilých stadií se používá hormonoterapie a případně chemoterapie. Na léčbu gestageny reaguje 20 až 50 % pacientek. Chemoterapie se obvykle používá až při selhání hormonální léčby. Doporučuje se aplikovat 2–3 cykly chemoterapie, vyhodnotit odpověď a dále pokračovat jen při léčebné odpovědi. Kombinace hormonální terapie a chemoterapie nezvyšuje léčebný účinek. Léčebná odpověď bývá zpravidla kratší než jeden rok. Průměrné přežití pacientek od zjištění generalizace choroby (místní recidivy, nebo vzdálených metastáz) je kratší než jeden rok. Pochopitelně pacientky s léčebnou odpovědí na chemoterapii mají delší přežití než pacientky bez léčebné odpovědi.

Karcinom děložního čípku

 

Chemoterapie je v pořadí léčebných postupů až na třetím místě, za operací a radioterapií. Její neoadjuvantní podání se v některých studiích ukázalo jako prospěšné, přínos adjuvantního podání zatím nebyl dostatečně doložen. V případě neoperabilního, progredujícího či metastatického tumoru chemoterapie dosáhne u 30 % pacientek léčebné odpovědi, ale remise netrvají zpravidla déle než 4 měsíce a pak nemoc dále progreduje.

Melanom

 

Melanom je málo citlivý na chemoterapii, takže opět záleží na včasnosti operace, kdy ještě nejsou založeny metastázy. Při pokročilé nemoci může kombinovaná chemoterapie docílit kolem 20 – 30 % dočasných léčebných odpovědí, a tedy zlepšení kvality života. Celkové přežití nemocných s diseminovaným onemocněním, léčených chemoterapií, se pohybuje do jednoho roku. Adjuvantní chemoterapie není účinná. V adjuvantní indikaci byl prokázán jedině přínos interferonu alfa.

Sarkomy měkkých tkání

 

Adjuvantní chemoterapie se ukázala přínosnou u sarkomů měkkých tkání končetin, zatímco u lokalizace na trupu ne.

Paliativní chemoterapie docílí dočasné zmenšení tumoru asi u 30 – 40 % pacientů. Průměrné přežití chemoterapií léčených pacientů s neoperabilním sarkomem je velmi krátké, jednotlivé studie je udávají v rozmezí 9 – 15 měsíců. Vliv chemoterapie na délku života pacientů s neoperabilním sarkomem je povětšinou jen nevýrazný. Nutno však připustit, že mezi jednotlivými typy sarkomů jsou rozdíly z hlediska prognózy i chemosenzitivity, tyto by však přesáhly rámec kapitoly.

Karcinom ledviny

 

Karcinom ledviny je pomalu rostoucí nádor, jehož další vývoj závisí hodně na imunologické reaktivitě organizmu. Vzácně jsou popisovány i spontánní remise. Metastázy se objevují někdy i dosti pozdě, roky po odstranění tumoru. Chirurgie má úlohu nejen při odstraňování primárního tumoru, pro pacienta bývá přínosné také chirurgické řešení solitárních metastáz.

Chemoterapie je u karcinomu ledviny téměř neúčinná. Za nej účinnější lék je považován vinblastin, který v monoterapii dosahuje pouze 15 % léčebných odpovědí. V kombinaci s interferonem alfa lze zvýšit počet léčebných odpovědí na 25 %.

Někteří autoři doporučují a používají také interleukin-2, který však zásadní změnu v léčitelnosti tumoru nepřinesl. U diseminovaného karcinomu ledviny s velkou masou tumoru nelze považovat chemoterapii za indikovanou. Paliativní kombinovanou chemoterapii s interferonem alfa lze považovat za vhodnou jedině při velmi dobrém celkovém stavu pacienta a nevelké mase maligních buněk. Nejlépe na tuto léčbu reagují pacienti, kteří mají jen plicní metastázy a žádné další, nejméně pacienti s četnými kostními metastázami.

Karcinom varlat

 

Karcinom varlat je samozřejmě řešen primárně chirurgicky. Chemosenzitivita karcinomu varlat silně kolísá v závislosti na histologické skladbě nádoru. Nejlépe reagují čisté seminomy, u nichž má chemoterapie kurativní potenciál i při generalizaci nemoci. U ostatních histologických forem je efekt chemoterapie menší, ale celkově lze chemoterapii v této indikaci považovat za úspěšnou. Po hematologických chorobách je testikulární karcinom chemoterapií nejlépe ovlivnitelný nádor. Seminomy jsou však také velmi senzitivní na léčbu zářením.

V léčebných postupech se rozlišuje doporučení pro léčbu seminomů a pro léčbu ostatních histologických typů, řazených do skupiny neseminomů. U neseminomů je cytostatická léčba po vysoké orchiektomii nosnou léčbou. Při léčbě seminomů se využívá jejich značná radiosenzitivita.

Pokud se použije chemoterapie s paliativním cílem, v době recidivy tumoru po předchozí úspěšné kombinované léčbě obsahující i chemoterapii, je úspěch této záchranné chemoterapie znatelně menší. Pravděpodobnost tříletého bezpříznakového přežití po paliativní chemoterapii je jen do 20 %. Samozřejmě záleží na řadě dalších prognostických faktorů.

Karcinom močového měchýře

 

Zásadní pro rozhodování o léčebném postupu je, zda karcinom infiltruje svalovinu, nebo postihuje pouze sliznici či podslizniční vazivo. Přídatnou informací pro rozhodování o typu léčby je histopatologický grading.

U povrchových karcinomů, neinfiltrujících svalovinu, je základním zákrokem transuretrální resekce. I při nejhorším histologickém gradingu přežívá 5 let 64 % pacientů. U pacientů po trans uretrální resekci je indikována adjuvantní intravezikální léčba (6 – 12 mě síců), která snižuje počet recidiv zhruba o 20 %. Dobře diferencované tumory jsou touto metodou lépe léčitelné než nediferencované, které častěji recidivují.

U histologicky nejagresivnějšího typu povrchového karcinomu zvažují někteří autoři ihned cystektomii (30 % pravděpodobnost časných metastáz). Jiní autoři provádějí i u této nejrizikovější skupiny povrchových karcinomů transuretrální resekci a ná slednou intravezikální adjuvantní léčbu. Teprve při selhání intravezikální adjuvantní léčby, při dalších recidivách či progresi je indikována cystektomie nebo radikální radioterapie.

U karcinomů infiltrujících svalovinu močového měchýře je indikována radikální radioterapie nebo neoadjuvantní chemoterapie následovaná cystektomií. Alternativou je transuretrální resekce či parciální resekce močového měchýře doplněná radioterapií a celkovou chemoterapií. V současnosti se považuje cystektomie za výhodnější z hlediska menšího počtu recidiv a metastáz. V konkrétním případě hodně záleží na zručnosti a dovednosti operatéra.

Nitrožilní chemoterapie je indikována někdy jako předoperační neoadjuvantní chemoterapie. Další indikací je léčba metastatické formy, nebo lokální recidivy. Doporučuje se podat dva cykly paliativní chemoterapie a dále pokračovat jedině při patrné léčebné odpovědi, obvykle ne více než dalšími dvěma cykly chemoterapie. Paliativní chemoterapií se v případě diseminace nádoru dosáhne u 20 % nemocných kompletní remise, jejíž trvání je však omezené, obvykle do jednoho roku. Paliativní aplikace chemoterapie je zde tedy relativně přínosná. Podávání nitrožilní chemoterapie po úspěšné operaci (transuretrální resekci nebo cystektomii) v rámci adjuvantní léčby není standardním postupem, a proto by se kromě výzkumných protokolů nemělo provádět.

Hematologické maligní nemoci

 

Krevní maligní nemoci se léčí primárně chemoterapií, chirurgie je metodou léčby jenom při některých formách splenických lymfomů a MALT lymfomů. Zásadní byla také splenektomie u vlasatobuněčné leukémie, nyní ale je za léčbu první volby považována farmakologická léčba.

Maligní lymfomy

 

Do této skupiny patří Hodgkinova nemoc a takzvané nehodgkinské lymfomy. Tyto jsou definovány per exclusionem, jsou to maligní lymfoproliferativní nemoci nesplňující kritéria Hodgkinovy nemoci.

Hodgkinova nemoc

 

Hodgkinova nemoc je jedna z mála nemocí, u níž má chemoterapie kurativní potenciál. Je sice pravda, že od klinického stadia I do klinického stadia IV klesá počet dlouhodobě přežívajících, nicméně i v pokročilém stadiu IV lze u části nemocných dosáhnout vyléčení. Pacienti s takzvanou limitovanou formou nemoci, tedy v klinickém stadiu I a II, dosahují 5letého přežití v 80 %. Pacienti s pokročilou nemocí dosahují 5leté přežití ve 40 – 50 % případů.

Podobně jako u dalších chemosenzitivních nemocí je zde definován chemoterapeutický postup první volby a dále v případě selhání prvního režimu jsou účinné i záchranné režimy (vysokodávkovaná chemoterapie s podporou transplantace autologní krvetvorné tkáně). Paliativní chemoterapii podáváme nemocným, u nichž již nelze dosáhnout kurativního cíle. Obvykle se k paliativní léčbě používá perorální monoterapie (vepesid a jiné).

Nehodgkinské lymfomy

 

Nehodgkinské lymfomy představují z hlediska prognózy a dosažitelné léčebné odpovědi velmi pestrou směs nemocí. Význam histologie pro prognózu, ale hlavně pro zvolení správného léčebného přístupu je zřejmý. Za velmi instruktivní považujeme rozdělení lymfomů do tří prognostických kategorií dle REAL klasifikace, jak uvádí tabulka 5. Jednotlivé diagnózy se liší nejen histologickým nálezem, ale i klinickým průběhem a léčebným postupem. Proto je přesná klasifikace těchto chorob podmínkou podání odpovídající léčby. Maligní lymfomy jsou nepoměrně řidší choroby než karcinom tlustého střeva nebo karcinom prsu. Incidenci jednotlivých chorob uvádí tabulka 6 a 7. Tabulka 8 znázorňuje incidenci Hodgkinovy choroby. Proto je vhodné soustředění jejich léčby do specializovaných center majících optimální diagnostické a léčebné prostředky.

Nízce agresivní lymfomy

(Indolentní lymfomy neboli lymfomy nízkého stupně malignity dle Kielské klasifikace)

První skupina nízce agresivních lymfomů má velmi dobrou prognózu. I bez léčby je průměrné přežití pacientů s uvedenými chorobami 8 – 10 let, pokud je nemoc diagnostikovaná v počátku. Nízce maligní lymfomy kopírují vlastnosti malých B-lymfocytů, které cirkulují v celém organizmu, takže nízce maligní lymfomy (folikulární a lymfocytární) diagnostikujeme v 80 – 90 % případů v klinickém stadiu IV, kdy jsou postiženy téměř všechny lymfatické uzliny a obvykle bývá infiltrována i kostní dřeň. Zastižení nízce maligního nehodgkinského lymfomu v klinickém stadiu I a II je výjimkou. U těchto limitovaných stadií může mít radioterapie a chemoterapie kurativní účinek a 5 či 10letého bezpříznakového přežití dosahuje 80 – 90 % těchto pacientů.

U pokročilejších stadií nízce maligních lymfomů, tedy ve stadiu III a IV, má chemoterapie paliativní účinek, nemoc sice neodstraní, ale většinou navodí časově omezenou remisi. Přínos chemoterapie k prodloužení přežití je vzhledem k dlouhému přežití nemocných obtížně zjistitelný. Někteří tvrdí, že chemoterapie v této skupině pacientů má paliativní efekt, zlepšující kvalitu života, ale neprodlužující zásadně jeho délku. Pacienti s chronickou lymfatickou leukémií nebo generalizovaným lymfocytárním lymfomem mají průměrné přežití kolem 10 let, pacienti s generalizovanými folikulárními lymfomy mají přežití o něco kratší, obvykle se jejich průměrné přežití udává kolem 8 let.

Agresivní lymfomy dle REAL klasifikace

(neboli vysoce maligní lymfomy dle Kielské klasifikace)Do skupiny agresivních lymfomů jsou zařazeny choroby, které bez léčebného zásahu poměrně rychle progredují, takže průměrné přežití neléčených pacientů by se počítalo na měsíce. Dostupná léčba má potenciál toto průměrné přežití prodloužit řádově o roky. Tedy průměrné přežití této skupiny nemocných lze velmi nepřesně vyjádřit číslem 3 – 6 let. Do skupiny agresivních lymfomů dle REAL klasifikace jsou totiž řazeny některé jednotky, které jsou jednoznačně nevyléčitelné, u nichž má chemoterapie jen paliativní efekt (mnohočetný myelom, lymfom z buněk plášťové zóny, neboli mantle cell lymphoma). Průměrné přežití pacientů s těmito dvěma diagnózami se pohybuje mezi 3 – 4 roky. Dále jsou ale do skupiny agresivních lymfomů řazeny difúzní velkobuněčný lymfom a anaplastický CD30+ lymfom, které jsou alespoň u části pacientů (u 40 – 50 %) vyléčitelné standardní chemoterapií.

Vysoce agresivní lymfomy dle REAL klasifikace

(neboli vysoce maligní lymfomy dle Kielské klasifikace)

Kategorie vysoce agresivních lymfomů obsahuje mnohem méně jednotek. Nejčastější jednotkou z této kategorie je lymfoblastický lymfom, méně častý je Burkittův lymfom a plazmacelulární leukémie. Lymfoblastický lymfom je potenciálně kurabilní, počet vyléčených je však menší než ve skupině difúzních velkobuněčných lymfomů. Průběh této choroby je podobný akutní lymfatické leukémii a podobně se i léčí.

Burkittův lymfom má obvykle rychlý, lokálně agresivní růst a pro jeho léčbu se používají agresivnější léčebné postupy než se běžně používají pro léčbu velkobuněčných lymfomů. Chemoterapie má kurativní potenciál.

Plazmacelulární leukémie je agresivní choroba léčebně minimálně ovlivnitelná, průměrné přežití pacientů s touto nemocí je jen 6 měsíců.

Leukémie

Chronická lymfatická leukémie

 

Chronická lymfatická leukémie se řadí též do I. skupiny nízce maligních lymfomů, viz výše. Průměrné přežití pacientů s chronickou lymfatickou leukémií se pohybuje kolem 10 let. Nemoc je zpočátku velmi dobře citlivá na chemoterapii. Remise, které zpočátku trvají řádově měsíce až roky, jsou pravidelně zakončovány relapsem nemoci. Při každé následující chemoterapii se nemoc stává méně a méně citlivou k chemoterapii a dosažené remise jsou kratší a kratší. Nakonec dojde k selhání léčby a progresi choroby vedoucí k smrti vlivem nedostatečné krvetvorby a nedostatečné imunitní obrany.

Chronická myeloidní leukémie

Chronická myeloidní leukémie je nejčastější chorobou ze skupiny myeloproliferativních chorob. Má podstatně horší prognózu než chronická lymfatická leukémie. Při paliativní léčbě (chemoterapie nebo interferon alfa) se průměrné přežití pohybuje kolem 50 měsíců. Proto se používá alogenní transplantace krvetvorné tkáně, je-li dárce a příjemce ve vhodném věku, tj. do 45 let. Alogenní transplantace je u chronické myeloidní leukémie spojena s výraznou protileukemickou aktivitou štěpu (Graft Versus Leukemia Efekt). Alogenní transplantace má u pacientů s chronickou myeloidní leukémií kurativní cíl.

Není-li alogenní dárce krvetvorných buněk, provádí se vysokodávkovaná chemoterapie s transplantací autologní krvetvorné tkáně nebo se pacienti léčí klasickou léčbou – interferonem alfa v monoterapii, případně v kombinaci s hydro xyureou nebo cytobinarabinosidem.

Další myeloproliferativní nemoci Polycytemia vera

 

Polycytemia vera je další z myeloproliferativních nemocí. Pacienta ohrožuje vznikem smrtelných trombóz v žilním (trombózy a plicní embolie) ale i v tepenném řečišti (infarkty a mozkové příhody). Pacient je dále ohrožen pokračující mutací maligní pluripotentní buňky a přechodem polycytémie v akutní leukémii. Proto je klasickým léčebným postupem stále venepunkce. Cytostatická léčba je indikována, jen pokud venepunkce není schopna udržet krevní obraz v normě, a pokud je zvýšen nejen počet erytrocytů, ale i trombocytů. Z hlediska mutagenního potenciálu léčebných preparátů lze na prvním místě jmenovat interferon alfa, dále pak hydroxyureu a nakonec busulfan. Z ekonomického hlediska se však často upřednostňuje hydroxyurea před interferonem alfa. Radioaktivní fosfor je indikován jen u pacientů s krátkou perspektivou dalšího života. Průměrné přežití pacientů s diagnózou polycytemia vera se pohybuje kolem 10 let.

Primární trombocytémie

 

Primární trombocytémie je třetí z řady myeloproliferativních nemocí. Perspektiva nemocných je poměrně příznivá, průměrné přežití se udává kolem 15 let. Pacienti jsou ohrožováni jak trombotickými komplikacemi, tak krvácivými příhodami, neboť patologické trombocyty mají různé poruchy funkce. Anopyrin je indikován proto jen u pacientů s trombotickými komplikacemi a nepřítomností krvácivých komplikací. O léčbě lze konstatovat to samé jako o léčbě primární polycytémie. U primární trombocytémie se více než kde jinde osvědčil interferon alfa, lze použít i hydroxyureu. Busulfan je nevhodný pro mutagenní účinky a radioaktivní fosfor je vhodný jen pro pacienty s krátkou perspektivou dalšího života.

 

Primární myelofibróza

 

Primární myelofibróza je čtvrtá z řady myeloproliferativních nemocí. Choroba je podmíněna patologickou proliferací kmenových hemopoetických buněk, které se diferencují na patologické megakaryocyty. Ty se ihned rozpadají a uvolňují mimo jiné cytokiny stimulující růst fibroblastů a tvorbu vaziva. Proto myelofibróza. Léčebně je nemoc ovlivnitelná jen v časných stadiích, pokud ještě nedošlo k významné fibrotizaci kostní dřeně. K léčbě se používá opět hydroxyurea, busulfan a výjimečně interferon alfa. Při závažné fibrotizaci kostní dřeně a přesunu krvetvorby do sleziny je možná již jen paliativní a symptomatická léčba. Průměrné přežití těchto pacientů se pohybuje kolem 3 let.

Akutní leukémie

 

Akutní leukémie jsou choroby, které mohou nemocného usmrtit velmi brzy od jejich vzniku, řádově v dnech až týdnech. Chemoterapie má potenciálně kurativní cíl, byť ne často se jej podaří dosáhnout.

Průměrné přežití lze u akutní myeloidní leukémie charakterizovat konstatováním, že pouze 20 % pacientů přežívá 2 roky. Podtrhujeme, že v literatuře lze nalézt i dosti odlišné údaje o průměrném přežití v závislosti na prognostických faktorech.

U akutní lymfatické leukémie závisí úspěch léčby výrazně na věku pacienta. Víme, že u dětí je akutní leukémie z velké části vyléčitelná. Od dětského věku do věku kmetského lze pozorovat klesající počet dlouhodobě přežívajících. Lze konstatovat, že u pacientů mezi 18 – 40 roky bude počet dlouhodobě přežívajících podstatně vyšší než ve věkové skupině 40 – 60 let i při aplikaci stejné chemoterapie.

Při pokročilé nemoci nebo pro nevhodnost nemocného k agresivní chemoterapii (vyšší věk pacienta), kdy nelze kurativně léčit, je indikováno podání paliativní chemoterapie (monoterapie hydroxyureou nebo nízkými dávkami cytosin arabinosidu). Paliativní léčba dočasně zmenší projevy nemoci a zlepší kvalitu života nemocných.

Méně časté maligní hematologické nemoci

 

Langerhansova histiocytóza X

Langerhansova histiocytóza je název pro patologickou proliferaci histiocytů. Dodnes není jednoznačně stanoveno, jedná-li se o maligní chorobu, nebo atypickou reakci organizmu na neznámou příčinu. Choroba se však každopádně léčí cytostatiky a radioterapií jako maligní onemocnění, a proto ji zde uvádíme.

Langerhansova histiocytóza X má mnohočetné formy u dětí. U dospělých postihuje převážně jen 2 – 3 systémy, nejčastěji jsou to kosti, méně často plíce a kůže. Na kostech tvoří tato choroba osteolytická ložiska, která jsou histologicky popisována jako eozinofilní granulomy. Na plicích může dělat různé infiltráty a obraz voštinovité plíce, na kůži afekce podobné atopickému ekzému.

Pokud jde o monoostotické postižení, choroba se léčí ortopedicky a radioterapií. Mnohočetné postižení se léčí kombinovanou chemoterapií, v níž se pravidelně vyskytují vinca alkaloidy a etoposid. Lze použít i kladribin v monoterapii a své místo má zde i prednizon.

Průměrné přežití těchto pacientů nelze udat, neboť průběh choroby se u jednotlivých pacientů značně liší. Nevíme, proč se u některých dosáhne radioterapií a chemoterapií trvalé remise, u jiných choroba neustále progreduje.

Hypereozinofilní syndrom

Hypereozinofilní syndrom není chorobou, ale syndromem, s popisným vyjádřením pro výraznou eozinofilii v periferní krvi a zmnožení eozinofilů v kostní dřeni na počty kolem 20 až 30 % a nepřítomnost alergických a parazitárních onemocnění. Opětovně (podobně jako u Langerhansovy histiocytózy X), není jasné, zda jde o maligní onemocnění, anebo o patologickou reakci organizmu na neznámý podnět.

Hypereozinofilní syndrom bývá samostatné onemocnění, může však provázet i jiné maligní choroby. Při hypereozinofilním syndromu může být poškozen kterýkoliv systém v těle. Dochází k poruchám v oblasti gastrointestinální, plicní, kardiální, vaskulární, CNS a jiné. Dodnes nevíme, proč je při hyper eozinofilním syndromu jednou poškozen ten a podruhé jiný systém. V léčbě se používá hydroxyurea, interferon alfa i polychemoterapie. Vzhledem k velmi individuálnímu průběhu se obvykle průměrné přežívání těchto pacientů neudává. V některých případech lze dosáhnout uzdravení, v jiných případech má choroba fatální konec.

 

Lymfoproliferativní onemocnění podobné lymfomům

 

Při vyjmenování maligních lymfoproliferativních chorob považujeme za nutné připomenout existenci chorob, které svými projevy mohou připomínat maligní lymfomy, ač jejich podstatou není maligní přeměna lymfocytu. Jde o Castlemanovu chorobu a sarkoidózu s lymfadenopatií a splenomegalií.

Castlemanova choroba se objevuje ve dvou formách. Ložisková forma způsobuje lokální tumorózní expanzi, která však nemá maligní charakter. Této formě se říká hyalinně vaskulární typ a tvoří asi 91 % případů Castlemanovy choroby. Mnohem řidší je plazmocelulární typ, který se také nazývá multicentrická angiofolikulární lymfoidní hyperplázie, nebo také multicentrická Castlemanova choroba. Tato nemoc postihuje lymfatické uzliny i kostní dřeň, v nichž dominuje plazmocelulární infiltrace. Klinický obraz této vzácné formy je velmi pestrý, od indolentního průběhu až po průběh rychle fatální. Typickým laboratorním nálezem je vysoká sedimentace a anémie typu anémie chronických chorob.

 

Literatura

1. Adam Z., Doubek M., Mayer J., Vorlíček J.: REAL klasifikace maligních lymfoproliferativních onemocnění, jejich imunofenotypické znaky a klinická charakteristika. Klin. Onkologie, 1998, Suppl.: 2-162. Adam Z., Vorlíček J.: Interferon alfa v hematologii a onkologii. Obecně o interferonu alfa, 23 s., Leukémie a ostatní myeloproliferativní nemoci, 78 s., Maligní lymfomy a monoklonální gamapatie, 52 s., Praha, Schering Plough, USA, 19953. Adam Z.: Hematologické choroby nízkého stupně malignity. Brno, Lékařská Fakulta Masarykovy Univerzity 1997, 251s.4. Brain M. C., Carbone P. P.: Current therapy in hematology-oncology. 4. vydání, Philadelphia, B.C. Decker, 1992, 493s.5. Calabresi P., Schein P.: Medical oncology. Basic principles and clinical management of cancer. 2. Vydání. New York, St Louis … McGraw-Hill, Inc., Health professionals division, 1993, 1352s.6. DeVita V. T., Hellman S., Rosenberg S.: Cancer, principles and practice of oncology. 4. vydání, Philadelphia, J.B.Lippincott, 1993, 2747s.7. Doyle D., Hanks G., MacDonald N.: Oxford Textbook of Palliative Medicine. Oxford, New York, Tokyo, Oxford University Press, 1993, 845s.8. Harris N. L., Jaffe E. S., Stein H., et al.: A revised European-American classification of lymphoid neoplasm’s. A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood, 84, 1994: 136l-13929. Hiddenmann W., Longo D. L., Coiffier B., et al.: Lymphoma classification – the gap between biology and clinical management is closing. Blood, 88, 1996, 11: 4985-408910. Holland J. F., Frei E., Bast R. C., et al.: Cancer medicine. Philadelphia, Lea and Fabiger, 1993, 2502s.11. Chan J. K. C., Bank P., Cleary M. C., et al.: A revised European-American Classification of lymphoid neoplasm’s proposed by the International Lymphoma Study Group. A Summary version. Amer. J. Clin. Pathology, 103, 1995, 5: 543-56012. Klener P.: Protinádorová chemoterapie. Praha, Galén, 1996, 614s.13. Peckham M., Pinedo M., Veronesi U.: Oxford Textbook of Oncology. Oxford, NewYork, Tokyo, Oxford University Press, 1995, 2480s. 14. Pradyumma D. P., Janas J. S. Sham R., et al.: Disorders that resemble lymphomas. Amer. J. Hematol., 56, 1997: 63-6815. Salar A., Fernandez de Sevila A., Romagosa V., et al.: Distribution and incidence rates of lymphoid neoplasm’s according to the REAL classification in a single institution. A prospective study of 940 cases. Eur. J. Haematol., 59, 1997: 231-23716. Sander Ch. A., Kind P., Kaudewitz P., et al.: The Revised European-American Classification of Lymphoid neoplasm’s (REAL): a new perspectives for the classification of cutaneous lymphomas. J. Cutaneous Pathology, 24, 1997: 329-34117. Seeber S., Schütte J.: Therapiekoncepte Onkologie Springer, 1995, 1432s.18. Solal-Céligny P., Brousse N., Reyes F., et al.: Non-Hodgkin’s lymphomas. London, Manson Publishing Ltd., Paris, Éditions Frison Roche, 1993, 381 s.19. Vorlíček J. a kol.: Klinická onkologie – obecná část. Lékařská fakulta Masarykovy univerzity v Brně, 1995, 232s.20. Vorlíček J. a kol.: Klinická onkologie – speciální část. Lékařská fakulta Masarykovy univerzity v Brně, 1995, 455s.21. Vorlíček J., Adam Z., a kol.: Paliativní medicína. Praha, Grada 1998, 480s.22. Whittaker J. A.: Leukaemia. 2. vydání, Oxford, Blackwell Scientific Publications, 1992, 682s.

e-mail: zadam@med.muni.cz

 

Zásady paliativní chemoterapie
Ohodnoťte tento článek!
4 (80%) 1 hlas/ů