Imunosupresivní terapie u transplantací ledvin

Ledvina je nejčastěji transplantovaným orgánem. Cizí orgán vyvolává v těle příjemce odmítavou (imunitní) reakci. Proto se již těsně před transplantací příjemcům ledviny nasazuje imunosupresivní terapie – léky, které omezují nebo zabraňují činnosti imunitního systému.


SOUHRN: Imunosupresivní terapie je terapie, jejímž cílem je snížit činnost imunitního systému a tím zabránit organismu bránit se přijetí transplantovaného orgánu (nejčastěji ledviny). Dále se této terapie užívá při rejekcích štěpu po transplantaci. Paradoxně mohou imunosupresivní preparáty přispívat ke vzniku dalších komplikací ovlivňujících osud štěpu i příjemce orgánu.
Klíčová slova: cíl a indikace imunosupresivní terapie, klasifikace imunosupresivních preparátů, komplikace podávání imunosupresiv


Cílem imunosuprese je dosáhnout takového stavu, kdy příjemce akceptuje přítomnost štěpu, avšak zachovává rezistenci k infekcím a tumorům.

Indikace imunosupresivní terapie – cílem této léčby je snížit riziko akutní rejekce štěpu po transplantaci:

* indukční léčba – jedná se o velmi intenzivní léčbu v časném období po transplantaci,
* udržovací imunosuprese – cílem je profylaxe akutní rejekce při zachování protiinfekční imunity,
* léčba rejekčních epizod – spočívá v nárazovém podání některých látek, které mají zvrátit rejekční epizodu, nejlépe k předtransplantačním hodnotám.

Klasifikace imunosupresivních preparátů – hlavní imunosupresiva využívaná u orgánových transplantací zahrnují:

1. Skupiny malých molekul – kortikosteroidy, azathioprin, mykofenolát mofetil, entericky potažený mykofenolát sodný, inhibitory kalcineurinu, inhibitory mTOR.

Kortikosteroidy (prednisolon – Prednison, methylprednisolon – Solu-Medrol)
Kortikoidy jsou hormony, které zdravý organismus vytváří v nadledvinách v množství, které je srovnatelné s dávkou běžně používanou k prevenci rejekce. Steroidy potlačují množení a aktivaci lymfocytů, omezují i působení dalších buněk bílé krevní řady, omezují tvorbu protilátek.
Užívání – tyto léky se užívají v kombinaci s cyklosporinem nebo tacrolimem. Užívá se 1krát denně a dávkování je přísně individuální. Často se postupně dávky snižují, až se po několika měsících po transplantaci zcela vyruší.

Azathioprin (Imuran) je antimetabolit, analog purinů a je přídatným imunosupresivem vhodným do kombinace s inhibitory kalcineurinu a s kortikoidy. Poněvadž byla prokázána větší účinnost mykofenolátu mofetilu, byl jím azathioprin ve většině transplantačních center nahrazen.

Mykofenolát mofetil (CellCept, Myfenax), mykofenolát sodný (Myfortic) působí proti množení lymfocytů, zasahuje ale i do procesu tzv. aktivace lymfocytů. Hladina tohoto léku v krvi je 3–8 mg/l (AUC – area under curve – plocha pod křivkou, určuje se z více odběrů za sebou). Navíc omezuje i změny v cévní stěně, které provázejí chronické odhojování transplantovaného orgánu.
Užívání – většinou se kombinuje s cyklosporinem nebo s tacrolimem. Lze ho užívat zároveň s jídlem, což zlepšuje jeho toleranci. Užívá se 2krát denně (a 12 hodin).

Kalcineurinové inhibitory (cyklosporin, tacrolimus)
Cyklosporin A – hlavním mechanismem účinku je potlačení aktivace lymfocytů. Dávku cyklosporinu určuje lékař podle opakovaného měření hladiny léku. V poslední době se doporučuje měření hladiny cyklosporinu těsně před podáním a 2 hodiny po podání (C2). Normální koncentrace se při měření C2 v časném období po transplantaci pohybuje okolo 1700 ng/ml (první měsíc = 150–300, další měsíce = 75–150).
Užívání – podává se ve dvou denních dávkách (a 12 hodin), kdy by měl být užit buď 1 hodinu před jídlem, nebo 2–3 hodiny po jídle.
Tacrolimus (Prograf, Advagraf) – podobá se mechanismem svého účinku cyklosporinu, je však mnohem účinnější a podává se proto v mnohem nižších dávkách. Dávkuje se také pravidelným měřením koncentrace léku v krvi, a to těsně před podáním další dávky tacrolimu. Normální koncentrace je první měsíc 10–15, další měsíce 5–10 ng/ml.
Užívání – Prograf se podává stejně jako cyklosporin, Advagraf se užívá pouze 1krát denně (tobolky s prodlouženým uvolňováním) nalačno alespoň 1 hodinu před jídlem nebo 2–3 hodiny po jídle.

Inhibitory mTOR

Sirolimus (Rapamun) – jeho imunosupresivní účinky jsou obdobné jako účinky cyklosporinu a tacrolimu. Jeho hlavní výhodou je malé ovlivnění funkce ledvin. Je většinou velmi dobře subjektivně snášen.
Užívání – většinou se podává v kombinaci s ostatními imunosupresivními léky. Užívá se jednou denně v pravidelnou dobu s odstupem přibližně 4 hodiny po podání cyklosporinu. Dávkuje se také podle koncentrace léku v krvi, která se pohybuje v rozmezí 6–8 ng/ml.

2. Skupinu biologických preparátů obsahujících proteiny – polyklonální a monoklonální protilátky, fúzní proteiny a intravenózní imunoglobuliny.

Polyklonální protilátky

AT G, Thymoglobuline – léčivou látkou je králičí antithymocytární globulin, který potlačuje imunitní reakce. Králičí přípravky se podávají v průběhu šestihodinové infuze do periferní žíly po dobu celkem 7–14 dní. Převážná většina nežádoucích účinků polyklonálních protilátek (zimnice, třesavka, horečka a artralgie) vzniká následkem podání velkého množství cizích proteinů, které tyto preparáty obsahují. Dále to jsou trombocytopenie a leukocytóza. Zvýšené riziko infekcí (zejména CMV) a lymfoproliferativní choroby je způsobeno nadměrnou imunosupresí.

Polyklonální imunosupresiva se používají jak v profylaktické indukci zejména u nemocných s vysokým imunologickým rizikem (děti, vysoká hladina protilátek, retransplantace), tak i k antirejekční léčbě, a to zejména při steroidrezistentních a vaskulárních rejekcích.

Monoklonální protilátky

Jedná se v podstatě o myší protilátku, tedy lidskému organismu cizí bílkovinu.
Orthoclone (OKT 3) – proti znaku CD3. První podání anti-CD3 protilátky je téměř u všech nemocných spojeno s tzv. syndromem první dávky, který je způsoben aktivací T lymfocytů po navázání protilátky na membránový receptor CD3. Je charakterizován horečkou, třesavkou, dušností, nauzeou, zvracením, průjmy, tremorem, bolestmi hlavy a hypotenzí. Podání druhé dávky bývá již méně dramatické a při třetím podání anti-CD3 jsou vedlejší účinky vzácností. K minimalizaci (profylaxi) vedlejších účinků byly navrženy různé postupy = podávání kortikoidů (methylprednisolon), antihistaminik, antipyretik. Obvykle se podávají 1krát denně po dobu 14 dnů.
Basiliximab (Simulect), daclizumab (Zenapax) – protilátky proti receptoru interleukinu 2 (anti IL-2).
Simulect – podává se ve dvou 20mg dávkách. První těsně před Tx (imunosuprese je zajištěna po dobu asi 30–45 dní). Daclizumab stejně jako basiliximab je indikován k profylaxi akutní rejekce (v indukčních režimech) u nemocných po Tx ledviny v kombinaci s Cy-A a kortikoidy.
Zenapax – první dávka se podává těsně před Tx, další čtyři dávky ve dvoutýdenních intervalech.

Basiliximab je indikován k profylaxi akutní rejekce (v indukčních režimech) u nemocných po Tx ledviny v kombinaci s Cy-A a kortikoidy. Podobně jako u basiliximabu je nejasný vztah mezi dávkou a koncentrací, a proto se hladiny neměří. Na rozdíl od polyklonálních protilátek i anti-CD3 monoklonálních protilátek nebyly po podávání humanizovaných protilátek zaznamenány žádné nežádoucí účinky.

Komplikace podávání imunosupresiv

Paradoxně to jsou právě imunosupresivní preparáty, které přispívají ke vzniku dalších komplikací ovlivňujících osud štěpu i příjemce orgánu. Nejvýznamnější jsou infekce:

* uroinfekce a urosepse – nejčastěji jde o bakteriální infekty v prvním roce po transplantaci, etiologicky se uplatňují G– a G+ koky, dále pak kandidy,
* CMV infekce – mohou se vyskytnout jako primoinfekt nebo reaktivací latentního viru (80–90 % populace má latentně přítomný virus), nepřímé důsledky CMV – imunosupresivní efekt, vyvolává superinfekce – invazivní mykózy, pneumocystové pneumonie,
* pneumonie – mohou způsobit běžná agens (pneumococcus, klebsiella, staphylococcus, RS viry), dále oportunní agens (CMV, kandida, legionella, chlamydia, mycoplasma, TBC).

Malignity po transplantaci: Vznikající nově, celková incidence je 4–18 %. Některé nádory mají riziko vzniku mnohonásobně vyšší oproti normální populaci (kožní tumory, lymfomy). U některých pozorujeme vazbu na virové infekce: EBV infekce – lymfoproliferativní choroba (jde o typ lymfomu), HHV8 infekce – Kaposiho sarkom, HPV infekce – kožní nádory a tumory perinea a vulvy.

Nežádoucí účinky nemající imunitní podklad (toxicita nesouvisející s imunosupresivním účinkem):
* hypertenze – při léčbě Cy-A a kortikoidy
* hyperlipidemie – koreluje s progresí chronické rejekce (pozitivní vliv na aterosklerózu)
* potransplantační diabetes – rizikem jsou kortikosteroidy, tacrolimus, Cy-A, nadváha
* hepatotoxicita, nefrotoxicita – cyklosporin, tacrolimus

Další nežádoucí účinky: neurotoxicita, GIT komplikace (průjmy, nauzea, zvracení, vředová choroba, akutní nekrotizující pankreatitis), hematologické poruchy (toxická anemie, trombopenie, leukopenie, potransplantační erytrocytóza).

Závěr

Vztah mezi imunosupresivním účinkem a toxicitou určitého imunosupresiva je dán tzv. terapeutickým rozmezím (oknem). Tento poměr je možné využít i pro koncentrace dané látky v krvi. Je nutné uvědomit si, že kombinace látek do imunosupresivních režimů vede ke změně terapeutického okna. Ke snížení nežádoucích účinků imunosupresiv se aplikují jejich kombinace, nejčastěji trojkombinace. Lze tak užívat menší dávky, z čehož vyplývá i pozitivní vliv této metody. Na našem pracovišti nejčastěji užíváme kombinaci Sandimmun + Prednison + CellCept, Myfortic + Advagraf + Prednison.

Cílem našeho článku bylo srozumitelnou formou seznámit zdravotnické pracovníky, především střední zdravotnický personál, s imunosupresivní terapií.


O autorovi: Bc. Jolana Tomická, Daniela Mošová, Transplantační JIP, FN Ostrava (tomickajolana@seznam.cz)

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
Imunosupresivní terapie u transplantací ledvin
Ohodnoťte tento článek!