Mechanizmus účinku nesteroidních antirevmatik

Nesteroidní antirevmatika jsou léky, které mají na rozdíl od prostých analgetik (léků tlumících bolest) navíc schopnost potlačovat i projevy zánětu a případně tlumit horečku (tzv. antiflogistický a antipyretický efekt).

Historie protizánětlivých farmak

Protizánětlivý analgetický a antipyretický účinek salicylátů je znám déle než 3 tisíce let, od doby, kdy Ebersův papyrus doporučoval podávání sušených listů nebo odvaru z myrty u různých bolestivých stavů. Hippokrates před tisíci lety užíval šťávu z kůry topolu v léčbě očních chorob a výtažky z vrby k tišení porodních bolestí. Všechny tyto léčebné prostředky obsahují salicyláty. V roce 1860 byla v Německu syntetizována kyselina salicylová a v roce 1899 Felix Hoffmann – chemik firmy Bayer, syntetizoval acetylsalicylovou kyselinu, která pod firemním názvem Aspirin zahájila éru tzv. nesteroidních antirevmatik (NSA), která trvá dodnes. Stejně dlouhou dobu jsou ale známé též četné nežádoucí účinky aspirinu, zejména na zažívací trakt a na ledviny.

V letech 1950 – 1990 došlo k explozi vzniku nových NSA, takže v současné době je na trhu kolem 200 originálních přípravků této skupiny. Snahou farmaceutických firem bylo po celou tuto dobu syntetizovat takový preparát, který by měl buď výrazně lepší účinnost, nebo toleranci, tedy výhodnější poměr prospěch/riziko. S odstupem času lze říci, že se nepodařilo jedno, ani druhé.

Nepodařilo se vyrobit účinnější NSA než např. indometacin a lze říci, že jednotlivá NSA se svou účinností od sebe významně neliší. Ve snaze vyvinout „bezpečnější“ NSA byla vyzkoušena celá řada postupů. Žádný z těchto postupů však nepřinesl zásadní zlepšení snášenlivosti nesteroidních antirevmatik.

Objasnění mechanizmu účinků NSA

Je s podivem, že mechanizmus účinku tak široce používaných farmak nebyl dlouhou dobu znám. Až od roku 1971 víme díky objevu prof. Vanea, že analgetický a protizánětlivý účinek acylpyrinu a ostatních NSA je podmíněn inhibicí syntézy prostaglandinů (PG), a to v důsledku blokády enzymu cyklooxygenázy (COX), která má za úkol prostaglandiny vyrábět přeměnnou substrátu – kyseliny arachidonové. Cyklooxygenáza je enzym, trvale přítomný prakticky ve všech buňkách organizmu. Jeho koncentrace v buňkách se významně nemění.

Prostaglandiny mají v organizmu dvojjedinou roli, zprostředkují vznik všech klasických projevů zánětu (místní zvýšení teploty, začervenání místa zánětu, vznik otoku a bolest), současně však tytéž prostaglandiny zajišťují v organizmu některé fyziologické funkce, jako ochranu žaludeční sliznice před vlivem zevních i vnitřních agresivních faktorů (které mohou vést až ke vzniku vředu), dostatečný průtok krve ledvinami za některých chorobných stavů a správnou funkci cévního systému. Právě tato dvojjediná funkce prostaglandinů v organizmu byla příčinou, proč se do nedávné doby nedařilo oddělit od sebe žádoucí analgetický a protizánětlivý účinek a známé nežádoucí účinky nesteroidních antirevmatik.

Koncepce dvou forem cyklooxygenázy

Zánět je obecnou reakcí organizmu na vniknutí cizorodých látek do organizmu. Je známo, že cesta od vniknutí cizorodé látky do organizmu ke vzniku zánětu je zprostředkována řadou působků, označovaných jako „mediátory zánětu“. Tyto mediátory jsou bezprostřední příčinou zvýšeného vzniku prostaglandinů a následně zánětu v tomto místě.

Na začátku 90. let si výzkumníci při studiu mechanizmu vzniku zánětu na experimentálních zvířatech všimli, že při působení těchto mediátorů na buňky vzniká v buňkách ve vysoké koncentraci nejprve látka s aktivitou cyklooxygenázy, která dříve v buňce nebyla přítomna. Ta dále katalyzuje vznik uvedených prostaglandinů. Později se ukázalo, že se jedná o enzym téměř shodný s dosud známou cyklooxygenázou.

Tak vznikla koncepce dvou forem cyklooxygenázy:

– Cyklooxygenáza-1 (COX-1), je přítomná trvale téměř ve všech buňkách organizmu, katalyzuje čili urychluje vznik prostaglandinů, které mají v organizmu fyziologickou funkci (zejména v zažívacím traktu, v ledvinách a v cévách). Inhibice této formy cyklooxygenázy nesteroidními antirevmatiky vede ke vzniku nežádoucích vedlejších účinků (ulcerace žaludku a dvanáctníku, sklon ke krvácení, omezení průtoku krve ledvinami).

– Cyklooxygenáza-2 (COX-2) je přítomná v nízkých koncentracích jen v omezeném spektru buněk, které mají funkci ve vývoji zánětu. Její koncentrace prudce stoupá v těchto buňkách po stimulaci mediátory zánětu, a to jen v místě zánětu. Inhibice této formy cyklooxygenázy vede k utlumení projevů zánětu.

Míra nežádoucích účinků NSA je tedy dána mírou inhibice COX-1, protizánětlivý a analgetický účinek NSA je dán mírou inhibice COX-2. Zatímco v míře inhibice COX-1 se jednotlivá nesteroidní antirevmatika výrazně neliší, v míře inhibice COX-1 jsou značné rozdíly. Ty vysvětlují i rozdílnou míru jejich nežádoucích vedlejších účinků.

Poměr, v jakém jednotlivá NSA inhibují obě izoformy cyklooxygenázy, lze vyjádřit tzv. indexem selektivity. Je to poměr mezi koncentrací nesteroidního antirevmatika, které vede k 50% inhibici COX-2, a koncentraci téhož NSA, které vede k 50% inhibici COX-1. Z logiky tohoto poměru vyplývá, že NSA s indexem selektivity rovným 1 inhibuje ekvivalentně obě formy cyklooxygenázy, NSA s indexem větším než 1 preferenčně inhibuje COX-1 a bude zatíženo vyšším výskytem nežádoucích účinků, a NSA s indexem menším než 1 bude mít snížený výskyt nežádoucích účinků při zachované účinnosti. n

Fota archív RÚ, Praha

Ohodnoťte tento článek!