Antibiotika a současnost

Cílené používání sulfonamidů ve 30. letech 20. století je považováno za počátek moderní historie antimikrobní terapie. Za zlatou éru antibiotik je pak označováno období zhruba mezi lety 1945 a 1970, kdy byly do praxe uvedeny nové, strukturálně odlišné a vysoce účinné přípravky, jejichž aplikací se výrazně snížil výskyt bakteriálních infekcí.

Optimistický předpoklad, že infekční choroby a následné komplikace budou brzy patřit minulosti, se však nepotvrdil. Masivní spotřeba ATB v humánní a veterinární medicíně, stejně jako v zemědělství, je spojena se značnými zdravotními riziky, objevila se antimikrobní rezistence. Odolnost různých bakteriálních druhů k účinkům ATB alarmujícím způsobem roste a problém rezistentních, multirezistentních i panrezistentních bakteriálních kmenů dosáhl globálních rozměrů. Současné období je označováno za krizi antimikrobní léčby.

PRAVIDLA I NOVÉ MODIFIKACE

Problém rezistence vůči ATB řeší odborná veřejnost celého světa, existuje několik návrhů ke zlepšení situace, ale pravděpodobně žádný z nich izolovaně nepřinese trvalý úspěch. Základem je nutnost zachovat maximální účinnost stávajících antimikrobních přípravků.

Jsou zaváděna pravidla a opatření na lokální, národní a mezinárodní úrovni, s cílem snížit, nebo alespoň nezvyšovat celkovou spotřebu antibiotik. Antibiotika musejí být používána v indikovaných a jasně definovaných situacích, s důrazem na dodržení dávky a délky terapie. Jednou z dalších možností je modifikace známé molekuly, která by měla pomoci získat nové vlastnosti k překonání některých mechanismů rezistence, dosažení vyšší aktivity nebo změny ve spektru účinku. Příkladem mohou být glycylcykliny, semisyntetické deriváty tetracyklinů, kdy je třetí generace tetracyklinů zastoupena tigecyklinem.

Jiným příkladem mohou být ketolidy (deriváty erythromycinu A) zastoupené telithromycinem, jehož chemická struktura je odvozena od erythromycinu, ale účinkuje na většinu kmenů Streptococcus pneumoniae a Streptococcus pyogenes, které získaly rezistenci k makrolidům.

Také ve skupině fluorochinolonů probíhá intenzivní výzkum. V oblasti inovace beta-laktamových ATB je výzkum zaměřen např. na cefalosporiny s vysokou aktivitou a na meticilin rezistentní na kmeny Staphylococcus aureus (MRSA).

Intenzivně jsou studovány nové typy inhibitorů beta-laktamáz s vazebnou schopností pro co nejširší paletu těchto hydrolytických enzymů, které patří k nejčastějším mechanismům snižujícím účinnost penicilinů a cefalosporinů zejména v nemocničním prostředí. Aktuální je především objev a výzkum efektivních inhibitorů širokospektrých betalaktamáz (ESBL) a metalo-beta-laktamáz, proti nimž jsou dostupná ATB v terapii především nozokomiálních infekcí nedostatečně účinná.

ČAS, PENÍZE A SOUČASNÝ TREND

Možnosti intenzivního výzkumu nových originálních molekul, které by mohly rychle nahradit stávající přípravky v klinické praxi, jsou časově omezené a finančně náročné. Takový výzkum mimo jiné předpokládá identifikaci dalších dosud nevyužitých cílových struktur bakteriální buňky, které budou napadeny vyvíjenou molekulou antimikrobní látky s následnou smrtí mikroorganismu a s minimálním působením na makroorganismus.

Příkladem ATB fungujícím zcela novým mechanismem na úrovni inhibice proteosyntézy jsou oxazolidinony, jejichž zástupce linezolid patřící k rezervním přípravkům pro léčbu závažných infekcí vyvolaných multirezistentní grampozitivní bakteriální flórou. Ve stadiu klinického hodnocení je například glykolipidopsipeptid ramoplanin s doposud unikátním mechanismem účinku na syntézu peptinoglykanu bakteriální buněčné stěny. Látka je sice příbuzná s glykopeptidovými ATB, ale rezistenci s nimi zkříženou nemá, a proto jednou z hlavních plánovaných indikací tohoto ATB je léčba infekcí vyvolaných vankomycin-rezistentními enterokoky (VRE) a dekolonizace zažívacího traktu VRE u vysoce rizikových pacientů.

Lantibiotika jsou látky s ověřenou antimikrobní aktivitou, jejichž mechanismus účinku nebyl dlouho znám. Jde o přirozené peptidy produkované grampozitivními mikroorganismy. Známe asi třicet derivátů, které se podle mechanismu účinku dělí do dvou skupin. Přípravky ovlivňující funkci cytoplasmatické membrány a látky interferující s metabolismem peptidoglykanu. V tomto směru jsou to látky zajímavé a možná i perspektivní.

Současný trend ve vývoji nových ATB směřuje spíše k preferenci látek se selektivním zásahem mikroorganismů nesoucích závažný fenotyp rezistence (MRSA, VRE) pro terapii infekcí jimi vyvolaných. Výhodou selektivně působících ATB je např. nejen selektivní postižení původce, případně mechanismu rezistence, minimální narušení přirozené mikroflóry, ale i omezení selekčního tlaku – omezení indukce rezistence u průvodní nepatogenní bakteriální flóry. Podmínkou pro aplikaci je však rychlá a specifická laboratorní diagnostika včetně odpovídající interpretace.

Výzkum a vývoj nových účinných antimikrobiálních látek dává možnosti ke zvládání mikrobiální rezistence, a tím i řešení problematiky infekčních nemocí, ale je pouze součástí komplexního přístupu. Z hlediska další perspektivy antimikrobní terapie je zásadní především způsob, jakým se zachází se stávajícími léky. Stále se potvrzuje, že schopnost bakterií odolávat účinku i nejnovějších a tzv. nejdokonalejších ATB je zatím vždy jen otázkou času.


SOUHRN

Antibiotika (ATB) tvoří skupinu látek, jejichž úkolem je zasáhnout bakteriální buňky a rychle je usmrtit, resp. zastavit jejich růst a množení. Léčiva musejí zabíjet, nebo alespoň inhibovat mikroorganismus v dávce, která nepoškodí makroorganismus, tj. musí být selektivně toxická pro infekční agens. ATB zasahují mikroorganismus různě a na různých místech, například brzdí syntézu bakteriální buněčné stěny, inhibují syntézu nukleových kyselin, poškozují buněčnou membránu, potlačují proteosyntézu. Jedním ze základních předpokladů efektivity je citlivost mikroorganismu na antimikrobiální látku.

SUMMARY

Antibiotics (ATB) are supposed to kill bacterial cells or stop their growth and division. The medications have to kill or inhibit the microorganisms in a dose that is not toxic to the macroorganism, e.g. it has to have selective toxicity towards the infectious agent. ATB target microorganisms at different places and different way. The for example curb bacterial cell wall synthesis, inhibit nucleic acid synthesis, attack cell membrane and suppress proteosynthesis. If treatment has to be effective the microorganism must be sensitive to the antimicrobial agent.


O autorovi: Veronika Horanová, Jihočeská univerzita ZSF katedra klinických oborů České Budějovice (veronikahoranova@seznam.cz)

Ohodnoťte tento článek!