Klinické zkušenosti s peritoneálními dialyzačními roztoky druhé generace

Peritoneální dialýza je plnohodnotná metoda náhrady funkce ledvin. Základním předpokladem pro dlouhodobé provádění peritoneální dialýzy je udržení anatomické a funkční integrity peritonea jako dialyzační membrány. Ztráta ultrafiltrační funkce peritonea jako dialyzační membrány je jedním z nejčastějších důvodů ukončení peritoneální dialýzy a vynuceného transferu na hemodialýzu. Faktorem, který téměř s jistotou ke ztrátě ultrafiltrační schopnosti peritonea napomáhá, je bioinkompatibilita peritoneálních dialyzačních roztoků.

Summary

Opatrná, S. Clinical experience with second generation peritoneal dialysis solutions

Peritoneal dialysis is a substantive method of renal function replacement. A basic prerequisite for long-term implementation of peritoneal dialysis is to maintain the anatomical and functional integrity of peritoneum as a dialysis membrane. Loss of the ultrafiltration function of peritoneum as a dialysis membrane is one of the most common reasons for termination of peritoneal dialysis and forced transfer to hemodialysis. The factor, which almost certainly leads to a loss of peritoneal ultrafiltration ability, is bio-incompatibility of peritoneal dialysis solutions.

Peritoneální dialýza je plnohodnotná metoda náhrady funkce ledvin. V současné době je peritoneální dialýzou celosvětově léčeno více než 100 000 pacientů. Základním předpokladem pro dlouhodobé provádění peritoneální dialýzy je udržení anatomické a funkční integrity peritonea jako dialyzační membrány. Při dlouhodobé peritoneální dialýze dochází ke ztluštění submezoteliální kompaktní zóny, degeneraci mezotelia, reduplikaci membrány a neoangiogenezi.(1–3) Funkčním ekvivalentem těchto změn je obvykle porucha ultrafiltrační kapacity až ztráta funkce peritonea, což znamená, že excesivní plazmatická tekutina, kterou je při selhání ledvin nutno z organismu odstraňovat, je odstraňována obtížně; v extrémních případech pak může dojít k retenci dialyzačního roztoku (jeho přestupu z peritoneální dutiny do systémové cirkulace).

Ztráta ultrafiltrační funkce peritonea jako dialyzační membrány je jedním z nejčastějších důvodů ukončení peritoneální dialýzy a vynuceného transferu na hemodialýzu jak v evropské, tak severoamerické i asijské populaci. Faktory, které téměř s jistotou ke ztrátě ultrafiltrační schopnosti peritonea napomáhají, jsou opakované ataky bakteriální peritonitidy, urémie jako taková, mikročástice uvolněné z dialyzačních vaků a setů, ale především a hlavně bioinkompatibilita peritoneálních dialyzačních roztoků.

Řada studií poskytla nepřímé důkazy, že vysoká koncentrace laktátu a glukózy, nízké pH a degradační produkty glukózy jsou hlavními faktory zodpovědnými za předpokládané negativní účinky konvenčních peritoneálních dialyzačních roztoků. Navíc degradační produkty glukózy (GDP) urychlují vznik pokročilých produktů glykace (AGEs), které se ukládají v peritoneální membráně a korelují s dysfunkcí peritonea.(7) Dále bylo ukázáno, že podstatná frakce degradačních produktů glukózy peritoneálních dialyzačních roztoků je absorbována z peritoneální dutiny, což vede k akcelerované tvorbě AGEs v organismu.(4–6) V současné době jsou již v širokém klinickém použití peritoneální dialyzační roztoky druhé generace, které některé hlavní faktory bioinkompatibility obcházejí. Jsou to bikarbonátové peritoneální dialyzační roztoky a roztoky s onkotickým agens icodextrinem (polymer glukózy) či směsi aminokyselin namísto konvenční glukózy.(7, 8)

Bikarbonátové peritoneální dialyzační roztoky

Pro škodlivost laktátu zejména v kombinaci s nízkým pH bylo logické zvažovat bikarbonát – tělu vlastní bázi jako vhodnější pufr peritoneálních dialyzačních roztoků. Prosté nahrazení laktátu v dialyzačním roztoku bikarbonátem však nebylo možné, protože by v něm došlo k precipitaci uhličitanu vápenatého a hořečnatého. Trvalo nějakou dobu, než byl vyvinut nový systém plastových vaků na peritoneální dialyzační roztoky, který umožnil výrobu roztoků pufrovaných bikarbonátem. Výsledky studií na prakticky všech buněčných populacích přítomných v peritoneální dutině (mezoteliích, fibroblastech, neutrofilech, makrofázích) jsou skutečně pozoruhodně jednotné a vyznívají ve smyslu snížené toxicity, možného zlepšení lokální obranyschopnosti a snížení profibrotické aktivity při používání dialyzačních roztoků na bázi bikarbonátu.

Navíc bylo ukázáno, že ve zvířecím modelu chronické peritoneální dialýzy mají bikarbonátové/laktátové peritoneální dialyzační roztoky se sníženým obsahem GDP a fyziologickým pH schopnost zpomalit poškozování peritoneální membrány a změny navozené konvenčními roztoky se zdály být reverzibilní.(7) Při vysoké koncentraci glukózy v peritoneálních dialyzačních roztocích se tyto pozitivní účinky bikarbonátových roztoků oslabují.

Klinické zkušenosti s bikarbonátovými peritoneálními dialyzačními roztoky

Bikarbonátové roztoky byly zaváděny kvůli zlepšení biokompatibility, nikoliv kvůli zlepšení kontroly acidobáze. Na základě dosud provedených studií se zdá, že pro kontrolu metabolické acidózy u peritoneálně dialyzovaných není řešením typ pufru a/nebo jejich směsi v peritoneálním dialyzačním roztoku, ale individualizace preskripce podle celkové koncentrace pufru v roztoku (34–35– 38–40 mmol/l). Klinické výsledky dosažené s biokompatibilními bikarbonátovými roztoky jsou shrnuty v následující části.

Ultrafiltrace a permeabilita peritonea

Co se týče permeability peritonea a ultrafiltrace, provedené randomizované kontrolované studie byly poměrně krátkodobé, maximálně 12 měsíců, a za toto období nebyly pozorovány žádné signifikantní změny mezi bikarbonátovým a laktátovým roztokem. Je pravděpodobné, že tuto relativně krátkou dobu, po kterou se tyto studie prováděly, se ochranný vliv biokompatibilních roztoků na peritoneum nemohl uplatnit a mohl by se případně projevit až po delší době sledování. Existuje několik studií, které peritoneální transport včetně ultrafiltrace při laktátovém a bikarbonátovém roztoku zkoumaly v průběhu jedné prodlevy. Výsledky těchto studií nejsou jednotné. Zdá se, že definitivní odpověď přinesla randomizovaná překřížená studie Pajeka a spol z roku 2009, ač byla poměrně krátkodobá.(9) Při užití bikarbonátového roztoku docházelo k signifikantnímu snížení ultrafiltrace oproti roztoku laktátovému. Tento účinek byl plně reverzibilní a nebyl spojen se změnou permeability peritonea. Ke změně diurézy nedošlo. Příčinu tohoto jevu nebylo zatím možno přesně objasnit. Je možné, že je to způsobeno větší lymfatickou adsorpcí z peritoneální dutiny.

Reziduální funkce

Měření reziduální renální funkce je součástí vyšetřování adekvátnosti dialýzy a proto bylo prováděno v naprosté většině studií s bikarbonátovými, resp. biokompatibilními roztoky. V Eurobalance studii bylo zjištěno zvýšení reziduální renální funkce. Jak autoři správně rozvádějí v diskusi k tomuto článku, bylo zvýšení reziduální renální funkce doprovázeno zvýšením permeability peritonea, což je při roztoku s vyšším stupněm biokompatibility poměrně neočekávaný nález, a snížením ultrafiltrace. Stav hydratace byl posuzován pouze klinicky. Přestože u pacientů nedošlo ke vzniku otoků, vzestupu krevního tlaku ani nutnosti zvýšit počet antihypertenzív, nelze vyloučit, že pacienti byli subpřevodněni a to mohlo vést ke zvýšení reziduální renální funkce.(10)

Markery biokompatibility ve vypuštěném dialyzátu

CA 125, užívaný jako ukazatel masy mezoteliálních buněk, se ve vypuštěném dialyzátu zvýšil ve většině studií používajících biokompatibilní dialyzační roztok. Tyto nálezy byly původně většinou intepretovány jako zmnožení počtu mezoteliálních buněk v peritoneální dutině, případně zvýšení jejich viability. Zcela recentní studie v podstatě vylučuje, že by to mohlo být způsobené jiným mechanismem, například exfoliací.(17) Některé studie s biokompatibilními roztoky také pozorovaly snížení hayluronanu ve vypuštěném dialyzátu. Hyaluronan je tvořen mezoteliálními buňkami a odráží intraperitoneální inflamaci, případně hojení, takže výše uvedené nálezy by mohly nasvědčovat snížení intraperitoneální inflamace po převedení na biokompatibilní dialyzační roztoky. S tím by korelovalo i snížení IL-6 ve vypuštěném biokompatibilním (bikarbonát/laktát) dialyzátu.

Toto se prokázalo i v další, zcela recentní studii.(11) Při užití bikarbonátového roztoku docházelo k signifikantnímu snížení IL-6 v peritoneálním roztoku. Změny systémových ukazatelů zánětu však poklesem inflamace intraperitoneálně nebyly ovlivněny. Další otázka, která byla řešena ve studiích s biokompatibilními roztoky, které obsahují menší množství GDP a tudíž mají menší potenciál k urychlování tvorby AGEs, bylo sledování hladin GDP ve vypuštěném dialyzátu a séru a dále měření AGEs v séru. Bylo zjištěno, že při dialýze s biokompatibilními roztoky klesá sérová hladina AGEs. Změny sérových koncentrací AGEs nekorelovaly s velikostí reziduální renální funkce ani s její změnou. GDP se vstřebávají z dialyzátu do systémové cirkulace a je tedy relevantní, zda v dialyzačním roztoku jsou či nejsou.(4)

Peritonitida

Je třeba říci, že peritoneálně dialyzovaní pacienti nevykazují větší incidenci infekčních komplikací než hemodialyzovaní pacienti, u kterých navíc tyto infekce mají těžší klinický průběh, protože jsou častěji spojené s bakteriémií. Peritonitida je stále nejobávanější komplikací peritoneální dialýzy, i když se její incidence celosvětově snížila. Přestože peritonitida při peritoneální dialýze vzniká sekundárně v důsledku kontaminace při výměně, při infekci výstupu katétru nebo při migraci baktérií přes střevní stěnu, lokální imunitní systém v peritoneální dutině se může v prevenci a rychlosti hojení peritonitidy uplatnit. Dialyzační roztoky s vyšším stupněm biokompatibility měly v preklinických studiích prakticky univerzálně ochranný vliv na imunokompetentní buňky přítomné v peritoneální dutině. V dosud provedených randomizovaných kontrolovaných studiích nebyl pozorován rozdíl v incidenci peritonitidy mezi nemocnými na biokompatibilních či nebiokompatibilních roztocích.

Tyto studie představují celkem 2594 pacientských měsíců, 1 pacient byl léčen průměrně 6,8 měsíce. Je otázkou, zda doba sledování je dostatečně dlouhá k tomu, aby se změna v incidenci peritonitid projevila. V současné době existují dvě prospektivní nerandomizované studie, které zaznamenaly sníženou incidenci peritonitid při biokompatibilních roztocích (1 : 36 a 1 : 52 pacientských měsíců), což jsou jistě příznivé nálezy.(12, 13) Zatím však nelze s jistotou říci, zda biokompatibilní peritoneální dialyzační roztoky snižují incidenci peritonitidy, a tedy hlavní morbiditu asociovanou s peritoneální dialýzou. Studie, ve kterých to bylo prokázáno, nebyly randomizované, ale pouze observační. K dnešnímu dni však nebyla publikována studie, která by zjistila opak, tedy že dialýza s biokompatibilními dialyzačními roztoky zvyšuje incidenci peritonitid.

Přežívání

Zlatým standardem posouzení úspěšnosti léku či technologie v medicíně je snížení mortality. Relevantní je takový průkaz z randomizovaných prospektivních kontrolovaných studií. V oblasti peritoneálních dialyzačních roztoků na bázi bikarbonátu či se sníženým obsahem GDP takové studie zatím neexistují. Existuje v zásadě jedna kohorta pacientů (z registru vedeného v Koreji), referovaná ve dvou studiích, které zjistily lepší přežívání pacientů léčených peritoneálními dialyzačními roztoky s vyšším stupněm biokompatibility. Autoři studie si jsou vědomi omezení, které vyplývá z observačního, neintervenčního charakteru studie. Je zřejmé, že jejich nálezy bude nutno potvrdit v prospektivních randomizovaných kontrolovaných studiích.

Klinické zkušenosti s aminokyselinovým peritoneálním dialyzačním roztokem

Tento roztok nebyl primárně vyvíjen ke zlepšení biokompatibility, ale k ovlivnění stavu nutrice dialyzovaných pacientů. Jeho biokompatibilita je však poměrně vysoká, a můžeme ji proto považovat za „přidanou hodnotu“. Vyšší biokompatibilita byla prokázána u makrofágů a mezotelií, při užití bikarbonátu jako pufru byla obdobná jako u nízkoglukózových roztoků 35. Při morfologickém hodnocení nebyly při užití aminokyselinového roztoku zjištěny prakticky žádné fibrotické změny a neoangiogeneze ve srovnání s vysokokoncentrovaným glukózovým laktátovým roztokem.(14)

Tento roztok se jako parenterální nutriční podpora uplatňuje tak, že v průběhu jeho prodlevy dochází k resorpci aminokyselin z dialyzačního roztoku do systémové cirkulace, kde se tyto mohou uplatnit v proteosyntéze. To má pro dialyzované pacienty velký význam – v důsledku urémie i dalších faktorů trpí velmi často proteinovou malnutricí, kterou je tímto způsobem možno do určité míry ovlivnit. Některé studie tento předpoklad potvrdily.(15, 16) Anabolismus v nich byl měřen pomocí kinetiky radioaktivně značeného glycinu. Navíc bylo při užití aminokyselinového dialyzačního roztoku pozorováno snížení fosfatémie, v důsledku navozeného anabolismu. Kontrola fosfatémie je důležitá v prevenci rozvoje uremické kostní nemoci a vaskulárních kalcifikací.

Klinické zkušenosti s icodextrinovým peritoneálním dialyzačním roztokem

Icodextrin je polymer glukózy o molekulové hmotnosti 12 000– 20 000 D. Díky této vysoké molekulové hmotnosti není resorbován peritoneem. Pokud se dostává do systémové cirkulace, tak prakticky pouze lymfatickou absorpcí. Ultrafiltraci generuje na principu koloidní osmózy, není tedy na překážku, že při běžně užívané koncentraci v dialyzačních roztocích je s uremickým sérem izoosmolární. Srovnání jeho složení se složením glukózového roztoku je uvedeno v Tab.

Tab. – Srovnání složení glukózového a icodextrinového roztoku

Icodextrinový roztok byl vyvíjen s cílem zajistit adekvátní ultrafiltraci při vysoké permeabilitě peritonea a při dlouhotrvající prodlevě. Kinická aplikace koloidní osmózy vyhověla požadavkům peritoneální dialýzy na ultrafiltraci při dlouhých prodlevách a při vysoké permeabilitě peritonea. Co se týče faktorů bioinkompatibility, odpadá u icodextrinového roztoku vysoká koncentrace glukózy a vysoká osmolalita a snižuje se i obsah GDP, na druhé straně zůstává vysoká koncentrace laktátu a nízké pH. Vzhledem k tomu, že icodextrin se aplikuje pouze jedenkrát denně a na dlouhou prodlevu, eliminuje se tím částečně nežádoucí vliv těchto dvou faktorů (nízkého pH a vysoké koncentrace laktátu), protože krátce po napuštění do peritoneální dutiny dochází k ekvilibraci mezi poměry intraperitoneálními a systémovými a další instilace tohoto roztoku následuje až za 24 hodin.

Ultrafiltrace a stav hydratace při icodextrinovém roztoku

Prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná multicentrická studie MIDAS prokázala větší ultrafiltraci při icodextrinovém roztoku než při roztoku glukózovém, a to jak po 8, tak po 12 hodinách prodlevy.(17, 18) Proběhla v Británii a byla podkladem pro registraci icodextrinového roztoku v tehdejší západní Evropě. V dalších studiích byla prokázána ultrafiltrační účinnost icodextrinu při dlouhé denní prodlevě při přístrojové peritoneální dialýze, dále u vysoké permeability peritonea a při peritonitidě. Následně bylo prokázáno různými metodami, včetně izotopových, které představují zlatý standard, že při dialýze s icodextrinovým roztokem dochází ke zlepšení stavu hydratace, což je podkladem pro snazší kontrolu krevního tlaku.

Metabolické změny po nahrazení glukózového roztoku icodextrinovým

Při peritoneální dialýze s glukózou jako osmotickým agens dochází k její resorpci transperitoneálně. Za 6 hodin prodlevy se z dialyzátu (o koncentraci glukózy 4,25 %) vstřebá až 60 g glukózy. Pro některé pacienty s nedostatečným energetickým příjmem to sice může být výhodné, u většiny však dochází k hyperlipidémii a zvýšení inzulínové rezistence. Pokud je glukózový roztok nahrazen icodextrinovým, metabolický profil pacientů se zlepšuje nebo zůstává stacionární, v žádné studii nebylo pozorováno jeho zhoršení.(19, 20) Zlepšení nastává zejména u pacientů s horší metabolickou kontrolou, a to ve smyslu zlepšení lipidového spektra, inzulínové rezistence, snazší kontroly glykémie u diabetiků a snížení leptinémie. Peritonitida při icodextrinovém peritoneálním dialyzačním roztoku

Výskyt bakteriální peritonitidy se u pacientů, jejichž preskpripce peritoneální dialýzy obsahuje icodextrin, neliší od pacientů léčených pouze glukózovými roztoky. U nemocných léčených některými šaržemi icodextrinového roztoku však byla zaznamenána sterilní peritonitida charakterizovaná zmnožením makrofágů a/nebo monocytů ve vypuštěném dialyzačním roztoku. Jak se později ukázalo, byla příčinou kontaminace peptidoglykanem v jednom z výrobních závodů.(21) Po odstranění kontaminace se již problém s aseptickou peritonitidou sdruženou s icodextrinovým roztokem nevyskytuje.

Funkce peritonea jako dialyzační membrány a přežívání při léčení icodextrinem

Když byla srovnávána v prospektivní studii funkce peritonea u nemocných léčených koncentrovanými glukózovými roztoky a icodextrinovým roztokem, byl v druhém případě lépe prezervován peritoneální transport. Zdá se tedy, že preskripce icodextrinu je minimálně bezpečným řešením, možná dokonce projektivním.(21) Podobně vyznívají i nálezy velké japonské studie u téměř 8000 nemocných, zde však jde o studii retrospektivní. Vynucený transfer na hemodialýzu byl u nemocných léčených icodextrinem významně nižší (p < 0,0001) než u nemocných léčených glukózovým roztokem. Příčiny transferu na hemodialýzu nebyly bohužel přesně zdokumentovány. Lze tedy pouze spekulovat, zda mohlo být příčinou lepší udržení funkce peritonea při užití icodextrinového roztoku. V této studii byla rovněž zdokumentována statisticky vysoce významně nižší mortalita u nemocných léčených icodextrinem (6,6 % vs. 13,5 %, p < 0,0001).

Příčiny úmrtí nebyly blíže analyzovány, proto můžeme opět pouze spekulovat, zda se mohla uplatnit lepší kontrola stavu hydratace, hypertenze a hypertrofie levé komory srdeční či příznivější metabolický profil při léčení icodextrinem, nebo výběr „zdravějších“ pacientů s delší očekávanou dobou přežití pro icodextrinový roztok, neboť studie nebyla randomizovaná.(22) Zlepšené přežívání u peritoneálně dialyzovaných nemocných bylo pozorováno i v další velké studii, a to u pacientů léčených icodextrinem a bikarbonátovým roztokem ve srovnání s pacienty léčenými konvenčním roztokem.(23) U první skupiny bylo sníženo relativní riziko úmrtí ze všech příčin o celých 30 %. Úmrtí z kardiovaskulárních a infekčních příčin se nesnížilo.

Závěrem

Peritoneální dialyzační roztoky druhé generace vykazují ve většině parametrů vyšší stupeň biokompatibility. Bikarbonátové roztoky nezvyšují z krátkodobého hlediska ultrafiltraci, dávají však předpoklad pro delší udržení anatomické a funkční integrity peritoneální membrány. V některých studiích bylo pozorováno snížení incidence peritonitid při jejich užití, a to na velmi přijatelnou 1 epizodu za 36 měsíců léčení. Aminokyselinové roztoky jsou poměrně biokompatibilní a po transperitoneální resorpci mohou podpořit proteosyntézu, což bylo v některých exaktních metabolických studiích potvrzeno. Icodextrinový koloidní roztok zlepšuje odstraňování tekutin z těla dialyzovaného pacienta a protože neobsahuje glukózu, je jeho užití spojeno i se zlepšením metabolického profilu co do glykémie, lipidémie i spotřeby inzulínu. Při léčení icodextrinem v retrospektivních observačních studiích pozorováno lepší přežívání a v některých studiích se uplatnil i jako ochranný faktor peritonea coby dialyzační membrány.


O autorovi: Doc. MUDr. Sylvie Opatrná, Ph. D.
Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, I. interní klinika

e-mail: opatrna@fnplzen.cz

Ohodnoťte tento článek!