Alogenní transplantace u pacientů starších 60 let

Alogenní transplantace krvetvorných buněk jsou již považovány za standardní a často jediný skutečně kurativní postup u řady hematologických malignit. Nicméně s ohledem na poměrně vysokou mortalitu a morbiditu spojenou s touto procedurou byla TKB tradičně vyhrazena pouze mladším pacientům.


SOUHRN: Alogenní transplantace krvetvorných buněk (TKB) je u řady hematologických malignit jedinou kurativní léčbou, donedávna však vyhrazenou pouze mladším pacientům. Pokroky v TKB umožnily poskytovat tuto léčbu i nemocným starším 60 let, kde je výskyt těchto malignit nejvyšší.
Klíčová slova: alogenní transplantace krvetvorných buněk, pacient starší 60 let, transplantační riziko


Jestliže provedení příbuzenské TKB bylo zvažováno až do 60 let věku pacienta (příjemce), pak pro nepříbuzenskou TKB – logicky zatíženou ještě vyšším rizikem imunitních a následně i infekčních komplikací – platil konsenzuální věkový limit pacienta přibližně 50 let. Na druhé straně však stojí následující fakta:

1. Incidence většiny hematologických malignit roste s věkem, například akutní myeloidní leukemie (AML) má 10krát vyšší incidenci u osob starších 65 let než u osob ve věku 20–44 let (1).

2. U starších nemocných mají hematologické malignity obvykle více biologických prognosticky nepříznivých znaků, takže i výsledky léčby hematologických malignit konvenční chemoterapií jsou u nich mnohem horší než u mladších pacientů. Například 5leté přežívání pacientů s AML starších 60 let léčených intenzivní chemoterapií je méně než 5 % (2).

3. Dostupnost histokompatibilních sourozenců pro starší nemocné je logicky ještě menší než u mladších. Starší pacienti mají sourozence přirozeně starší, a tudíž s větším rizikem přidružených onemocnění vylučujících je z darování krvetvorných buněk.

Všechny výše uvedené skutečnosti tedy jasně ukazují, že širší uplatnění léčebného potenciálu alogenních TKB s nepříbuznými dárci i u pacientů s hematologickými malignitami nad 60 let věku by bylo velmi žádoucí.

Pokroky v proceduře alogenních TKB

V posledních letech došlo v proceduře alogenních TKB k zásadním, až dramatickým změnám, které umožnily posunovat hranici aplikovatelnosti alogenní nepříbuzenské TKB až do vyššího věku příjemce (3).

V první řadě je to především klinické rozšíření TKB s přípravnými režimy redukované intenzity (RIC – reduced intensity conditioning). Jestliže v minulosti spočívala veškerá snaha zvýšit účinnost transplantací v prostém zvyšování intenzity tzv. přípravného režimu (tzv. conditioning), což samozřejmě zvyšovalo toxicitu procedury, v případě RIC je primárně využíván především imunní potenciál dárcovských buněk působících proti maligním buňkám pacienta (příjemce). Takto je možno snížit intenzitu přípravného režimu, a tak významně redukovat jeho toxicitu, což samozřejmě znamená, že i starší, polymorbidní nemocní jsou schopni tuto redukovanou přípravu tolerovat.

Dalším faktorem jsou pokroky v typizaci tkáňových znaků – takzvané HLA typizaci – a rozšíření registrů dobrovolných dárců krvetvorných buněk. Od přelomu tisíciletí je stanovení tkáňových znaků prováděno výhradně přesnými molekulárně genetickými metodami, což umožní lépe vybrat optimálního nepříbuzného dárce, a tak minimalizovat imunitní komplikace. V současnosti je v registrech nepříbuzných dárců celosvětově k dispozici více než 18 milionů dobrovolných dárců, takže pro většinu pacientů bez dárce v rodině (což jak je výše zmíněno, jsou právě starší nemocní) lze nyní včas nalézt vhodného nepříbuzného dárce.

Posledním, stejně důležitým činitelem, který umožnil uvažovat o alogenních TKB i pro starší pacienty, jsou pokroky v podpůrné péči. Jedná se především o používání růstových faktorů krvetvorby (G-CSF) k rychlejšímu přihojení krvetvorných buněk a dostupnost širšího spektra antibiotik, antivirotik a především antimykotik, která umožňují účinněji zvládat infekční komplikace po TKB.

V důsledku všech těchto výše zmíněných faktorů jsou alogenní nepříbuzenské TKB nyní již považovány za celkem standardní proceduru u pacientů do 60 let, nicméně nadále existuje určitá rezervovanost v případě pacientů nad 60 let věku. Zatímco u mladších nemocných je indikace k TKB primárně determinována rizikem nemoci a dostupností dárce, u staršího nemocného má hlavní roli celkový stav pacienta, a tedy únosnost pacienta k této proceduře. Snahou je tudíž co nejobjektivněji definovat pacienty, pro které je nepříbuzenská alogenní TKB reálnou léčebnou možností, tj. její přínosy budou převažovat rizika. Je logické, že zásadní roli bude hrát věk, a to nikoli kalendářní, ale biologický. Otázkou je, jak tento biologický věk objektivně zhodnotit.

Hodnocení únosnosti staršího nemocného k TKB

Publikováno bylo několik systémů snažících se klasifikovat riziko procedury TKB pro daného nemocného (např. EBMT risk skóre, PAM skóre). Nicméně systémem nejlépe predikujícím riziko alogenní TKB se ukázal být tzv. hematopoietic cell transplantation – specific comorbidity index (zkráceně HCT-CI) publikovaný v roce 2005 Sorrorem et al.(4). Tento systém je striktně založen na předtransplantačních charakteristikách pacienta a hodnotí především funkci kardiovaskulárního aparátu, jater a ledvin. Výsledné skóre – HCT-CI – poměrně přesně určuje pravděpodobnost potransplantační mortality a celkového přežití pro daného pacienta. Výpovědní hodnota HCT-CI byla opakovaně potvrzena a je v současnosti používán ke stanovení transplantačního rizika všech pacientů i na našem pracovišti.

Současné výsledky alogenních TKB u pacientů nad 60 let, zkušenosti našeho pracoviště

Dosavadní zkušenosti čerpají pouze z retrospektivních dat, čili jsou nepochybně zkresleny selekcí pacientů. Nicméně přesto jsou výsledky ve všech pracích překvapivě příznivé a povzbudivé. V nedávno publikovaném souboru 158 transplantovaných pacientů z 1 centra, z nichž 36 % bylo dokonce starších 65 let, byla zaznamenána pravděpodobnost celkového přežití a přežití bez nemoci ve 2 letech 46 %, respektive 35 %. Transplantační mortalita se významněji nelišila od běžné mortality u mladších nemocných (kumulativní incidence 10 % ve 2 letech), hlavní příčinou selhání léčby byl stejně jako u mladších nemocných relaps (kumulativní incidence 55 % ve 2 letech); 65 % pacientů bylo transplantováno s nepříbuzným dárcem a je důležité, že výsledky s nepříbuznými dárci byly srovnatelné s příbuznými dárci, dokonce byl přítomen statisticky nesignifikantní trend k lepšímu přežití transplantovaných s nepříbuzným dárcem (5). Podobné výsledky byly zaznamenány i v ostatních, většinou menších studiích. Uniformním a klíčovým zjištěním ve všech studiích byl přitom fakt, že nikoli věk, ale celkový stav nemocného a typ malignity byly klíčovými prognostickými faktory výsledku transplantace.

Na našem oddělení podstoupilo alogenní TKB pro hematologickou malignitu od roku 2000 celkem 80 pacientů starších 60 let a 50 (63 %) z nich bylo transplantováno s nepříbuzným dárcem. Pravděpodobnost přežití a přežití bez nemoci pro skupinu nepříbuzensky transplantovaných byla 51 % a 42 % ve 3 letech, přičemž celková incidence transplantační mortality byla 29 %. Naše výsledky jsou tedy zcela ve shodě se zmíněnými slibnými publikovanými údaji.

Závěr

Dosavadní zkušenosti jednoznačně prokazují, že alogenní TKB (a to i s nepříbuzným dárcem) by měla být u starších nemocných s hematologickými malignitami zvažována jako plnohodnotná léčebná alternativa. Vezmeme-li v úvahu agresivní chování hematologických malignit v této věkové skupině a neuspokojivé výsledky konvenční léčby, pak alogenní TKB je jediným léčebným postupem poskytujícím reálnou šanci na delší přežití a případně i úplné uzdravení. Starší nemocní by tedy neměli být vylučováni z indikací k alogenní TKB na základě věku, ale výhradně na základě objektivně stanoveného (např. pomocí HCT-CI) celkového stavu.


O autorovi: MUDr. Pavel Jindra, Ph. D. Hematologicko-onkologické oddělení FN Plzeň Hematologicko-onkologické oddělení FN Plzeň (jindra@fnplzen.cz)

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
Ohodnoťte tento článek!