Celiakie dospělých – často opomíjené onemocnění

Celiakie, autoimunitní enteropatie, vzniká u geneticky predisponovaných jedinců na podkladě intolerance glutenu. Základním vyšetřením je detekce autoprotilátek v séru, diagnózu potvrzuje histologické vyšetření biopsie střevní sliznice a pozitivní klinická odpověď na bezlepkovou dietu. Klíčová slova: autoimunitní onemocnění, celiakie, gluten, bezlepková dieta

SUMMARY Celiac disease – autoimmune enteropathy occurs in genetically predisposed individuals who demonstrate a permanent intolerance to gluten. Serum antibodies anti-tissue transglutaminase, anti-gliadin and anti-endomysial antibodies can be utilized to screen for celiac disease, however, the keys to confirming the diagnosis remain a small intestinal biopsy, and the patient´s clinical response to a gluten-free diet. Key words: autoimmune disease, celiac disease, gluten, gluten free diet

V posledních desetiletích došlo k vyvrácení řady mýtů: celiakie přestala být alergickým onemocněním, chorobou pouze dětského věku, ze které lze „vyrůst“, či onemocněním vyskytujícím se jen v oblastech mírného pásu. Celiakie je relativně časté autoimunitní onemocnění, které vzniká pouze u geneticky predisponovaných jedinců jako reakce na intoleranci lepku.

Lepek neboli gluten je hlavní povrchová bílkovinná složka zrn pšenice, žita a ječmene. Pro představu: 200 g pšenice obsahuje asi 15 g glutenu, ve kterém je asi 7,5 g gliadinu. Genetická predispozice zahrnuje několik genů: HLA-DQ2 a/nebo DQ8 jsou u celiaků přítomny prakticky ve 100 %. HLA-DQ2 a/nebo DQ8 geny jsou nutné k rozvoji onemocnění, ale nepostačují samy o sobě. Jejich podíl na dispozici se odhaduje na 40 %. U příbuzných 1. stupně (např. bratr, sestra) nacházíme celiakii v 8-20 %.

Patogeneze

U geneticky disponovaného jedince, který přijímá lepek ve stravě, dojde k porušení propustnosti sliznice tenkého střeva, např. při virové gastroenteritidě, požitím nesteroidních antirevmatik či z jiného důvodu. Činností trávicích pochodů je lepek rozkládán na toxické gliadinové peptidy, které pronikají narušenou sliznicí do podslizničních vrstev. Zde jsou činností enzymu tkáňové transglutaminázy deamidovány a reagují na ně makrofágy vybavené HLA DQ2 či DQ8 na svém povrchu. V této vazbě na HLA je gliadin předáván jako nežádoucí antigen T lymfocytům, které migrují do sliznice, produkují řadu zánětlivých cytokinů a stimulují B lymfocyty k tvorbě specifických protilátek. Výsledkem je komplexní slizniční imunitní reakce, která vede k atrofii střevních klků, intraepiteliální lymfocytóze a reaktivní hyperplazii krypt s poruchou střevní absorpce.

Epidemiologická data

Celiakie je globálním problémem. V Evropě a USA je prevalence celiakie odhadována na 0,5-1 %, spolehlivá data o výskytu jsou také v Jižní Americe, Asii a Africe. V ČR je odhadována prevalence celiakie v populaci na 1:200 až 1:250, což znamená 40-50 tisíc postižených. Z tohoto počtu je dispenzarizováno dosud jen 10-15 %. Onemocnění se manifestuje nejčastěji koncem 1. roku a mezi 30.-50. rokem života, ženy jsou postiženy 2krát častěji.

Klinické formy celiakie

V současnosti rozeznáváme pět klinických forem celiakie (tab. 1). Klinicky manifestní je forma klasická a atypická. Forma klasická je charakteristická pro dětský věk, i když v posledních letech ustupuje ve prospěch formy atypické. Atypická forma je dominantní v dospělosti. Klasická forma se klinicky projevuje malabsorpčním syndromem s průjmy, hubnutím, nadýmáním, poruchami růstu a hyposplenismem. Forma atypická je v dospělosti 7krát častější a zahrnuje patologické symptomy a syndromy shrnuté v tab. 2.

Tyto symptomy jsou velmi různorodé a pacienti s atypickou formou celiakie bývají často nepoznáni a jsou dispenzarizováni a léčeni pod nesprávnou diagnózou v ambulancích různých specialistů (hematolog, imunolog, gynekolog, internista či neurolog). Forma silentní splňuje veškerá diagnostická kritéria včetně rizik komplikací, ale jedinec je zcela asymptomatický, diagnóza je obvykle náhodná nebo je onemocnění diagnostikováno při screeningu rodinných příslušníků. Forma latentní má pozitivní nález protilátek a hraniční nález v enterobiopsii. Forma potenciální má často jen kolísavý titr protilátek s normální enterobiopsií. Přesný klinický význam posledních dvou forem není znám, tito jedinci jsou jen dispenzarizováni.

Asociované choroby

U řady autoimunitních chorob se celiakie vyskytuje výrazně častěji, ale její obraz bývá v pozadí potíží těchto nemocných. Jedná se např. o choroby (v závorce uveden procentuální výskyt sdružené celiakie): dermatitis herpetiformis Duhring (80 %); mikroskopická kolitida (28 %); autoimunitní thyreoiditida (10 %); diabetes mellitus 1. typu – IDDM (3-8 %); autoimunitní hepatitida – AIH (1-3 %); primární biliární cirhóza – PBC (2-3,5 %); deficience IgA (1,7-2,6 %); Sjögrenův syndrom, revmatoidní artritida, polymyositida, systémový lupus, nespecifické střevní záněty, Downův a Turnerův syndrom (potenciální asociace).

Tabulka 1: Klinické formy celiakie

Tabulka 2: Atypická forma celiakie

Komplikace

Neléčená celiakie je z dlouhodobého hlediska život zkracující a potenciálně fatální onemocnění. Komplikace lze rozdělit na vyplývající z malabsorpce, z přidružených onemocnění a onkologické. Únava provázející sideropenickou anemii, bolesti či patologické fraktury při osteoporóze, depresivní syndrom nebo poruchy fertility výrazně snižují kvalitu života. Přidružené autoimunity a jejich léčba jsou zdrojem dalších obtíží. Nejzávažnější a nejobávanější jsou však komplikace onkologické. Pacienti s dlouhodobě neadekvátně léčenou celiakií (zvláště ve věku nad 50 let) mají signifikantně vyšší riziko vzniku non-hodgkinských lymfomů, karcinomů tenkého střeva, jícnu a faryngu. Riziko malignity je u neléčených celiaků zhruba dvojnásobné. Přísná bezlepková dieta provázená trvalou normalizací protilátek vede k poklesu rizika všech komplikací na úroveň běžné populace.

Refrakterní celiakie

Je definována jako perzistující symptomy a vilózní atrofie klků tenkého střeva i přes prokazatelně přísně dodržovanou bezlepkovou dietu po dobu alespoň 1 roku. Postihuje asi 5 % pacientů s celiakií a patří do specializované péče gastroenterologa a nutricionisty. Bývá provázena ulcerativní jejunitidou a u některých z těchto pacientů se posléze prokáže klonální aberace intraepiteliálních lymfocytů s přechodem do T lymfomu asociovaného s enteropatií (EATL).

Diagnostika

1. Na možnost celiakie je nutno myslet (bez ohledu na věk pacienta)!
2. Prozatímní diagnóza je dána kombinací pozitivní sérologie a enterobiopsie.
3. Definitivní diagnóza je dána úpravou klinického stavu a normalizací protilátek na bezlepkové dietě.
4. Všechny testy musí být provedeny před zahájením bezlepkové diety!
5. Dodržování bezlepkové diety jen na podkladě pozitivity sérologie je hrubou chybou!
6. Pozor na možnost IgA deficience, selhává pak průkaz obvykle stanovovaných protilátek!

Tabulka3: Protilátky stanovované u celiakie

Tabulka 4: Neceliakální příčiny vilózní atrofie klků v enterobiopsii

Sérologické vyšetření

Historicky prvními protilátkami, které bylo možné stanovit u celiakie, byly antigliadinové protilátky. Jejich senzitivita a specificita pro diagnostiku celiakie není tak dobrá jako u relativně novodobějších protilátek proti transglutamináze a endomysiu, které jsou vlastními protilátkami proti cílovému autoantigenu (tab. 3).

Nejnověji objevená protilátka proti deamidovanému gliadinu má vysokou diagnostickou spolehlivost, není však zatím rutinně dostupná. Antiendomysiální protilátky jsou stanovovány imunofluorescenčně, ostatní protilátky kvantitativně metodou ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). Množství protilátky proti transglutamináze koreluje s mírou slizničního poškození v tenkém střevě.

Význam enterobiopsie

Pacienty, u kterých byla zjištěna pozitivita jakékoli protilátky související s celiakií, je vhodné odeslat k enterobioptickému vyšetření. Hlavními změnami v biopsii jsou vilózní atrofie střevních klků, hyperplazie krypt a intraepiteliální lymfocytóza. Tyto změny jsou pro celiakii typické, ale nikoli specifické. Prakticky shodný bioptický obraz sliznice duodena můžeme najít i u jiných patologií (tab. 4). Diagnózu celiakie nelze stanovit pouze z bioptického vyšetření, nutností zůstává současné vyšetření protilátek.

Kdy testovat na celiakii – cílený screening

Příznaky celiakie jsou často zcela atypické a někteří pacienti bývají léta dispenzarizováni u různých specialistů pod nesprávnou diagnózou. Souhrn příznaků, chorob a stavů, kdy je indikován cílený screening rizikové populace, uvádí tab. 5.

Léčba a její úskalí

Jedinou racionální léčbou diagnostikované celiakie je doživotní bezlepková dieta. Při zcela striktní dietě naprostá většina pacientů dosáhne během několika měsíců vymizení klinických potíží a normalizace autoprotilátek, riziko komplikací klesá asi po 5 letech diety na úroveň běžné populace. Nejlepším vyšetřením k monitoraci vědomého či nevědomého porušení diety je hladina autoprotilátek v séru. Denní příjem lepku u celiaka by neměl přesáhnout 50 mg. Dispenzární péče celiaků je realizována gastroenterology. Doplnění nutričních deficitů bývá nutné obvykle jen přechodně v úvodu léčby. Hlavním úskalím bezlepkové diety je přítomnost relativně stopových množství lepku v některých potravinách, neočekávaná kontaminace některých poživatin lepkem, dostupnost bezlepkové diety a její cena. Bezlepková dieta je 4-10krát dražší než běžná racionální dieta.

Obr. 1: Praktický diagnostický algoritmus při podezření na celiakii

Tabulka 5: Cílený screening celiakie

Trendy ve výzkumu

Výzkum u celiakie je zaměřen na vyvinutí léčby, která by nevyžadovala zcela striktní bezlepkovou dietu nebo, v ideálním případě, aby postižení mohli jíst běžnou stravu. Slibnou možností se zdá být modifikace obilovin pomocí genetického inženýrství či pěstování geneticky starších druhů obilovin (šlechtěním pšenice došlo ke zvýšení obsahu glutenu z 10 na 50 %).

Kazuistika

43letý řidič byl screeningově vyšetřen gastroenterologem pro výskyt celiakie v rodině. Při jejunoskopii byla patrná vilózní atrofie a nodulární lymfoidní hyperplazie, typ 3b Marshovy klasifikace (infiltrativní stadium) – nález vysoce suspektní z celiakie.
Antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti gliadinu, endomysiu a transglutamináze byly proti očekávání negativní.

Obr. 2: Rodokmen

Při imunologickém vyšetření byla potvrzena nízká hladina všech tříd imunoglobulinů: IgG 0,44, IgA 0,02, IgM 0,26 g/l. Výše uvedené autoprotilátky byly negativní v kontextu nízkých hladin imunoglobulinů. Současně byla zjištěna neschopnost tvorby specifických protilátek na antigenní podnět (po očkování proti tetanu byla nedetekovatelná hladina specifických IgG protilátek). Byla vyloučena sekundární hypogamaglobulinemie a stanovena diagnóza běžná variabilní imunodeficience (CVID).

CVID (běžná variabilní imunodeficience) je nejčastější primární imunodeficiencí manifestující se mezi 15-35 lety. Pro onemocnění je typické snížení sérových hladin imunoglobulinů, nedostatečná odpověď na vakcinaci, zvýšená incidence rekurentních infekcí. U více než 20 % nemocných s CVID se vyskytují autoimunitní choroby.

Matka pacienta zemřela ve 40 letech na následky úrazu, otec a děd na karcinom močových cest, bratr otce neprospíval, chřadl, zemřel ve 12 letech. Sestra a neteř pacienta se léčí pro celiakii, synovec je zdráv, 18letý syn a 14letá dcera jsou zdrávi. Pacient míval časté angíny, po tonzilektomii ve 14 letech trpěl na recidivující záněty dýchacích cest, sinusitidy a otitidy, v roce 2004 prodělal bronchopneumonii. V posledních letech uváděl několik krátkodobých průjmových epizod. Fyzikální nález bez abnormalit, BMI 22.

Genetické vyšetření: HLA typizací byla potvrzena genetická dispozice k celiakii – byla prokázána přítomnost heterodimeru DQA1*0501DQB1*02.
Predispozice k celiakii byla prokázána i u dalších členů rodiny. Přítomnost heterodimeru DQA1*0501-DQB1*02 byla zjištěna i u sestry pacienta a její dcery a u obou jeho dosud asymptomatických dětí (obr. 2).

Při striktně dodržované bezlepkové dietě ustaly průjmy a občasné bolesti břicha, pravidelnou subkutánní substitucí imunoglobulinů došlo k úpravě hladin IgG (8,57 g/l). Pacient zůstává v péči imunologa a gastroenterologa.

Závěr

Celiakie je autoimunitní onemocnění, které vzniká jen u geneticky disponovaných jedinců jako reakce na požití lepku. Problematika diagnostiky celiakie je vzhledem k převládajícím atypickým příznakům či bezpříznakovosti, asociovaným chorobám a komplikacím široce multioborová. Zasahuje napříč obory imunologie, hematologie, gynekologie, dermatologie, vnitřního lékařství, ortopedie, diabetologie, neurologie a samozřejmě gastroenterologie. Klíčovým momentem vedoucím mnohdy k diagnóze je stanovení specifických autoprotilátek. U jedinců s pozitivní sérologií by měla být provedena enterobiopsie a kontrolní sérologie, sledován výskyt malignit a asociovaných onemocnění. Možným řešením nedostatečné důslednosti v následné péči (nízké procento dovyšetřených a dispenzarizovaných pacientů) může být zřízení vnitřních guidelines na jednotlivých pracovištích.


O autorovi: MUDr. Ivana Malkusová1, MUDr. Karel Blihar2 Ústav imunologie a alergologie, FN Plzeň1, oddělení gastroenterologie a hepatologie, I. interní klinika, FN Plzeň2 (malkusova@fnplzen.cz)

Ohodnoťte tento článek!