Roztroušená skleróza – co je nového v posledních letech?

Ačkoli roztroušená skleróza (RS) stále ještě není chorobou vyléčitelnou, změnilo se v její diagnostice a terapii v posledních letech velmi mnoho.

Tím nejpodstatnějším v léčbě RS je včasná diagnostika a včasné zahájení léčby, stejně jako změna léčby za účinnější, pokud první zavedená léčba nefunguje. Jen tak lze ovlivnit kvalitu života mladých nemocných, docílit oddálení invalidity, udržet práceschopnost a tím i menší nákladnost zdravotní a sociální péče. Právě ta je – i přes vysokou cenu léků užívaných v časných stadiích nemoci – nejnákladnější v pozdních stadiích nemoci.
Jakákoli úsporná opatření, která by zabránila možnosti léčit nově diagnostikované pacienty s RS nebo znemožnila včasnou eskalaci léčby, by neúměrně zvýšila ekonomickou nákladnost choroby o pár let později.

Výrazné zrychlení diagnostiky

Přes dosažené pokroky v posledním desetiletí jde stále o průkaz diseminace procesu v prostoru a čase. Kromě klinického obrazu nevysvětlitelného z jednoho ložiska bylo nutno čekat na další klinickou ataku nových neurologických obtíží.
V roce 2001 byla publikována McDonaldova kritéria, která poprvé zapracovala do diagnostiky MRI obraz nemoci a umožnila za diseminaci v prostoru považovat novou lézi na MRI.

Longitudinální MRI sledování ukázala, že nemoc opravdu nikdy nespí a nových ložisek se v CNS tvoří 3–10x více, než je přítomno klinických relapsů nemoci. Bylo tedy jasné, že aktivitu nemoci nelze posuzovat pouze pomocí klinického nálezu a že subklinická aktivita choroby může být zodpovědná za vznik trvalé invalidity, zejména kvůli dějům, které se odehrávají na celulární úrovni v CNS. V roce 2005 bylo nutno diagnostická kritéria aktualizovat. Objevily se totiž studie ukazující, že léčba prvních klinických symptomů nemoci může oddálit druhou ataku a mít vliv i na aktivitu detekovatelnou MRI.

Diagnostický proces i tak zůstal ještě příliš složitý a nákladný (správně provedený vyžadoval 3 MRI) a nebyl vyhovující pro asijské země, kde je nutná diferenciální diagnostika takzvaného západního typu RS a neuromyelitis optica (NMO, Devicovy nemoci). V mezidobí byly objeveny protilátky proti aquaporinu 4, které jsou typické pro NMO. To vedlo ke zjištění, že i v evropských zemích je prevalence této choroby častější, než se předpokládalo.

Zpřesňování diferenciálně diagnostických kritérií

Diferenciální diagnostika má značný význam pro terapii, protože většina léků užívaných u RS nemá na průběh NMO žádný vliv. V roce 2010 byla diagnostická kritéria RS znovu otevřena a přepracována ve světle nových poznatků, jež vedle vyšetření protilátek proti aquaporinu 4 zahrnují také zjednodušení MRI kritérií. Protože predilekčními oblastmi výskytu RS lézí jsou periventrikulární, infratentoriální, juxtakortikální a míšní oblast, požadují nová kritéria pro určení diseminace v prostoru alespoň jednu lézi ve dvou z těchto oblastí, pokud tyto nejsou symptomatické.

Změny v algoritmu léčby

Oproti konci 90. let minulého století, kdy byly k dispozici kortikoidy pro léčbu akutní ataky a první léky modifikující průběh onemocnění (interferon beta a glatiramer acetát), snižující počet akutních atak nemoci o 30 procent

oproti placebu, se změnil nejen počet léčebných možností, ale především algoritmus léčby. Jednoznačně dnes platí, že léčba by měla být zahájena bezpečnými léky modifikujícími onemocnění co nejdříve po stanovení diagnózy. K léčebným možnostem zde přibyl perorální

teriflunomid se stejným rozsahem účinku na relapsy jako injekční léky, ale se schopností oddálit invaliditu a zpomalit atrofii CNS. V zahraničí se k těmto preparátům řadí ještě dimethyl fumarát s trochu vyšším účinkem na relapsy.

Oddaluje se tím poškození CNS zánětem – pod heslem „co je ztraceno, nelze obnovit“. Dosud nemáme prostředky, které by neurodegeneraci vyvolanou zánětem uměly zvrátit. Efektivita klasických léků první volby je největší na začátku onemocnění, ale zhruba u 40 procent pacientů je i tak naprosto nedostatečná. Pokud výskyt atak pokračuje, je nutno včas léčbu eskalovat. Pravidla eskalace byla zveřejněna poprvé v roce 2004 ve formě konsenzu německy mluvících států, kdy základními eskalačními léky byla zvolena cytostatika. Od té doby však přibylo mnoho nových preparátů a doporučení jsou dynamicky přepracovávána (v současné době očekáváme evropský konsenzus doporučení pro léčbu remitentní RS). Novým cílem léčby RS je dosažení dlouhodobé remise (tzv. koncept NEDA – no evidence of disease activity).

Farmakoterapie

Léky pro eskalaci s sebou přinášejí nejen větší efekt, ale i výskyt většího množství nežádoucích účinků. Proto jsou doprovázeny podrobnými monitoračními programy. Léky, které v ČR patří k lékům při selhání základní injekční léčby, jsou dimethyl fumarát (všude jinde je tento lék lékem první volby v souladu se svým SPC) a fingolimod. Oba mají schopnost snížit počet atak oproti placebu zhruba o 50 procent. Účinnější variantou jsou monoklonální protilátky natalizumab a alemtuzumab, indikované po dvou atakách na lécích první volby. Monitorování pacientů je samozřejmě složitější než u léků první volby. Mechanismem účinku dimethyl

fumarátu je spuštění Nrf2 cesty v buňce a protizánětlivý a antioxidační efekt. Fingolimod působí modulací sfingosin-1-fosfátových (S1P) receptorů, pomocí nichž jsou lymfocyty, především autoreaktivní, uvězněny v uzlinách a mizí z oběhu. Natalizumab je protilátka proti alfa-4-integrinům, adhezivním molekulám na lymfocytech, které pak nemohou adherovat na endotel CNS a vstoupit do tkáně. Alemtuzumab je protilátka proti CD52 molekule na většině lymfocytů, takže dochází k jejich destrukci a následné repopulaci z jejich zásob ve dřeni s možností dlouhodobého efektu. Efekt monoklonálních protilátek je oproti interferonu téměř dvojnásobný. Problémem natalizumabu (a v malé míře i dimethyl fumarátu a fingolimodu) je riziko progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), virového zánětu mozku, který je znám především z oblasti AIDS, léčby malignit a transplantací. JC virus se množí v astrocytech a oligodendrocytech a rozpouští bílou hmotu. U 50 procent osob se vyskytuje v normální kostní dřeni či v ledvinách. Za určitých okolností mutuje a napadá CNS. K mutaci může přispět předchozí léčba imunosupresivy. Pacient léčený natalizumabem je velmi pečlivě sledován pro možný výskyt příznaků PML, taktéž je sledován protilátkový index protilátek proti JCV a častěji monitorována MR. Alemtuzumab může vést k nastartování další autoimunity (štítná žláza ITP, ledviny), a proto je nařízen přísný monitorovací program po dobu 4 let od poslední infuze. Fingolimod působí i na S1P3 receptory na převodním srdečním systému a pacienta je nutné po první dávce léků monitorovat stran bradykardie a arytmií. Standardní laboratorní odběry jsou samozřejmostí u všech eskalačních léků. MR se provádí jednou ročně u všech léčených pacientů, po dvou letech léčby natalizumabem rovněž u pacientů v riziku PML ve zkráceném protokolu jednou za tři měsíce.

Nové látky v klinickém zkoušení

Nově byl zaregistrován daclizumab, protilátka proti alfa řetězci receptoru pro interleukin-2 (molekule CD25). Jeho efekt je asi na úrovni efektu fingolimodu, jde o jednu subkutánní injekci měsíčně. V registračním řízení je ocrelizumab, monoklonální protilátka proti CD20, která je humanizovanou obdobou rituximabu. Očekává se registrace jak pro remitentní RS (s efektem obdobným natalizumabu či alemtuzumabu), tak také poprvé v historii i pro primárně progresivní RS, což je velká naděje pro pacienty, pro jejichž typ choroby doposud neexistoval oficiálně schválený lék. Je to v souladu s rozpoznáním role B lymfocytů v patogenezi RS. I symptomatická léčba pokročilejších stadií choroby přináší určité novinky (kanabinoidy, fampridine – u nás bohužel obojí pro pacienty nedostupné, baklofenové pumpy či některé nové pomůcky pro zlepšení chůze).
prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc., vedoucí MS centra Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze

Ohodnoťte tento článek!